前列腺癌雄激素剝奪治療的新思路
——睪酮最大控制臨床研究新進展

卞曉潔，葉定偉

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海200032

前列腺癌是常見的男性惡性腫瘤之一，位居男性惡性腫瘤第二位，僅次于肺癌。其發(fā)病率居于所有男性惡性腫瘤首位，甚至達到所有男性新發(fā)腫瘤病例的21%［1］。中國男性的前列腺癌發(fā)病率低于歐美國家，但隨著生活方式、飲食習慣的西化以及人均壽命延長，其發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年升高的趨勢［2-3］。

1 睪酮與前列腺癌發(fā)展

雄激素受體（androgen receptor，AR）在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要角色，抑制AR信號轉(zhuǎn)導通路是前列腺癌治療的基礎(chǔ)［4］，如在去勢抵抗性前列腺癌（castrationresistant prostate cancer，CRPC）治療中，使用AR拮抗劑能夠競爭性結(jié)合AR并阻斷內(nèi)源性雄激素的結(jié)合，從而干擾雄激素依賴的細胞下游反應，阻止前列腺癌的進展［5］。最早在1941年Huggins等［6］就觀察到睪丸切除術(shù)或雌激素治療可有效地控制轉(zhuǎn)移性前列腺癌，首次提出抑制睪酮（testosterone，T）水平可用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌，并在后續(xù)研究中證實抑制T水平的雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）可以降低前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平，直接降低死亡風險。

關(guān)于血清T水平影響前列腺癌進展的機制目前有多種假說。Morgentaler［7］認為T水平與前列腺癌發(fā)病并無直接關(guān)系，并在分子基礎(chǔ)上提出了“雄激素飽和”的概念，指出靶細胞表面的AR數(shù)量有限導致了“飽和”狀態(tài)的發(fā)生，即血清T水平在AR達到飽和后，多余的T不能進入細胞核刺激細胞生長。Salonia等［8］提出了非線性“U”型相關(guān)性模型，即血清T水平最高和最低的患者患前列腺癌的風險均有明顯增加。Sonnenschein等［9］認為雄激素可能不直接參與前列腺癌細胞的生長，而是通過血漿中的“抑制因子”調(diào)節(jié)前列腺癌細胞的生長，這種抑制因子可能對前列腺的固有增殖起抑制作用，當雄激素水平正常時，阻斷抑制因子的作用后前列腺可進行正常的固有增殖，而前列腺癌發(fā)生的一個重要因素就是雄激素對抑制因子阻斷作用的缺失。

2 T與前列腺癌患者預后

ADT是目前局部進展和轉(zhuǎn)移性前列腺癌的基礎(chǔ)治療方案，即通過藥物或手術(shù)方法使患者的T降低到去勢水平，減少T對前列腺癌細胞的生長刺激。早期研究與臨床上公認的去勢水平標準為T＜50 ng/dL。隨著循證醫(yī)學證據(jù)的累積，研究者們發(fā)現(xiàn)T水平在20～50 ng/dL范圍內(nèi)的臨床結(jié)局較T＜20 ng/dL患者差，因此建議將去勢水平的標準定義為T＜20 ng/dL。目前歐洲泌尿外科協(xié)會（European Association of Urology，EAU）已在最新的指南中明確記述控制T＜20 ng/dL相較于T水平在20～50 ng/dL的前列腺癌患者可有更多獲益［10］。加拿大復發(fā)和轉(zhuǎn)移性前列腺癌T抑制治療共識（2018年版）也將“T＜20 ng/dL”作為新的去勢標準［11］。T達去勢水平后，降低T至更低水平（T＜20 ng/dL）可作為判斷前列腺癌患者更佳預后和調(diào)整治療的參考標準［12］。Klotz等［13］從機制層面提出三細胞模型用于解釋ADT中T＜20 ng/dL的意義：T低于20 ng/dL時，治療期間全面殺死細胞效果更好，同時剩余的腫瘤細胞在治療間歇期間更易增殖成為雄激素敏感細胞，延長腫瘤發(fā)展為去勢抵抗的時間（圖1）。ADT治療期間，可能發(fā)生T“逃逸”，即T一過性或持續(xù)性不能達到去勢水平。有研究［14］顯示，將T抑制于更低的水平（＜20 ng/dL），T逃逸的發(fā)生率將顯著降低（HR=0.38，P=0.0012）。通過多次規(guī)律檢測T，發(fā)現(xiàn)并更換ADT方式，可以及時糾正T逃逸。

