氟馬替尼二線治療2例慢性髓系白血病并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

蔣雅沁,王季石,肖仕珊,宋 軍,趙雪梅,李 哲,朱紅倩△

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院血液科,貴陽(yáng) 550002；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液科,貴陽(yáng) 550004)

酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)是慢性髓系白血病慢性期(CML-CP)患者的一線治療藥物，臨床上常通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量PCR(RT-qPCR)監(jiān)測(cè)分子學(xué)反應(yīng)來(lái)評(píng)估療效。當(dāng)出現(xiàn)伊馬替尼不耐受、臨床癥狀得不到改善或沒有達(dá)到最佳分子學(xué)反應(yīng)，建議更換二代TKI。甲磺酸氟馬替尼是我國(guó)研制的用于治療CML-CP患者的二代TKI，本文總結(jié)氟馬替尼二線治療2例CML-CP患者的療效，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)進(jìn)行討論。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例1：患者，女，51歲，因腹部包塊5個(gè)月、腹脹3個(gè)月于2019年9月入院，伴食欲下降，左上腹飽脹，無(wú)盜汗、發(fā)熱及體重下降。既往史：2018年2月前因勞累性心悸在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行心電圖檢查診斷示前壁心肌梗死，QT延長(zhǎng)，具體不詳；同時(shí)行心臟超聲提示肺動(dòng)脈高壓。否認(rèn)毒物及放射性物質(zhì)接觸史。體查：生命體征正常，神清，自動(dòng)體位。皮膚黏膜無(wú)出血點(diǎn)及瘀斑，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大。貧血貌，頭顱五官無(wú)畸形，瞼結(jié)膜無(wú)蒼白，鞏膜無(wú)黃染，頸軟，氣管居中，胸骨下段壓痛，心肺無(wú)異常，腹部無(wú)壓痛，脾大(1線10 cm， 2線14 cm，3線-1 cm)，雙腎區(qū)無(wú)叩痛，雙下肢不腫。血常規(guī)：白細(xì)胞 153×109/L；血小板517×109/L，血紅蛋白86 g/L，嗜酸性粒細(xì)胞10%，嗜堿性粒細(xì)胞13%，原始細(xì)胞7%，中、晚幼粒細(xì)胞22%，早幼粒細(xì)胞10%。骨髓細(xì)胞學(xué)：增生明顯活躍，粒系百分率增高，少數(shù)原始及早幼粒細(xì)胞增生，嗜酸、嗜堿粒細(xì)胞比例增高，紅系少見，符合CML(慢性期)骨髓象。骨髓染色體檢測(cè)：46，XX，t(9,22)(q34;q11)。BCR-ABL1融合基因(P210型)陽(yáng)性，ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.954 200 0。JAK2V617突變、MPL突變、CALR突變陰性。骨髓流式細(xì)胞學(xué)：髓系增殖，以中性粒細(xì)胞為主(約占96.3%)，伴部分細(xì)胞發(fā)育異常，嗜堿粒細(xì)胞約占1%，淋系增殖明顯受抑，符合CML。甲狀腺功能、凝血機(jī)制、自身抗體譜、血脂、血糖、肝腎功及電解質(zhì)無(wú)異常。心電圖檢查：竇性心律，QT間期452 ms。心臟+腹部彩超檢查：中度肺動(dòng)脈高壓可能，巨脾(肋下11.5 cm)、副脾，肝稍大。

病例2：患者，女，27歲，因體檢發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞升高1 d于2017年5月12日于門診就診。無(wú)發(fā)熱、咳嗽、盜汗及體重下降。既往史無(wú)特殊。體查：生命體征正常，發(fā)育正常，神清合作，自動(dòng)體位。皮膚黏膜無(wú)出血點(diǎn)及瘀斑，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大。貧血貌，頭顱五官無(wú)畸形，瞼結(jié)膜無(wú)蒼白，鞏膜無(wú)黃染，頸軟，氣管居中，胸骨下段無(wú)壓痛，心肺無(wú)異常，腹部無(wú)壓痛，肝脾未觸及，雙腎區(qū)無(wú)叩痛，雙下肢不腫。血常規(guī)：白細(xì)胞40.27×109/L，血小板261×109/L，血紅蛋白166 g/L，嗜酸粒細(xì)胞1.2%，嗜堿粒細(xì)胞7.2%，中、晚幼粒細(xì)胞 18%。骨髓細(xì)胞學(xué)：增生極度活躍，粒系百分率明顯增高，原始粒細(xì)胞1%，以中性中幼及成熟粒細(xì)胞為主，嗜酸、嗜堿粒細(xì)胞比例增高，紅系百分率及形態(tài)正常，全片見巨核細(xì)胞731個(gè)，個(gè)別小巨核細(xì)胞，血小板易見，符合CML(慢性期)骨髓象。骨髓染色體檢測(cè)：46，XX，t(9,22)(q34;q11)。BCR-ABL1融合基因(P210型)陽(yáng)性，ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.990 700 0。JAK2V617突變、MPL突變、CALR突變陰性。骨髓流式細(xì)胞學(xué)：原始髓系細(xì)胞比例增高伴中性粒細(xì)胞發(fā)育異常，嗜堿粒細(xì)胞比例明顯增高。正常心電圖，心臟彩超、肺部CT無(wú)異常，腹部彩超提示脾臟增厚(4 cm)，余無(wú)異常。

