結(jié)核性腹膜炎的臨床現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

張?jiān)迫A，朱盛華

1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，武漢 430022 2中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，廣州 510080

結(jié)核病(tuberculosis，TB)是全球十大死亡病因之一，據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，2018年估計(jì)有1000萬(wàn)人患有結(jié)核病，死亡人數(shù)達(dá)150萬(wàn)人，而TB發(fā)病率與病死率的增加，與社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件、艾滋病流行、靜脈吸毒、免疫功能低下及對(duì)一線藥物的耐藥病例數(shù)增加等密切關(guān)聯(lián)[1]。關(guān)于2018年新發(fā)結(jié)核病及利福平耐藥病例數(shù)，中國(guó)在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家中排名第二，分別占全球總量的9.00%和14.00%，可見(jiàn)結(jié)核病仍是主要健康問(wèn)題，其終結(jié)面臨巨大挑戰(zhàn)[2]。結(jié)核性腹膜炎(tuberculous peritonitis，TBP)占所有結(jié)核病例的0.10%～3.50%，占所有肺外結(jié)核病的4.00%～10.00%，指由TB在腹膜中生長(zhǎng)引起的慢性、彌漫性炎癥[3]。TBP感染途徑包括腹腔內(nèi)結(jié)核直接蔓延和血行播散，見(jiàn)于任何年齡，以20～40歲居多，女性多于男性。鑒于TBP缺乏特異性癥狀，且多伴有腹水，需與多種腹部疾病相鑒別，臨床上常出現(xiàn)診斷治療的不及時(shí)以致患者病死率高[4- 5]。對(duì)此，提高及時(shí)明確診斷十分關(guān)鍵，本文主要分析總結(jié)近年TBP的相關(guān)研究，為TBP的臨床診治提供參考。

臨床特征

TBP患者常合并全身其他臟器TB感染，臨床病史詢問(wèn)發(fā)現(xiàn)多數(shù)有結(jié)核接觸史，出現(xiàn)結(jié)核中毒癥狀，包括午后低熱、盜汗、乏力、納差、消瘦等。既往研究指出，TBP患者就診主要癥狀有腹痛、腹脹、發(fā)熱，從發(fā)病到就診時(shí)間持續(xù)數(shù)周至數(shù)月[4，6]。疼痛性質(zhì)多為隱痛，程度不一，位于臍周局部或全腹。TBP常見(jiàn)分型有黏連、滲出、干酪以及混合4種，以滲出型多見(jiàn)，可能因淋巴管阻塞導(dǎo)致大多TBP患者出現(xiàn)量不等的腹水，移動(dòng)性濁音可呈陽(yáng)性[7]。腹膜在受到TB感染的炎癥刺激而增生、肥厚，致使全腹緊張，觸診腹壁時(shí)呈揉面團(tuán)的柔韌感。而腹部揉面感亦出現(xiàn)在癌性腹膜炎及血腹等病癥，因此，單純從臨床特征出發(fā)難以做出明確診斷，必要的輔助檢查對(duì)TBP的及早診治十分重要。

血液學(xué)檢查

一般炎癥感染指標(biāo)在TBP的鑒別過(guò)程中，常檢查炎癥感染指標(biāo)，包括血常規(guī)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)等。在23例TBP患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，17.40%患者合并貧血，且可見(jiàn)ESR(82.61%)和CRP(100%)的升高；ESR的增快常表明炎癥活動(dòng)，但同樣出現(xiàn)于惡性腫瘤、肝硬化及部分貧血患者，對(duì)診斷TBP的價(jià)值有限；CRP作為急性期應(yīng)激反應(yīng)蛋白，常用作監(jiān)測(cè)疾病發(fā)展的非特異性檢驗(yàn)指標(biāo)，與ESR比較不受性別、貧血等因素影響，CRP的升高見(jiàn)于TBP、惡性腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、創(chuàng)傷及其他細(xì)菌感染，該項(xiàng)研究中ESR和CRP陽(yáng)性率高，考慮到納入研究病例少，且ESR、CRP的升高常見(jiàn)于其他病癥，其診斷價(jià)值仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證[8]。