圖1 三細胞模型描述維持T低水平在ADT中的意義Fig.1 Three-cell-type model depicting importance of low testosterone in androgen deprivation therapy

在一項納入了206 例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的研究［15］中，接受促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin-releasing hormone agonist，Gn R Ha）或A R 拮抗劑治療后，T＜25ng/dL的患者相較于未能控制T＜25ng/dL的患者進展至CRPC的時間明顯延長（19.1個月vs14.6個月），PSA水平更低（522.8 ng/mLvs861.8 ng/mL）；T控制在＜20 ng/dL的患者進展至CRPC的時間更長（HR=1.99）。根據(jù)大型前瞻性PR-7研究的設(shè)定，在持續(xù)治療的第1年，T水平若高于20 ng/dL的目標閾值則預示著治療失敗，需要考慮改變治療方式或手術(shù)治療；對于局限性或轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，不管是接受睪丸切除還是接受最少4周的GnRHa聯(lián)合非甾體抗雄激素治療，在1年觀察期時抑制T＜20 ng/dL的患者進展至CRPC的風險明顯降低［16］。2016年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會的冰島研究事后分析中，更低的T水平會延長患者進展至CRPC的時間［17］。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)控制T＜32 ng/dL的非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，雄激素非依賴性的無進展生存時間較T水平較高患者的生存時間更長（137個月vs88個月）［18］。

前列腺癌患者接受去勢治療后的第一年應該規(guī)律接受每3～6個月的T檢測，并視臨床情況確定監(jiān)測PSA水平的時機?；颊邞诿看未傩韵偌に蒯尫偶に仡愃莆铮╨uteinizing hormone-releasing hormone analogue，LHRHA）治療前進行T基線水平評估，以確保在治療間期患者T抑制能夠保持達標和穩(wěn)定。CRPC患者的T基線水平與疾病預后相關(guān)，與更高基線T水平的患者相比，中位T水平（2.6～14.5 ng/dL）的CRPC患者無進展生存期（HR=0.51，P=0.014）和總生存期（HR=0.74，P=0.016）更長［19］。在持續(xù)治療第1年時間，若T水平高于20 ng/dL的目標閾值，預示著治療失敗，需要考慮改變治療方式或手術(shù)治療［16］。在充分抑制T的前提下，PSA的升高預示向CRPC進展，應根據(jù)加拿大泌尿外科協(xié)會聯(lián)合加拿大泌尿腫瘤組（Canadian Urological Association-Canadian Uro-Oncology Group，CUA-CUOG）指南進行后續(xù)治療［20］。研究［21］表明T進行性升高可能是GnRHa更換為拮抗劑的指征。

綜上所述，T水平降低可顯著地改善患者的預后，其中大多數(shù)研究以T水平20 ng/dL為界，證實生存率和或特異性生存與T水平相關(guān)，且T＜20 ng/dL顯示顯著的促進患者預后的作用。同時，上述部分前瞻研究顯示T水平＜20 ng/dL亦可有效地延長其進展至CRPC的時間。根據(jù)Niraula等［22］研究，目標T水平指導下的ADT能夠在盡可能減少用藥的同時，達到和維持去勢水平，或許可作為前列腺患者管理治療進度的模式。在任何閾值界定下更低的T水平始終預示著更好的疾病預后，T＜20 ng/dL的前列腺癌患者從激素敏感進展至去勢抵抗的時間更長、無進展生存率更高。因此將20 ng/dL作為臨床T水平控制目標能夠更好地指導用藥，進而有助于改善患者生存和預后。

3 前列腺癌的內(nèi)分泌治療

前列腺癌內(nèi)分泌治療藥物包括抗雄激素類、雌激素類和GnRHa類藥物。比卡魯胺是目前臨床上最常用的AR拮抗劑，與去勢治療聯(lián)合可以阻斷雄激素信號，但對于晚期前列腺癌患者效果欠佳。恩雜魯胺和阿帕他胺作為第三代AR拮抗劑，在Ⅲ期臨床研究中展示了治療晚期CRPC的良好效果，并在后續(xù)臨床試驗中聯(lián)合ADT可顯著地改善轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌患者的總體生存［23-24］，在2020版的EAU指南中作為一線治療推薦［10］。

