BRAF V600突變型非小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)展

趙媛媛，周建英，范 云，王佳蕾，黃鼎智，李峻嶺，史美祺，劉基巍，姚 煜，鄔 麟0，姚文秀，張 力

1.中山大學(xué)附腫瘤防治中心腫瘤內(nèi)科，廣州 廣東 510060；

2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，浙江 杭州 310003；

3.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江 杭州 310022；

4.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

5.天津市腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤內(nèi)科，天津 300181；

6.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021；

7.江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 南京 210009；

8.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，遼寧 大連 116011；

9.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，陜西 西安 710061；

10.湖南省腫瘤醫(yī)院胸部?jī)?nèi)二科，湖南 長(zhǎng)沙 410031；

11.四川省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，四川 成都 610042

GLOBOCAN癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺癌目前仍是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因，2020年全球肺癌死亡人數(shù)約為180萬(wàn)［1］。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的85%［2］。

鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）是絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）通路的關(guān)鍵分子。BRAF基因突變可見(jiàn)于多種腫瘤，最初發(fā)現(xiàn)于黑色素瘤，且在黑色素瘤中的突變率超過(guò)60%［3］。在NSCLC 中，BRAF突變率為1.5%～3.5%；BRAFV600約占所有BRAF突變的50%，其中最常見(jiàn)類型為V600E突變［4-5］。在肺腺癌中，BRAFV600E突變率為1%～2%［4］。BRAF突變與腫瘤不良預(yù)后有關(guān)，BRAFV600突變NSCLC患者總生存期（overall survival，OS）明顯短于野生型患者［4，6］。在BRAFV600突變NSCLC患者的治療中，有研究［7-8］表明化療或免疫治療在客觀緩解率（objective response rate，ORR）和無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）等方面的臨床獲益有限。在靶向治療方面，BRAF抑制劑和MAPK激酶（MAPK kinase，MEK）抑制劑聯(lián)合治療對(duì)比BRAF單靶治療呈現(xiàn)出了更好的療效，ORR為60%～70%，中位PFS為10～15個(gè)月［9］。因此，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南和歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society of Medical Oncology，ESMO）指南均推薦達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼作為BRAFV600E/V600突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的首選治療［10-11］。目前，該方案在國(guó)內(nèi)的注冊(cè)臨床研究已入組結(jié)束，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）《非小細(xì)胞肺癌診療指南（2021）》［12］已將達(dá)拉非尼單藥或達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼方案作為BRAFV600E突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療的Ⅱ級(jí)推薦。

本文介紹了BRAFV600突變型NSCLC患者的臨床特征及治療進(jìn)展，以期加深臨床醫(yī)師對(duì)此類型NSCLC的了解。

1 BRAF V600突變型NSCLC臨床特點(diǎn)和病理學(xué)特征

BRAF突變可導(dǎo)致MAPK下游細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的持續(xù)激活，促使細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖，介導(dǎo)腫瘤發(fā)生［13］。根據(jù)對(duì)RAS激酶的依賴性和RAF的二聚化特征，BRAF突變可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類。其中，Ⅰ類突變?yōu)镽AS激酶非依賴性，具有高激酶活性單體，以BRAFV600突變?yōu)榇?；Ⅱ類突變?yōu)镽AS激酶非依賴性，具有激酶活性的二聚體，如G464和G469突變；Ⅲ類突變?yōu)镽AS激酶依賴性，無(wú)激酶活性的異源二聚體，包括D594和G466突變［14］。一項(xiàng)中國(guó)研究［14］顯示，在BRAF突變NSCLC患者中，Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ類BRAF突變比例分別為32%、21%和13%。

概覽目前的研究可知，NSCLC中BRAF突變?cè)谀信壤臀鼰煚顟B(tài)等差異尚存爭(zhēng)議。Marchetti等［6］的研究顯示，女性NSCLC患者中的BRAFV600E突變率明顯高于男性（8.6%vs0.9%，P＜0.001）；而Tissot等［15］和Myall等［16］報(bào)道的數(shù)據(jù)男女比例未見(jiàn)顯著差異。BRAF突變的NSCLC患者大多具有吸煙史［17］，也有研究顯示，V600E突變可能在輕度或無(wú)吸煙史的患者中更常見(jiàn)［16］。