結(jié)核相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)目前臨床常用檢查有傳統(tǒng)的結(jié)核抗體(tubercle bacillus antibody，TB-Ab)和結(jié)核菌素(purified protein derivative，PPD)試驗(yàn)，以及近年推薦的T細(xì)胞斑點(diǎn)實(shí)驗(yàn)(T cells spot test，T-SPOT)試驗(yàn)。TB-Ab檢測(cè)原理是通過(guò)使用免疫金染色法檢測(cè)TB抗原刺激的人體相應(yīng)抗體，機(jī)體在既往感染TB后便可產(chǎn)生特異性抗體。PPD試驗(yàn)，主要是通過(guò)皮內(nèi)注射結(jié)核菌素或純蛋白衍生物，再依據(jù)注射部位的皮膚狀況判斷TB感染情況。PPD試驗(yàn)測(cè)試簡(jiǎn)單，易出現(xiàn)交叉反應(yīng)，且陰性反應(yīng)可見(jiàn)于TB感染初期、老年人、嚴(yán)重TB患者及免疫力低下患者。考慮到老年結(jié)核病患者PPD檢測(cè)有回憶反應(yīng)，在老齡人群TBP疑似病例鑒別診斷時(shí)可以應(yīng)用。機(jī)體在受TB抗原刺激后，外周血出現(xiàn)特異性T淋巴細(xì)胞并與TB抗原結(jié)合產(chǎn)生γ-干擾素，而當(dāng)前檢測(cè)TB感染的最新方法T-SPOT試驗(yàn)，又稱作結(jié)核感染干擾素釋放試驗(yàn)，通過(guò)檢測(cè)干擾素確定是否感染TB。在曹遠(yuǎn)國(guó)等[9]研究報(bào)道中，TB-Ab檢測(cè)陽(yáng)性率是16.36%，而T-SPOT試驗(yàn)和PPD試驗(yàn)檢出陽(yáng)性率均高于TB-Ab，分別是98.18%和49.09%，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)T-SPOT試驗(yàn)特異度(93.13%)高于PPD試驗(yàn)(60.00%)。由此可見(jiàn)，T-SPOT試驗(yàn)應(yīng)優(yōu)先推薦用于疑似TBP患者的排查。

血清CA125檢測(cè)CA125是發(fā)現(xiàn)于上皮性卵巢癌的一種大分子糖蛋白，來(lái)源于胚胎發(fā)育期的體腔上皮，正常情況下卵巢組織及血清中CA125的含量都十分低。研究CA125對(duì)診斷上皮性卵巢腫瘤(漿液性腫瘤)敏感性較高，在臨床應(yīng)用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)升高的CA125同樣見(jiàn)于TBP、盆腔炎等病癥，有趣的是，TBP患者行抗結(jié)核治療后的CA125水平明顯下降，因此，CA125推薦用于評(píng)估TBP的治療效果[10]。

影像學(xué)檢查

腹部B超以腹痛、腹脹、腹水為主要臨床表現(xiàn)的腹部疾病種類多，如TBP、惡性腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移、肝硬化等。腹部B超簡(jiǎn)便安全、價(jià)格低廉，作為常規(guī)影像學(xué)檢查，在初步篩查腹部疾病中有重要作用，并可在超聲引導(dǎo)下行腹腔穿刺送檢腹水[11]。