GnRH類似物分為GnRHa與GnRH拮抗劑兩類，目前臨床常用的GnRHa包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林等。目前已有大量循證醫(yī)學證據(jù)證實了GnRHa在治療局部晚期非轉(zhuǎn)移患者或轉(zhuǎn)移性前列腺癌過程中控制T水平的療效和安全性。經(jīng)GnRHa治療數(shù)周后患者體內(nèi)可出現(xiàn)GnRH受體內(nèi)化、下調(diào)和脫敏，進而抑制黃體生成素和卵泡刺激素的釋放，促進T下降至去勢水平，達到與手術(shù)去勢同樣的效果；并且因為沒有手術(shù)去勢帶來的相關(guān)心理問題，具有可靈活調(diào)節(jié)等優(yōu)勢，已逐漸成為內(nèi)分泌治療的最用方法之一。與此同時，GnRHa也作為二線治療藥物用于治療CRPC。盡管CRPC的細胞存在逃逸機制，對ADT治療不敏感，但其對抑制雄激素通路的恩扎魯胺和阿比特龍仍存在反應和療效［25］。既往研究［26］表明曲普瑞林治療6個月可使90%的前列腺癌患者T水平維持＜20 ng/dL，持續(xù)時間達12個月甚至更長。曲普瑞林6個月緩釋劑可顯著減少患者復診次數(shù)、注射次數(shù)和PSA檢查次數(shù)，治療1年的就診成本可降低46.8%［27］。在一項納入兩個前瞻性研究共計1906例前列腺癌患者的meta分析［28］中，亮丙瑞林給藥12個月可有效地抑制T水平，并使PSA從12.0 ng/mL降至0.5 ng/mL。一項使用亮丙瑞林3.75 mg的Ⅲ期研究［29］結(jié)果顯示，治療4周后96.8%患者達到去勢水平，73.1%達到T＜20 ng/dL；研究結(jié)束時所有患者達到去勢水平，并且T＜20 ng/dL的比例升高至92.8%。一項前瞻性研究［30］顯示，亮丙瑞林給藥6個月后94%的患者PSA從11.6 ng/mL降至0.7 ng/mL，其中50%的患者PSA控制在0.1～1.9 ng/mL。納入多項關(guān)鍵性研究［31］的匯總分析顯示，在皮下注射醋酸亮丙瑞林后，T＜20 ng/dL、T＜10 ng/dL、T＜5 ng/dL的達標率分別為99%、97%和91%。在戈舍瑞林、曲普瑞林及亮丙瑞林的對比研究［32］中，當T去勢閾值設(shè)定為50或20 ng/dL時，三藥的去勢功效相當。當T去勢閾值設(shè)定為＜10 ng/dL時三組的達標水平有著顯著性的差距（P＜0.001）：戈舍瑞林治療組為54.2%，曲普瑞林治療組為93.2%，亮丙瑞林治療組為86.4%［32］。GnRHa治療不會導致初治患者由于T水平波動引起的癥狀加重，并可以迅速達到T去勢水平，同時減少心血管事件和代謝綜合征等其他不良事件的發(fā)生，目前已被用于局部進展或晚期前列腺癌的標準治療［33］。

GnRH拮抗劑則通過競爭性結(jié)合GnRH受體，快速抑制內(nèi)源性GnRH對垂體的興奮作用，阻斷黃體生成素和卵泡刺激素的分泌。理論上GnRH拮抗劑不激活下丘腦-垂體-性腺軸，可以成為較GnRHa更理想的去勢治療藥物，但受限于藥物存在溶解度低、易形成凝膠以及具有組胺釋放活性等缺陷，其臨床開發(fā)和應用都較為緩慢，如阿巴瑞克因組胺釋放相關(guān)的超敏反應發(fā)生率高而已經(jīng)在美國撤市，目前國內(nèi)獲批的GnRH拮抗劑僅有地加瑞克。地加瑞克的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示80或160 mg的地加瑞克在T抑制方面非劣于亮丙瑞林，尤其在用藥后3～14 d的快速抑制方面取得了顯著更優(yōu)的效果［34］。

4 總結(jié)

將ADT目標定義為T＜20 ng/dL，可改善前列腺癌患者PSA水平、延長進展至CRPC的時間，并提高生存率。目前臨床常用的GnRHa均能在大部分前列腺癌患者中將T水平控制在20 ng/dL以下。隨著制藥工藝改進，更長作用時間的GnRHa緩釋劑型推出，將會給患者帶來更便捷、更有效的ADT方案，為前列腺癌患者的治療和管理提供更多的選擇。