1.2 方法

1.2.1資料采集

收集患者年齡、性別、病史、相關(guān)輔助檢查結(jié)果及治療經(jīng)過(guò),分析其臨床資料并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。診斷標(biāo)準(zhǔn)及Sokal評(píng)分根據(jù)2013年慢性髓性白血病ELN指南[1]。

1.2.2診斷及治療方案

病例1診斷為CML-CP，Sokal評(píng)分1.8分，高危組。2019年9月15日開始伊馬替尼(格尼可)400 mg 每天1次，每周檢測(cè)血常規(guī)。從用藥第1周末開始，患者出現(xiàn)顏面部紅色皮疹，伴瘙癢，無(wú)破潰，復(fù)查血常規(guī)提示白細(xì)胞和血小板輕度減少，由于皮疹逐漸蔓延至全身皮膚，影響生活，于9月22日減量至300 mg每天1次，10月16日復(fù)查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.631 350 0，ABL激酶區(qū)突變無(wú)異常。二代測(cè)序發(fā)現(xiàn)集落刺激因子3受體(CSF3R) exon17(p.P733T)突變48.1%。由于皮疹逐漸蔓延至全身皮膚，影響生活，患者自行間歇停藥，不規(guī)律服藥。全身皮膚紅色皮疹，融合成片，脫屑，顏面部水腫，外陰部皮膚潰爛。多次就診皮膚科，診斷為濕疹、皮膚潰瘍，給予服用氯雷他定、外敷地奈德乳膏等治療。就診腎內(nèi)科、婦科，排除自身免疫性疾病，采用潔爾陰外用藥物治療，皮疹均無(wú)緩解。于2020年2月6日換用氟馬替尼片 600 mg每天1次，皮疹逐漸消失，未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，5月8日復(fù)查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.000 495 6(MR3.3)。8月17日復(fù)查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.000 240 0(MR3.6)，仍存在CSF3R exon17錯(cuò)義突變。

病例2 診斷為CML-CP，Sokal評(píng)分0.48分，低危組。2017年5月26日開始服用伊馬替尼(格列衛(wèi))400 mg每天1次，定期復(fù)查血常規(guī)，7月10日復(fù)查骨髓象和血常規(guī)，達(dá)到完全血液學(xué)緩解。12月2日復(fù)查血常規(guī)正常，ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.014 640 0，患者拒絕換用二代TKI治療，因經(jīng)濟(jì)原因換用伊馬替尼(格尼可)400 mg每天1次，2018年5月31日復(fù)查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.001 588 0，10月26日復(fù)查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.001 445 0，2019年6月28日復(fù)查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.003 546 0，病程中查ABL激酶區(qū)突變無(wú)異常，并反復(fù)告知患者未達(dá)到主要分子學(xué)緩解(MMR)?；颊哂捎诮?jīng)濟(jì)和藥物副作用原因一直不接受尼洛替尼和達(dá)沙替尼治療，且患者有生育需求，需要更換二代TKI藥物，2019年11月24日復(fù)查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.004 351 0，建議換用氟馬替尼600 mg每天1次，12月9日開始服用，無(wú)不良反應(yīng)，2020年3月10日復(fù)查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.000 026 3(MR4.5)，6月16日復(fù)查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1 0.000 065 2(MR4.2)，繼續(xù)予氟馬替尼治療。

1.2.3療效評(píng)估及隨訪

根據(jù)2013年慢性髓系白血病ELN指南[1]對(duì)TKI一線治療反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。2例患者均通過(guò)電話門診隨訪或其他方式隨訪，隨訪期截止2020年8月31日。