腹部CT檢查鑒于TBP患者的腹部癥狀，在就診過(guò)程中常行腹部CT檢查，既往研究顯示CT主要表現(xiàn)有腹水、腹膜增厚、增高的大網(wǎng)膜密度及腫大或腹膜后淋巴結(jié)等[12]。閔輝東[13]在腹部CT鑒別診斷TBP的研究中發(fā)現(xiàn)，腹部CT診斷符合率達(dá)到90.00%，高于腹部超聲(78.30%)。Ramanan 和Venu[14]在對(duì)鑒別診斷TBP于腹膜癌的研究中指出，腹部CT的網(wǎng)膜邊緣征象的診斷敏感性為85.00%，特異性為96.00%，準(zhǔn)確率達(dá)到92.00%，與前期研究基本一致，可見(jiàn)腹部CT檢查對(duì)診斷TBP的價(jià)值極高。

全身正電子放射斷層掃描—CT檢查全身正電子放射斷層掃描(positron emission tomography，PET)-CT因價(jià)格昂貴，常在高度懷疑腫瘤或存在腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)檢查并指導(dǎo)進(jìn)一步治療。有報(bào)道全身PET-CT在鑒別引起腹膜增厚病因的價(jià)值優(yōu)于腹部CT，全身PET-CT的敏感度和準(zhǔn)確率分別是76.20%和81.20%，均高于腹部CT的58.30%和63.10%，而進(jìn)一步分析顯示診斷腹膜結(jié)核的假陽(yáng)性率僅4.70%，可見(jiàn)全身PET-CT可明顯改善TBP的早期診斷，但因存在經(jīng)濟(jì)條件等因素，全身PET-CT在臨床很少專用于診斷TBP[15]。

有創(chuàng)性檢查

腹水常規(guī)和生化檢查在B超引導(dǎo)下對(duì)TBP患者行腹水穿刺送檢，腹水外觀呈草綠色或血色。腹水是臨床的常見(jiàn)病，病因種類多，包括肝硬化、惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移、TBP、布加綜合征、結(jié)締組織病、嗜酸性粒細(xì)胞胃腸炎、肝小靜脈閉塞綜合征等，因此出現(xiàn)診斷棘手。對(duì)于腸結(jié)核、克羅恩病或結(jié)直腸腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移等出現(xiàn)腹水情況，需首選考慮結(jié)腸鏡進(jìn)一步檢查，必要時(shí)活檢明確引起腹水病因。腹水分類有滲出液或漏出液、門脈高壓性或非門脈高壓性腹水、良性或惡性腹水，而理論上TBP形成的腹水為滲出液、非門脈高壓性及良性。過(guò)去常用李凡他試驗(yàn)(Rivalta test)、血清腹水蛋白梯度(serum-ascites albumin gradient，SAAG)對(duì)腹水性質(zhì)做出判斷。最近有研究指出李凡他試驗(yàn)的診斷價(jià)值明顯低于腹水總蛋白，推薦腹水總蛋白、SAAG作為相關(guān)生化檢測(cè)指標(biāo)，其中李凡他試驗(yàn)、腹水總蛋白和SAAG在鑒別診斷滲出液的準(zhǔn)確性分別是76.22%、85.86%和85.32%，且TBP的腹水總蛋白陽(yáng)性率達(dá)到98.00%，高于SAAG的93.00%，可見(jiàn)腹水總蛋白和SAAG在診斷TBP的價(jià)值優(yōu)于傳統(tǒng)的李凡他試驗(yàn)定性檢測(cè)，SAAG在臨床需24 h內(nèi)采取腹水和血清進(jìn)行檢測(cè)，在一定程度上受到限制，因此，腹水總蛋白更應(yīng)推薦用于輔助TBP的診斷[16]。另一項(xiàng)研究指出腹水膽固醇在鑒別診斷TBP的陽(yáng)性率達(dá)到100%(42/42)，而SAAG的陽(yáng)性率為90.00%(36/40)，因此，腹水膽固醇應(yīng)該在TBP的診斷中得到推廣使用[17]。

