放射性藥物臨床前研究行業(yè)指南概述

高潔,周文華,劉曉明,劉歡,王若琪,尹晶晶,李建國(guó)

(中國(guó)輻射防護(hù)研究院GLP中心，太原，030006)

2021年6月，國(guó)家原子能機(jī)構(gòu)牽頭聯(lián)合八部委發(fā)布《醫(yī)用同位素中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃(2021—2035年)》，明確指出我國(guó)放射性藥物不能滿足推進(jìn)健康中國(guó)建設(shè)的需求，為放射性藥物發(fā)展提供新機(jī)遇。

本文介紹了美國(guó)、歐洲以及我國(guó)的放射性藥物法規(guī)管理體系，簡(jiǎn)述我國(guó)放射性藥物申報(bào)臨床研究的流程，對(duì)比我國(guó)與歐美放射性藥物法律法規(guī)的異同。以供放射性藥物研發(fā)人員參考。

1 美國(guó)放射性藥品的法律法規(guī)

美國(guó)放射性藥品的法規(guī)管理體系和法律法規(guī)修訂機(jī)制均比較完善，美國(guó)放射性藥物非臨床安全性研究相關(guān)政策法規(guī)及指導(dǎo)原則列于表1。

申請(qǐng)臨床試驗(yàn)或研究的法規(guī)路徑有一般臨床試驗(yàn)(IND)、探索性臨床試驗(yàn)(eIND)和放射性藥物委員會(huì)(RDRC)。雖無放射性藥物的專屬法律法規(guī)，但主要的藥物法規(guī)中，均考慮了放射性藥品注冊(cè)申報(bào)的特殊性，建立了針對(duì)放射性藥品特性的技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)診斷用藥和治療用藥、PET 藥物申請(qǐng)和 cGMP要求等，提供了詳細(xì)的參考指引。FDA 還設(shè)立了專門的放射性藥物審批部門負(fù)責(zé)放射性藥物的注冊(cè)審批，要求所有的PET藥物生產(chǎn)中心都要滿足cGMP規(guī)范。

2 歐盟放射性藥物法律法規(guī)

除了按照常規(guī)藥物的研發(fā)申報(bào)路徑外，歐盟針對(duì)放射性藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)還有兩種方法，一是大部分由獨(dú)立研究機(jī)構(gòu)、大學(xué)或醫(yī)院以學(xué)術(shù)研究為由發(fā)展應(yīng)用，而非以商品化方式于臨床上使用。新的放射性藥物通常準(zhǔn)許患者個(gè)人申請(qǐng)，醫(yī)院準(zhǔn)備即可施用，不須經(jīng)查驗(yàn)登記核準(zhǔn)，因此能在歐盟各個(gè)國(guó)家快速的應(yīng)用于臨床。二是申請(qǐng)IMP(Investigational Medicinal Product)，未批準(zhǔn)的放射性藥物可作為伴隨/篩選藥物用于其他臨床實(shí)施治療藥的參照，經(jīng)EMA核準(zhǔn)后可共同實(shí)施于臨床。

歐美針對(duì)放射性藥物的特殊性，均有出臺(tái)與之相匹配的注冊(cè)申請(qǐng)文件、技術(shù)指導(dǎo)原則，且支持放射性藥物在無IND批準(zhǔn)下的早期臨床開發(fā)活動(dòng)，盡管某些細(xì)節(jié)不同，但普遍要求和指導(dǎo)原則基本一致。與美國(guó)不同的是，歐盟將放射性藥物按藥品種類進(jìn)行分類審評(píng)，與普通藥物共同管理，未設(shè)置專門的審批機(jī)構(gòu)(詳情見表2)。

表2 歐洲放射性藥物非臨床安全性研究相關(guān)政策法規(guī)及指導(dǎo)原則

3 我國(guó)放射性藥品法律法規(guī)