2 結(jié) 果

本研究中2例患者均為CML-CP患者，確診后均選擇伊馬替尼為一線治療。病例1患者出現(xiàn)嚴(yán)重的非血液學(xué)不良反應(yīng)，并且發(fā)現(xiàn)CSF3R exon17(p.P733T)突變，更換為氟馬替尼3個(gè)月后復(fù)查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1達(dá)到MMR。病例2患者規(guī)律予伊馬替尼治療24個(gè)月，一直未達(dá)到MMR，結(jié)合患者有強(qiáng)烈妊娠愿望，更換為氟馬替尼治療3個(gè)月后復(fù)查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1達(dá)到MR4。

3 討 論

t(9;22)(q34;11)是CML典型的細(xì)胞遺傳學(xué)特征，BCR-ABL融合基因是其特征性的遺傳學(xué)分子標(biāo)志[1]。靶向該基因的TKIs是CML-CP患者的一線治療藥物。目前，在我國(guó)被批準(zhǔn)用于CML-CP患者的一線治療藥物有伊馬替尼、尼洛替尼、氟馬替尼和達(dá)沙替尼[2]。隨著TKIs的應(yīng)用，CML患者的生存率接近健康人。CML患者治療的成功在很大程度上取決于是否選擇合適的TKIs，因?yàn)樵S多患者由于不良反應(yīng)或療效失敗而需要序貫治療。

盡管伊馬替尼是治療CML-CP患者的一種低成本、高效益的藥物，但其治療失敗或不耐受的情況下，尤其是伴隨BCR-ABL1 KD突變，需要更換治療方案[3]。在缺乏BCR-ABL1 KD突變的情況下，對(duì)于任何特定的二代TKI都沒有明確的建議：所有的二線TKIs都是有效的。二線TKI的選擇幾乎完全取決于患者年齡、合并癥、第1次TKI的毒性等。甲磺酸氟馬替尼為我國(guó)自主研發(fā)的新型二代TKI，于2019年11月26日獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)上市，用于治療費(fèi)城染色體陽(yáng)性的CML-CP成人患者，推薦劑量為600 mg/d[2]。本文病例1伊馬替尼治療中出現(xiàn)了嚴(yán)重的非血液學(xué)不良反應(yīng)：皮疹，1個(gè)月后復(fù)查盡管達(dá)到血液學(xué)緩解，但I(xiàn)SBCR-ABL1(P210)/ABL1較前無(wú)明顯變化，且二代測(cè)序發(fā)現(xiàn)CSF3R exon17(p.P733T)突變，予氟馬替尼治療后未再發(fā)生皮疹及其他與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，3個(gè)月后復(fù)查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1達(dá)到MMR。病例2伊馬替尼治療24個(gè)月一直未達(dá)到MMR，換為氟馬替尼3個(gè)月后復(fù)查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1達(dá)到MR4。以上2例病例表明氟馬替尼二線治療CML-CP患者療效優(yōu)，且不良反應(yīng)小。

