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    線粒體調(diào)節(jié)NLRP3炎性體活化的研究進展①

    2021-03-29 00:29:42李露茜鄧小明海軍軍醫(yī)大學長海醫(yī)院麻醉學部上海200433
    中國免疫學雜志 2021年18期
    關鍵詞:小體結構域線粒體

    李露茜 鄧小明(海軍軍醫(yī)大學長海醫(yī)院麻醉學部,上海200433)

    炎性體是由NOD樣受體家族(NOD like recep‐tors,NLRs)參與組裝的位于胞內(nèi)的一類多蛋白復合物。作為固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分,炎性體在免疫和疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。炎性體主要分為4種類型:NLRP1、NLRP3、NLRC4和AIM2(absent in melanoma 2),目前對NLRP3炎性體的研究最為透徹。NLRP3炎性體的過度活化與多種炎癥性疾病相關,如痛風、動脈粥樣硬化、糖尿病、肥胖、阿爾茲海默癥、炎癥性腸病、惡性腫瘤、感染等[1-2]。明確NLRP3炎性體的激活機制,對于治療NLRP3炎性體相關疾病尤為重要。

    線粒體是真核細胞胞漿中由雙層磷脂膜包被的細胞器,線粒體膜與膜間腔內(nèi)含有大量參與細胞代謝的酶以及少量線粒體DNA。線粒體是細胞的能量工廠,通過氧化磷酸化生成ATP,為細胞提供代謝、生長所需的能量,近年來,越來越多的研究發(fā)現(xiàn),線粒體在細胞中發(fā)揮的作用遠不限于此。線粒體可以調(diào)節(jié)免疫細胞對感染和組織損傷的反應,介導炎癥信號傳導[3]。

    本文綜述了線粒體調(diào)節(jié)NLRP3炎性體活化機制的最新進展,以期為臨床治療相關疾病提供新的靶標和思路。

    1 NLRP3結構特點

    NLRP3炎性體主要位于細胞胞漿,其主要結構包括3部分:核心蛋白NLRP3、轉(zhuǎn)接蛋白凋亡斑點蛋白(apoptotic speck protein containing a CARD,ASC)和效應蛋白半胱氨酸天冬氨酸特異蛋白1(caspase-1)。NLRP3由氨基末端的吡啶結構域(pyrin domain,PYD)、中央的NACHT結構域(do‐main present in NAIP,CIITA,HET-E and TP1)和羧基末端的富亮氨酸重復序列(leucine-rich repeat,LRR)結構域3部分構成,其中NACHT結構域具有ATPase活性,介導NLRP3的聚合,LRR結構域通過折疊、結合NACHT結構域從而抑制NACHT發(fā)揮作用[4]。ASC由氨基末端的PYD和羧基末端的胱天蛋白酶募集結構域(caspase-activating and recruitment domain,CARD)組成。caspase 1包含氨基末端的CARD,中間的大催化結構域(p20)和羧基末端的小催化亞基結構域(p10)三個結構域。炎性體活化信號刺激細胞后,NLRP3通過NACHT相互連接,寡聚的NLRP3通過PYD-PYD相互作用募集ASC[5],ASC再通過CARD-CARD相互作用募集pro-caspase 1。pro-caspase 1結合ASC后,p20和p10之間自我裂解,生成p33(包含CARD和p20)和p10的復合物,該復合物仍與ASC結合,此時蛋白酶解活性最強。而后CARD和p20之間裂解,釋放出p20-p10,并從ASC上解離,失去蛋白酶活性[6]。NIMA相關的激酶7(NIMA-related kinase 7,NEK7)是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶,細胞有絲分裂時,其位于紡錘體兩端,控制胞質(zhì)的分裂。最近研究發(fā)現(xiàn)NEK7在NLRP3炎性小體激活過程中發(fā)揮著重要作用,NLRP3的LRR結構域與NEK7結合后,才能被激活,Nek7敲除小鼠的巨噬細胞在LPS與ATP刺激后,炎癥因子產(chǎn)生減少,且NEK7只調(diào)控NLRP3炎性體的激活過程,與其他炎性體的激活無關[7-8]。