傳統(tǒng)腹水細(xì)菌學(xué)檢查腹水穿刺后常規(guī)送檢TB涂片和培養(yǎng)，研究報(bào)道TB涂片診斷陽(yáng)性率低于13.00%[18- 19]，提示腹水涂片行抗酸染色對(duì)診斷TBP價(jià)值有限。腹水TB培養(yǎng)陽(yáng)性的微生物學(xué)證據(jù)是目前診斷TBP的金標(biāo)準(zhǔn)之一，先前有研究顯示其腹水培養(yǎng)陽(yáng)性率39.60%(21/53)，因敏感性低且培養(yǎng)花費(fèi)時(shí)間較長(zhǎng)，延遲了TBP疑似病例的診斷，一定程度上增加了病死率[18]。

腹水細(xì)菌學(xué)檢查新技術(shù)BACTEC MGIT 960液體快速培養(yǎng)技術(shù)在診斷TB的推廣使用，得以對(duì)TB進(jìn)行快速培養(yǎng)，縮短培養(yǎng)時(shí)間并獲得臨床一線抗結(jié)核藥物的藥敏結(jié)果[20- 21]。隨著分子生物學(xué)技術(shù)在結(jié)核病的發(fā)展應(yīng)用，Gene Xpert MTB/RIF檢測(cè)(簡(jiǎn)稱Xpert)作為一種基于實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)的分子診斷試驗(yàn)，被WHO認(rèn)可用于檢測(cè)TB和多藥耐藥性，在檢測(cè)各種臨床標(biāo)本中TB檢測(cè)均取得良好效果，包括肺結(jié)核和多種肺外結(jié)核的診斷，但TBP除外。李靜等[22]研究顯示Xpert檢測(cè)TBP敏感性為12.30%(9/73)；而Liu等[23]納入191例TBP患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)Xpert的敏感性僅18.3%，且Xpert陽(yáng)性是基于細(xì)菌DNA的存在，而不能區(qū)分TB為活菌或死菌，即使在完成治療后，該檢測(cè)仍可能呈陽(yáng)性，不應(yīng)用于監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。雖然Xpert檢測(cè)提高結(jié)核病和利福平耐藥性的檢測(cè)水平，但鑒于其在診斷敏感性等方面的不足，已開(kāi)發(fā)出Xpert-MTB/RIF-Ultra(Xpert-Ultra)檢測(cè)技術(shù)。Dorman等[24]研究顯示Xpert-Ultra對(duì)肺結(jié)核病例診斷的敏感性優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)Xpert，尤其在TB負(fù)荷較低的個(gè)體，而Xpert-Ultra對(duì)于TBP的診斷價(jià)值仍有待進(jìn)一步研究。

腹水腺苷脫氨酶檢測(cè)腺苷脫氨酶(adenosine deaminase adenase，ADA)是一種與機(jī)體細(xì)胞免疫相關(guān)聯(lián)的核酸代謝酶類，分布于全身各組織中，在嘌呤核苷分解代謝過(guò)程中起關(guān)鍵作用，能催化腺嘌呤核苷降解并最終氧化成產(chǎn)物尿酸。近年研究報(bào)道ADA應(yīng)用于TB感染、血液腫瘤、免疫缺陷病的輔助診斷，一項(xiàng)關(guān)于腹水ADA診斷TBP的研究指出，以30 U/L為界值診斷TBP的靈敏度和特異度分別是93.00%、94.00%，因此，腹水ADA的檢測(cè)常出現(xiàn)在當(dāng)前對(duì)TBP的診斷工作中[25]。在Huang等[6]的研究中，ADA診斷TBP的陽(yáng)性率僅56.25%(27/48)，與既往研究相差較大，提示ADA對(duì)于TBP的診斷價(jià)值仍需擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證。