有關(guān)BRAF突變肺癌的組織病理學(xué)特征，國(guó)外研究顯示，肺腺癌中的BRAF突變發(fā)生率明顯高于肺鱗癌（4.9%vs0.3%，P＜0.001）［6］。2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會(huì)報(bào)告的一項(xiàng)回顧性研究［18］顯示，BRAF突變肺癌患者中腺癌和V600E突變患者均占大多數(shù)，比例分別為89.5%（17/19）和68.4%（13/19）。在中國(guó)NSCLC患者人群中，BRAF突變者腺癌比例達(dá)89.3%，顯著高于非BRAF突變者（70.6%，P=0.048）［8］。在V600E突變的NSCLC中，約80%的患者組織類型為肺腺癌，并具有侵襲性的微乳頭狀特征［6］。上述國(guó)內(nèi)外的數(shù)據(jù)均提示，BRAF突變，尤其是BRAFV600E突變NSCLC患者，在病理學(xué)類型上以腺癌為主。

此外，在年齡、種族、分期等其他方面，BRAF突變型與BRAF野生型NSCLC患者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在預(yù)后方面，與BRAF野生型NSCLC患者相比，BRAF突變患者的預(yù)后更差（HR=1.38，P=0.048）［19］。

2 BRAF V600突變型NSCLC患者的藥物治療

2.1 化學(xué)治療

化療是NSCLC患者常用的治療策略之一，而B(niǎo)RAFV600突變NSCLC患者化療的效果并不理想。一項(xiàng)真實(shí)世界研究［20］納入65例中國(guó)BRAF突變型NSCLC患者，其中有25例晚期患者接受了一線治療方案。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用含培美曲塞方案化療的V600E突變與非V600E突變患者的PFS均為5.4個(gè)月，而使用含紫杉醇方案化療的V600E突變患者PFS更低，僅1.5個(gè)月，疾病控制率（disease control rate，DCR）為40%。有國(guó)外研究也得出了類似的結(jié)論，如Couraud等［21］報(bào)道的V600E突變NSCLC患者使用紫杉烷類作為一線化療方案的PFS為4.2個(gè)月。這些數(shù)據(jù)提示化療（尤其是紫杉烷類藥物）對(duì)于BRAF基因突變的NSCLC患者作用可能有限。

2.2 靶向治療

2.2.1 維莫非尼

BRAF絲氨酸-蘇氨酸激酶突變形式的抑制劑維莫非尼，已在國(guó)內(nèi)獲批用于BRAFV600突變的不可切除/轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。VE-BASKET研究［22］是一項(xiàng)最早探索維莫非尼在BRAFV600E突變實(shí)體瘤中的療效及安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。初步療效分析顯示，在NSCLC隊(duì)列中，未經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療的20例BRAFV600E突變NSCLC患者，接受維莫非尼治療后的ORR為42%（95%CI：20%～70%)，中位PFS為7.3個(gè)月（95% CI：3.5～10.8）［22］。在VE-BASKET的最終分析結(jié)果中，相同入選標(biāo)準(zhǔn)的NSCLC隊(duì)列增至62例患者，總體ORR為37.1%（95% CI：25.2%～50.3%)，中位PFS為6.5個(gè)月（95% CI：5.2～9.0），中位OS為15.4個(gè)月（95% CI：9.6～22.8）［23］。而安全性結(jié)果顯示，約77%的患者發(fā)生了3/4級(jí)不良事件（adverse event，AE），需特別關(guān)注的AE包括關(guān)節(jié)痛、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、疲勞、QT間期延長(zhǎng)和肝損傷［23］。近年來(lái)，一項(xiàng)基于法國(guó)AcSé維莫非尼試驗(yàn)的隊(duì)列研究［24］顯示，在經(jīng)過(guò)至少一線治療后的BRAFV600E突變NSCLC患者中，維莫非尼單藥治療的中位PFS和OS分別為5.2個(gè)月（95%CI：3.8～6.8）和10個(gè)月（95% CI：6.8～15.7），且安全性結(jié)果也與既往研究一致。