    2 NLRP3活化過程

    NLRP3炎性體的活化過程受機體的嚴密調(diào)控,其激活一般需要兩部分信號:啟動信號和激活信號。啟動是指各種病原體相關分子模式(pathogenassociated molecular patterns,PAMPs)、損傷相關分子模式(danger-associated molecular patterns,DAMPs)與模式識別受體(pattern recognition recep‐tors,PRRs)結合,或細胞因子(TNF、IL-1β)與其相應受體結合后:一方面,炎癥反應信號轉(zhuǎn)導通路激活,NF-κB活化,炎性小體組分NLRP3、caspase 1和pro-IL-1β的轉(zhuǎn)錄表達上調(diào);另一方面,啟動信號激活NLRP3的翻譯后修飾,修飾后的NLRP3雖然未活化,但是處于高反應性狀態(tài),使其一旦接受激活的第二信號,可以迅速活化炎性小體,介導炎癥反應[9-10]。已接受第一信號細胞在接受第二信號激活后,NLRP3炎性小體快速活化,形成有活性的cas‐pase 1裂解pro-IL-1β、pro-IL-18并釋放IL-1β、IL-18。此外,活化的Caspase 1裂解胞內(nèi)的gasdermin D(GSDMD),生成GSDMD N-末端,GSDMD N-末端與細胞膜所含磷脂酰肌醇磷酸酯、磷脂酰絲氨酸結合,在細胞膜上形成10~14 nm的孔洞,介導細胞焦亡,同時釋放IL-1β、IL-18[11-13]。

    3 線粒體與NLRP3活化

    3.1 氧化磷酸化障礙線粒體是通過有氧代謝產(chǎn)生ATP為細胞提供能量的細胞器,作為氧化磷酸化的副產(chǎn)物,線粒體持續(xù)產(chǎn)生細胞活性氧(mitochon‐drial reactive oxygen species,mtROS),而在細胞應激期間,mtROS的水平會顯著增加,其進入胞質(zhì)后可活化NLRP3炎性體[14]。線粒體自噬通過清除受損、功能異常的線粒體,降低mtROS,從而抑制NL‐RP3炎性小體活化,使用線粒體自噬抑制劑可促使NLRP3炎性體活化[15]。咪喹莫特(Imiquimod)是一種小分子腺嘌呤衍生物,通過抑制醌氧化還原酶、線粒體復合物Ⅰ,活化NLRP3炎性體[16]。其活化作用僅依賴于mtROS,而與K?外流、溶酶體破壞無關,這與其他研究中使用線粒體復合物Ⅰ、Ⅲ的抑制劑誘導產(chǎn)生mtROS,從而活化NLRP3炎性體相一致[17]。核 因 子-E2相關 因 子2(nuclear factor ery‐throid derived 2-like 2,Nrf2)是機體抗氧化防御系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)因子,一方面,通過誘導相關抗氧化基因的表達來減少ROS的產(chǎn)生,從而抑制NLRP3活化[18]。另一方面,通過抑制NF-κB的激活,降低NL‐RP3、CASP1、IL-1B和IL-18的表達,降低NLRP3炎性體的活性[19]。

    3.2 mtDNA線粒體損傷時釋放mtDNA,mtDNA作為一種DAMP激活NLRP3炎性體[20]。細胞受到刺激后,mtROS和Ca2+超載協(xié)同作用開放線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition,MPT),從而使mtDNA釋放入細胞質(zhì)[21]。SHIMADA等[22]研究發(fā)現(xiàn),在各種NLRP3炎性體激活劑刺激后,在細胞質(zhì)中很快能檢測到線粒體mtDNA。氧化的mtDNA特異性激活NLRP3炎性體,而未氧化的mtDNA可活化AIM2炎性體。胞苷單磷酸激酶2(cytidine/uridine monophosphate kinase 2,CMPK2)是線粒體脫氧核苷三磷酸(deoxy-nucleoside 5'-tri‐phosphates,dNTPs)合成的限速酶,為mtDNA的合成提供原料。還有研究發(fā)現(xiàn)TLR2、TLR3或TLR4受體激活后通過MyD88-TRIF-IRF1信號通路上調(diào)的CMPK2表達,活化NLRP3炎性體[23]。