CSF3R在粒細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化中起重要作用，與粒細(xì)胞的增殖和調(diào)節(jié)成熟信號(hào)有關(guān)[4-5]。MAXSON等[6]發(fā)現(xiàn)CSF3R突變?cè)诼灾行粤＜?xì)胞白血病(CNL)和非典型CML患者中的比例分別為89%和44%，其是白血病的驅(qū)動(dòng)因素，并且有效靶向CSF3R下游的酪氨酸激酶信號(hào)通路(SRC家族、JAK激酶)。CSF3R有兩個(gè)突變體：較常見的膜近端突變(主要為T618I點(diǎn)突變)，以及導(dǎo)致胞質(zhì)尾部截?cái)嗟囊拼a突變或無(wú)義突變(D771fs、S783fs、Y752X和W791Z)。有研究表明[7]，CSF3R exon17中幾乎所有的突變都是移碼突變或無(wú)義突變(即截?cái)嗤蛔?。近期的一項(xiàng)研究表明[8]，在7.1%的慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)患者中發(fā)現(xiàn)CSF3R突變，在CMML患者中檢測(cè)到的所有CSF3R突變都由P733T突變代表，考慮CSF3R P733T突變對(duì)CMML的診斷有一定價(jià)值。CSF3R P733T突變是一種新的CSF3R突變，在CNL及CMML中的意義暫不明確，目前暫無(wú)相關(guān)藥物治療。氟馬替尼是伊馬替尼的衍生物，對(duì)BCR-ABL突變有較好的抗腫瘤作用，特別是對(duì)ATP結(jié)合區(qū)的突變(如V299L、F317L和F317I)，并且對(duì)不同表型的基因融合(P190、P230)也表現(xiàn)出較好的抗腫瘤作用[9]。還有研究表明[10]，氟馬替尼對(duì)IM耐藥細(xì)胞中Q252H、Y253F、E255K、M351T和H396P突變敏感，并且該研究表明氟馬替尼是BCR-ABL激酶結(jié)構(gòu)域突變而產(chǎn)生伊馬替尼耐藥性的CML患者的候選藥物。關(guān)于氟馬替尼針對(duì)ABL激酶區(qū)突變譜暫時(shí)無(wú)詳細(xì)報(bào)道，有待進(jìn)一步研究和臨床觀察。本研究病例1中發(fā)現(xiàn)CSF3R exon17(p.P733T)突變,在CML中既往未發(fā)現(xiàn)相同的報(bào)道。該病例予氟馬替尼治療后復(fù)查ISBCR-ABL1(P210)/ABL1持續(xù)達(dá)到MMR，但復(fù)查CSF3R exon17突變?nèi)源嬖?。有文獻(xiàn)報(bào)道在急性B淋巴細(xì)胞白血病，美羅華、柔紅霉素、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松和聚乙二醇化門冬酰胺酶聯(lián)合誘導(dǎo)化療，并在第14天加用達(dá)沙替尼(140 mg/d)治療，首療程達(dá)到完全緩解，之后繼續(xù)強(qiáng)化鞏固及維持化療(加用達(dá)沙替尼140 mg/d)，10個(gè)月后微小殘留病檢測(cè)陰性，骨髓NGS檢測(cè)CSF3R突變陰性[11]。本文中病例1既往有肺動(dòng)脈高壓病史，而肺動(dòng)脈高壓是達(dá)沙替尼禁忌證，因此選擇繼續(xù)氟馬替尼治療。氟馬替尼目前暫無(wú)用于伴有CSF3R基因突變?cè)煅到y(tǒng)疾病治療經(jīng)驗(yàn)的報(bào)道。

妊娠期的TKIs暴露與自然流產(chǎn)和胎兒嚴(yán)重先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，目前關(guān)于TKIs對(duì)生育、妊娠和胚胎發(fā)育影響的數(shù)據(jù)還很有限[12]。對(duì)權(quán)衡育齡期CML女性患者妊娠的風(fēng)險(xiǎn)和獲益仍是一個(gè)挑戰(zhàn)，妊娠期間接觸TKIs的風(fēng)險(xiǎn)及停止TKIs治療后疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是必須評(píng)估的兩個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)[13]，對(duì)CML育齡期女性懷孕應(yīng)該是一個(gè)有計(jì)劃的事件。有研究表明[14]對(duì)CML-CP的女性達(dá)到MMR，可以安全地在懷孕前停止TKI，不會(huì)對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生有害影響，也不會(huì)出現(xiàn)潛在CML相關(guān)的并發(fā)癥。但目前專家共識(shí)為持續(xù)的深度分子學(xué)反應(yīng)(DMR)是計(jì)劃妊娠的理想條件[13]。DMR和持續(xù)時(shí)間已成為無(wú)治療緩解(TFR)患者考慮的新的治療目標(biāo)[15]。根據(jù)2020年ELN慢性髓系白血病[16]指南指出，進(jìn)行TFR標(biāo)準(zhǔn)的CML患者必須為慢性期；轉(zhuǎn)錄本可以進(jìn)行定量監(jiān)測(cè)；治療后達(dá)到DMR，且大于或等于2年；TKI停止治療后6個(gè)月內(nèi)每月、6～12個(gè)月每3個(gè)月行RT-qPCR監(jiān)測(cè)。在一些特殊情況下，如Sokal評(píng)分低危或中危組的年輕患者或希望懷孕的婦女，建議改為二代TKI治療。當(dāng)育齡期女性對(duì)一代TKI不耐受、耐藥或未達(dá)到MMR時(shí)，可改為二代TKI治療，以達(dá)到DMR。本報(bào)道中的病例2為年輕女性，CML-CP，低危組，有生育需求，換用氟馬替尼治療3個(gè)月ISBCR-ABL1(P210)/ABL1達(dá)到DMR，如果DMR可以維持2年以上，可考慮停藥妊娠。對(duì)于年輕、強(qiáng)烈意愿妊娠的女性患者及早二線使用氟馬替尼達(dá)到DMR提供了希望，有待進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)。