2.2.2 達(dá)拉非尼

達(dá)拉非尼是一種強(qiáng)效、選擇性的BRAF突變激酶抑制劑。國(guó)際多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅱ期試驗(yàn)BRF113928［25］，是首個(gè)針對(duì)BRAFV600E突變型NSCLC的前瞻性試驗(yàn)，納入了Ⅳ期轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，以評(píng)估達(dá)拉非尼的療效與安全性。該研究設(shè)計(jì)將所有患者分為A、B、C三個(gè)隊(duì)列，其中隊(duì)列A納入經(jīng)治患者并接受達(dá)拉非尼單藥治療；隊(duì)列B納入經(jīng)治患者并接受達(dá)拉非尼聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼治療；隊(duì)列C則納入初治患者接受達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療。結(jié)果顯示，達(dá)拉非尼單藥治療經(jīng)治NSCLC患者，經(jīng)研究者和獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（Independent Review Committee，IRC）評(píng)估得出的ORR分別為33%（95% CI：23%～45%）和33%（95%CI：22%～46%），DCR分別為58%（95% CI：46%～67%）和53%（95% CI：40%～66%）。研究者評(píng)估和IRC評(píng)估的中位PFS分別為5.5個(gè)月（95% CI：3.4～7.3）和5.5個(gè)月（95% CI：2.8～6.9），中位OS分別為15.4（95% CI：7.3～未定義）和12.7個(gè)月（95% CI：7.3～16.9）［25］。達(dá)拉非尼引起的AE多為1～2級(jí)（54%），最常見(jiàn)的AE包括發(fā)熱、虛弱、角化過(guò)度、食欲下降、惡心、咳嗽、疲勞等，通?？蓪?duì)癥處理［25］。該研究證明了達(dá)拉非尼單藥在晚期BRAFV600E突變型NSCLC患者中的良好抗腫瘤活性。

2.2.3 達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼

基于上述研究，維莫非尼和達(dá)拉非尼單藥在BRAFV600E突變NSCLC患者中的療效已被證實(shí)，單藥ORR為30%～40%，中位PFS為5～6個(gè)月。而細(xì)胞學(xué)研究早已發(fā)現(xiàn)BRAF和MEK雙靶點(diǎn)抑制，可增強(qiáng)細(xì)胞凋亡并延緩耐藥的發(fā)生［26］。同時(shí)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，BRAF和MEK抑制劑聯(lián)用的協(xié)同作用相比各自單藥更加明顯，且部分3/4級(jí)AE發(fā)生率更低［27］。

在臨床試驗(yàn)中，BRF113928研究的隊(duì)列B研究［28］結(jié)果顯示，對(duì)于既往接受過(guò)化療的患者，使用達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼，研究者和IRC評(píng)估的主要終點(diǎn)ORR均為63.2%（95% CI：49.3～75.6），DCR分別為78.9%（95% CI：66.1～88.6）和75.4%（95% CI 62.2～85.9），中位PFS分別為9.7個(gè)月（95% CI：6.9～19.6）和8.6個(gè)月（95% CI：5.2～19.1）；研究者評(píng)估的6個(gè)月生存率為82%［28］。安全性研究結(jié)果顯示，所有級(jí)別AE中常見(jiàn)的是發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉、虛弱和食欲下降等，其中12%的患者由于AE而中斷治療［28］。

該研究隊(duì)列C中，納入了初治的BRAFV600E突變NSCLC患者，結(jié)果顯示，在達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療中位隨訪15.9個(gè)月后，研究者和IRC評(píng)估的患者ORR均為64%（95% CI：46～79），DCR分別為75%（95% CI：58～88）和72%（95% CI：55～86），中位PFS分別為10.9個(gè)月（95% CI：7.0～16.6）和14.6個(gè)月（95% CI：7.0～22.1）；估算中位OS為24.6個(gè)月（95% CI：12.3～無(wú)法估算），2年OS率為51%（95% CI：33～67）［29］。常見(jiàn)AE是發(fā)熱、惡心、食欲減退、疲勞、外周水腫等，大多為1～2級(jí)AE，其中22%的患者由于AE而中斷治療［29］。