    3.3 炎性體組裝位點除生成、釋放mtROS和mtDNA之外,線粒體還充當NLRP3炎性體的“裝配車間”。未活化的NLRP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結合,而受到應激后,NLRP3轉(zhuǎn)位并結合到線粒體和線粒體相關膜(mitochondria-associated membrane,MAM)上[24]。這一過程需要多種線粒體蛋白參與:①心磷脂,從線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)位到線粒體外膜,充當線粒體與自噬、凋亡相關分子的結合位點,可結合NLRP3、caspase 1酶原[25];②線粒體抗病毒信號蛋白(mitochondrial antiviral signal-ling protein,MAVS),RNA病毒感染、多聚肌苷酸-聚胞苷酸(polyinosinic-polycytidylic acid,Poly I:C)刺激后,MAVS招募NLRP3結合到線粒體,活化NLRP3炎性體,但MAVS不影響其他刺激劑活化NLRP3炎性體的過程;③線粒體融合蛋白2,線粒體融合蛋白2在線粒體外膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、MAM均有表達,RNA病毒感染時,線粒體融合蛋白2與MAVS一起介導NLRP3結合到線粒體的過程[26]。

    3.4 代謝變化除去產(chǎn)能的功能,線粒體還可通過調(diào)節(jié)細胞的代謝方式調(diào)控炎癥反應。細菌感染時,溶酶體降解細菌細胞壁的肽聚糖,釋放N-乙酰氨基葡萄糖(N-acetylglucosamine,GlcNAc),GlcNAc與糖酵解關鍵酶己糖激酶結合并轉(zhuǎn)位到細胞質(zhì)中,活化NLRP3炎性體[27]。己糖激酶抑制劑也可激活NLRP3炎性體。此過程雖無線粒體膜破壞,但細胞質(zhì)中可檢測到mtDNA。同樣,抑制糖酵解會活化NLRP3炎性體,促進細胞焦亡[28]。游離脂肪酸(free fatty acids,F(xiàn)As)增加也可激活NLRP3炎性體[29-30]。AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝過程中起重要作用。一方面,AMPK通過上調(diào)機體抗氧化防御系統(tǒng)蛋白的表達,如硫氧化還原蛋白(thioredoxin reductase,TRX)、二氧化錳超氧化物歧化酶(manganese dioxide super‐oxide dismutase,MnSOD)等,減少機體ROS水平,抑制FA誘導的炎癥[31];另一方面,AMPK可通過激活自噬抑制NLRP3炎性體的激活。飽和棕櫚酸酯抑制AMPK,使ROS的產(chǎn)生增多,活化NLRP3炎性體[32-33]。此外,禁食、限制熱量攝入也可抑制NLRP3炎性小體活化。禁食、限制熱量攝入導致低血糖時或I型糖尿病未得到有效控制導致機體不能有效利用血糖時,能量代謝轉(zhuǎn)變?yōu)橹饕蕾囍舅嵫趸┠埽纱罅客w。其中,β-羥基丁酸酯(β-hydroxy‐butyrate,BHB)可抑制NLRP3炎性體活化[34]。但是,BHB的作用機制既不是激活AMPK、抑制自噬,也不是降低ROS、抑制糖酵解,而是抑制K?外流[35]。

    4 小結

    隨著人均壽命延長與人口老齡化的發(fā)展,人們對糖尿病、動脈粥樣硬化、痛風、腫瘤等疾病的治療需求日益增加。近年研究發(fā)現(xiàn),NLRP3炎性體與上述急慢性疾病密切相關,明確NLRP3炎性體的激活機制,對于開發(fā)靶向藥物與治療方案尤為重要。目前,針對NLRP3炎性體的藥物限于抑制IL-1β,抑制炎癥因子所帶來的不良反應不容忽視。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)線粒體供應機體能量外,通過多種機制調(diào)控NLRP3炎性體的激活,為治療NLRP3相關疾病提供新的靶點。

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