腹腔鏡檢查腹腔鏡檢查作為有創(chuàng)性檢查，并發(fā)癥可能有出血、臟器損傷、氣胸及空氣栓塞等。作為診斷TBP的金標(biāo)準(zhǔn)之一，典型腹腔鏡下表現(xiàn)有：(1)腹膜、網(wǎng)膜增厚伴腹水；(2)多發(fā)散在的黃白色結(jié)節(jié)；(3)腹膜后、網(wǎng)膜后鈣化的淋巴結(jié)等。既往有系統(tǒng)性綜述總結(jié)指出，腹腔鏡對(duì)于診斷TBP，報(bào)告并發(fā)癥率低于3.00%，且具有較高的診斷敏感性(93.00%)和特異性(98.00%)[4]。有研究對(duì)腹腔鏡活檢組織進(jìn)行抗酸染色和培養(yǎng)后，鑒別TB的陽(yáng)性率分別是58.50%(24/41)、98.00%(40/41)，相比于腹水的2.00%(1/53)、39.60%(21/53)，均有明顯提高，可見(jiàn)腹腔鏡在對(duì)TBP的確診有極高價(jià)值[18]。雖然腹腔鏡檢查對(duì)TBP診斷價(jià)值高，該檢查可清楚地觀察到腹腔內(nèi)形狀、腹水量，并通過(guò)活檢取腹膜或結(jié)節(jié)等組織進(jìn)而明確診斷，但在TBP的診斷應(yīng)用中主要是針對(duì)病因不明且高度懷疑TBP的患者，另外，腹腔鏡檢查需考慮到患者經(jīng)濟(jì)條件及醫(yī)院手術(shù)條件，遂在行腹腔鏡檢查前，應(yīng)考慮各種非侵入性檢查的結(jié)合診斷[6]。

經(jīng)驗(yàn)性抗結(jié)核治療

TBP的早期診斷和治療對(duì)改善患者病情極其重要，有研究指出延遲抗結(jié)核治療與高死亡率相關(guān)[5]。然而，TBP的診斷復(fù)雜，需與其他病因相鑒別，在部分患者經(jīng)血液學(xué)、影像學(xué)等檢查后仍不能明確診斷，排除其他病因情況下可考慮行經(jīng)驗(yàn)性抗結(jié)核治療。當(dāng)前TBP治療原則遵循肺外結(jié)核病治療方案，以全身抗結(jié)核藥物治療為主，輔助營(yíng)養(yǎng)支持及腹腔局部治療，標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)間至少12個(gè)月，一線用藥包括利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺4種口服藥。除耐藥結(jié)核病外，多數(shù)患者在抗結(jié)核治療4～6周后有效，癥狀緩解，6個(gè)月時(shí)療效明顯，腹部影像學(xué)出現(xiàn)腹水減少及腹部其他表現(xiàn)的改善[3，18，26]。

接受抗結(jié)核治療需格外注意：抗結(jié)核藥物常引起肝臟毒性，需輔助保肝治療并監(jiān)測(cè)肝功能變化；合并有營(yíng)養(yǎng)不良、低蛋白血癥時(shí)，可通過(guò)靜滴白蛋白或高蛋白飲食，增強(qiáng)機(jī)體免疫力；大量腹腔積液患者則需盡早行腹腔置管引流術(shù)，減輕壓迫及腹腔黏連情況；對(duì)于耐藥TBP患者，治療時(shí)間需延長(zhǎng)，并考慮還要調(diào)整治療方案，給予二線用藥，包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類、環(huán)絲氨酸、特立齊酮等[1]。楊家盛等[27]在分析肺結(jié)核合并糖尿病患者的血糖濃度與抗結(jié)核治療效果的相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，血糖水平的穩(wěn)定對(duì)抗結(jié)核療效有直接影響，考慮到部分TBP患者合并糖尿病的情況，建議該部分患者在抗結(jié)核治療同時(shí)規(guī)范降血糖治療，從而改善預(yù)后。

綜上，TBP的臨床診斷十分棘手，早期診斷十分關(guān)鍵，在當(dāng)前國(guó)內(nèi)外結(jié)核病發(fā)病率增加的形勢(shì)下，TBP的診斷對(duì)國(guó)內(nèi)外醫(yī)療工作者都構(gòu)成巨大挑戰(zhàn)，未來(lái)需要繼續(xù)探索研究其診斷手段以提高確診率。