近期更新的生存分析結(jié)果顯示，在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)截止時(shí)隊(duì)列B（57例）和C（36例）患者的中位隨訪時(shí)間分別為16.6和16.3個(gè)月，ORR分別為68.4%（95% CI：54.8～80.1）和63.9%（95%CI：46.2～79.2），中位OS分別為18.2（95% CI：14.3～28.6）和17.3（12.3～40.2）個(gè)月。經(jīng)治患者和初治患者的5年生存率分別19%和22%［30］。BRF113928作為首個(gè)報(bào)道了BRAF突變非小細(xì)胞肺癌患者5年長(zhǎng)期生存隨訪的研究，其公布的數(shù)據(jù)再次證明無(wú)論作為一線治療還是后線治療，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼對(duì)BRAFV600E突變型NSCLC均具有強(qiáng)效的抗腫瘤活性和良好的安全性。

真實(shí)世界研究GFPC 01-2019［31］的結(jié)果顯示，對(duì)于BRAFV600E突變的晚期NSCLC患者，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療的中位PFS和OS分別為17.5（95% CI：7.1～23.0) 和25.5 個(gè)月（95% CI：16.6～未達(dá)到）。其中因AE導(dǎo)致永久停藥、中斷治療和降低劑量的患者比例分別為18%、20%和30%，整體安全性可管可控。該研究在前瞻性臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上進(jìn)一步證實(shí)，對(duì)于BRAFV600E突變NSCLC患者，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼是一種安全可控的有效治療方式［31］。Dawar等［18］在2021年ASCO會(huì)議上報(bào)告的研究中，9例BRAFV600E突變NSCLC患者接受了BRAF抑制劑治療，其中1例為一線治療，3例為二線治療，5例為三線以上治療，這些患者的中位OS為4.89年，而未接受BRAF靶向治療的患者的中位OS為1.68年。此外，2021年ESMO年會(huì)上還報(bào)道了一項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在BRAFV600突變NSCLC的一線治療中，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼相比單用含鉑雙藥化療（platinum doublet chemotherapy，PDC），患者生存結(jié)局顯著改善，OS分別為34.7和9.7個(gè)月（P＜0.01）；同時(shí)，該方案相比免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）單藥（29.3個(gè)月vs10.9個(gè)月，P=0.15）或免疫聯(lián)合化療（29.3個(gè)月vs17.7個(gè)月，P=0.71），OS也均有所改善［33］。上述研究支持在BRAFV600/V600E突變NSCLC患者中使用雙靶治療方案作為一線或后線治療。

綜上所述，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療BRAFV600E突變型NSCLC安全有效，同時(shí)該方案還能夠延緩單用BRAF抑制劑引起的獲得性耐藥［32-34］。目前，NCCN、ESMO及CSCO指南均建議對(duì)NSCLC患者進(jìn)行BRAF突變檢測(cè)，并推薦達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼用于BRAFV600E突變NSCLC患者［10-12］。

2.3 免疫治療

目前有關(guān)BRAF突變NSCLC免疫療法的研究較少，大部分為小樣本回顧性研究。一項(xiàng)來(lái)自以色列的多中心回顧性研究［7］發(fā)現(xiàn)，ICI治療在BRAFV600E和BRAF非V600E突變型NSCLC患者中帶來(lái)的ORR分別為25%和33%，中位PFS分別為3.7和4.1個(gè)月。另一項(xiàng)來(lái)自法國(guó)的回顧性研究［35］GFPC 01-2018還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ICI治療后，BRAFV600E和非V600E突變型患者的緩解率分別為26.1%和35.3%，中位PFS分別為5.3和4.9個(gè)月。此外，大樣本回顧性研究IMMUNOTARGET［36］的結(jié)果顯示，在BRAF突變的NSCLC患者隊(duì)列中，經(jīng)ICI單藥治療的患者ORR為24%，中位PFS為2.5個(gè)月。匯總這些研究發(fā)現(xiàn)，ICI在BRAF突變NSCLC患者中的獲益并不理想。ICI在BRAF突變NSCLC患者中的療效仍需大規(guī)模前瞻性研究來(lái)證實(shí)。

3 其他在研治療的前景展望

BRAF抑制劑相關(guān)療效與安全性仍在進(jìn)一步探索中，很多臨床研究正在進(jìn)行中。NCT03915951試驗(yàn)旨在BRAFV600E突變NSCLC患者中評(píng)估BRAF抑制劑encorafenib聯(lián)合MEK抑制劑binimetinib的療效與安全性。NCT04543188試驗(yàn)旨在評(píng)估新型BRAF抑制劑PF-07284890單藥或聯(lián)合binimetinib，治療BRAFV600突變的晚期實(shí)體瘤的安全耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步活性。NCT04452877試驗(yàn)旨在探索達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼在中國(guó)BRAFV600E突變的晚期NSCLC患者中的療效和安全性。

除此之外，我們發(fā)現(xiàn)BRAFV600E突變NSCLC還有很多可探索的方向，如：⑴BRAF抑制劑用于輔助/新輔助治療；⑵ 靶向聯(lián)合免疫治療或抗血管生成藥物；⑶ 雙靶耐藥后的探索：①可進(jìn)行再活檢基因檢測(cè)，探索耐藥機(jī)制，以開(kāi)發(fā)新靶向藥物或新聯(lián)合治療模式（如聯(lián)合ERK或mTOR抑制劑等）；② 研發(fā)新型BRAF抑制劑；③探索雙靶耐藥后“再挑戰(zhàn)”等。

達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼在黑色素瘤新輔助/輔助治療中已展現(xiàn)出顯著療效獲益［37］；同時(shí)，隨著ADAURA研究的成功，開(kāi)啟了靶向治療在NSCLC患者輔助治療中新的方向。因此，我們認(rèn)為，將達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼應(yīng)用于早期NSCLC患者的新輔助/輔助治療未來(lái)值得進(jìn)一步探索。

ESMO指南和NCCN指南推薦達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療進(jìn)展后可以使用化療或免疫治療。小樣本病例報(bào)告研究提示，靶向和免疫療法序貫治療、達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼“再挑戰(zhàn)”，可能使V600E突變且程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）表達(dá)陽(yáng)性患者獲益［38］。前瞻性MATCH-R研究的2例患者中，1例患者在雙靶耐藥后，先換用化療再使用雙靶治療；另1例患者在雙靶耐藥后，先換用免疫治療后化療，再序貫雙靶治療，均在雙靶治療的“再挑戰(zhàn)”中獲得疾病穩(wěn)定［34］。也有觀點(diǎn)認(rèn)為，對(duì)于NSCLC寡轉(zhuǎn)移的患者，雙靶耐藥后可繼續(xù)采用雙靶聯(lián)合進(jìn)行局部治療。這些探索提示在更好的治療方案出現(xiàn)之前，雙靶治療“再挑戰(zhàn)”仍可能是BRAFV600E突變NSCLC的一種潛在治療策略。

Meng等［39］的病例系列研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變陽(yáng)性的NSCLC患者，奧希替尼治療進(jìn)展后再活檢發(fā)現(xiàn)獲得性的BRAFV600E突變，在接受達(dá)拉非尼、曲美替尼和奧希替尼三靶聯(lián)合的治療后，5例患者中有4例達(dá)到部分緩解［39］。另一項(xiàng)最近報(bào)道的病例報(bào)告，也發(fā)現(xiàn)1例奧希替尼經(jīng)治患者因獲得性BRAFV600E等基因突變而發(fā)生耐藥，隨后接受達(dá)拉非尼、曲美替尼和奧希替尼三靶聯(lián)合的治療8周后，患者具有顯著的臨床改善和放射學(xué)部分緩解，腫瘤得以控制并持續(xù)了7個(gè)月［40］。因此，BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑以及EGFR-TKI的三靶方案也有望成為EGFR耐藥后BRAFV600突變NSCLC的有效治療方式。

4 小結(jié)

在BRAFV600E突變NSCLC患者中，小分子靶向藥展現(xiàn)出了良好的治療前景。臨床研究表明，BRAF抑制劑達(dá)拉非尼聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼的治療方案能夠顯著延長(zhǎng)此類患者的生存期，且安全性可控。該方案已被NCCN、ESMO和CSCO等國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南推薦作為BRAFV600E/V600突變NSCLC的一線治療選擇。關(guān)于BRAF在術(shù)后輔助治療、耐藥機(jī)制、藥物治療順序選擇和聯(lián)合方案及AE的控制策略等方面的問(wèn)題，值得更進(jìn)一步探索。