我國(guó)放射性藥品的臨床應(yīng)用始于20世紀(jì)50年代末期(當(dāng)時(shí)稱醫(yī)用同位素)，直屬國(guó)家科委八局和衛(wèi)生部工業(yè)衛(wèi)生局管理。1961年國(guó)家科委、衛(wèi)生部下達(dá)醫(yī)用同位素試制任務(wù)書，標(biāo)志著我國(guó)開始放射性藥品的研制、生產(chǎn)；1962年中國(guó)藥品生物制品檢定所成立醫(yī)用同位素專業(yè)檢驗(yàn)組；1965年制定碘[131I]化鈉和磷[32P]酸鈉溶液部頒標(biāo)準(zhǔn)。鑒于1955年美、英藥典收錄放射性制劑，20世紀(jì)70年代初放射性藥物一詞首見于文獻(xiàn)，1974年，放射性藥品納入中國(guó)衛(wèi)生部藥政管理局作為藥品管理(部管藥品)，1977年版《中國(guó)藥典》首次收載放射性藥品標(biāo)準(zhǔn)。1985年7月1日以前，放射性藥品由生產(chǎn)單位上級(jí)主管司局與衛(wèi)生部藥政局聯(lián)合審定，經(jīng)衛(wèi)生部審定下達(dá)文件，發(fā)布質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。1985年7月1日《中華人民共和國(guó)藥品管理法》正式施行，藥品管理進(jìn)入法治時(shí)代。根據(jù)《藥品管理法》規(guī)定，國(guó)家對(duì)放射性藥品實(shí)行特殊的管理辦法，于1989 年1月13日國(guó)務(wù)院第25號(hào)令發(fā)布《放射性藥品管理辦法》。2017年僅著重對(duì)《放射性藥品管理辦法》涉及的機(jī)構(gòu)、職能、專業(yè)術(shù)語(yǔ)做了修改，而對(duì)于新技術(shù)、新藥物和新劑型并無規(guī)定，這導(dǎo)致與后期更新出臺(tái)的藥品管理法等法規(guī)不銜接。表3詳細(xì)介紹了我國(guó)放射性藥物相關(guān)政策法規(guī)及指導(dǎo)原則。

表3 我國(guó)放射性藥物相關(guān)政策法規(guī)及指導(dǎo)原則

4 我國(guó)放射性新藥臨床前試驗(yàn)申報(bào)流程

研制單位研制的放射性新藥，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)或者驗(yàn)證前，應(yīng)當(dāng)向國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門提出申請(qǐng)，按規(guī)定報(bào)送資料及樣品，經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門審批同意后，在國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門指定的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床研究。此外，根據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制備正電子類放射性藥品管理規(guī)定》國(guó)食藥監(jiān)按[2006]4號(hào)的規(guī)定，持有第IV類《放射性藥品使用許可證》的醫(yī)療機(jī)構(gòu)研制的正電子類放射性新制劑，應(yīng)向國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門提出備案申請(qǐng)，完成放射性藥物的備案申報(bào)工作。目前部分國(guó)內(nèi)擁有第IV類《放射性藥品使用許可證》的醫(yī)療機(jī)構(gòu)多是采用院內(nèi)備案制，開展了部分放射性藥物的臨床試驗(yàn)工作，例如北京協(xié)和醫(yī)院、北京解放軍301總醫(yī)院、北京腫瘤醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院等。

5 我國(guó)放射性藥品法律法規(guī)與歐美的異同

歐盟和美國(guó)一樣雖然都沒有專門針對(duì)放射性藥品的法律，但主要藥品管理法規(guī)都有關(guān)于放射性藥品的注冊(cè)管理規(guī)定。美國(guó)的放射性藥品注冊(cè)管理制度從法規(guī)及指導(dǎo)原則體系的建立、管理機(jī)構(gòu)的設(shè)置、注冊(cè)管理程序、申請(qǐng)文件要求和放射性藥品生產(chǎn)流通管理等方面的管理都比較完善。美國(guó)設(shè)立了專門的放射性藥品審批科室來負(fù)責(zé)放射性藥品的注冊(cè)審批，還有針對(duì)放射性藥品的研究委員會(huì)負(fù)責(zé)放射性藥品的基礎(chǔ)研究試驗(yàn)的審批。美國(guó)的審批程序相比我國(guó)較為簡(jiǎn)化，歐盟針對(duì)放射性藥品建立了相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則，注冊(cè)申請(qǐng)文件要求也非常全面，歐盟修訂法律法規(guī)的機(jī)制是根據(jù)歐盟各國(guó)的要求隨時(shí)修訂。美國(guó)和歐盟對(duì)放射性藥品作為診斷試劑在臨床評(píng)價(jià)的指導(dǎo)原則雖然在某些細(xì)節(jié)有所不同，但普遍的要求和原則是基本一致的。歐盟的放射性藥品的注冊(cè)管理機(jī)構(gòu)設(shè)置，和我國(guó)一樣，按藥品種類進(jìn)行分類審評(píng)，將放射性藥品注冊(cè)和新藥統(tǒng)一管理，而不是通過專門機(jī)構(gòu)進(jìn)行審批。當(dāng)前我國(guó)及歐美等國(guó)家對(duì)放射性藥品的注冊(cè)管理和普通藥品一樣嚴(yán)格，在產(chǎn)品上市之前，必須向國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門提出注冊(cè)申請(qǐng)，同時(shí)提交相應(yīng)的產(chǎn)品注冊(cè)支持性資料，由藥品監(jiān)督管理部門組織專家對(duì)材料進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)，達(dá)到各國(guó)制定的管理要求之后，給放射性藥品頒發(fā)上市許可，獲得上市許可的藥品才可以上市銷售。

6 結(jié)語(yǔ)

歐美針對(duì)放射性藥物的特殊性均有出臺(tái)與之相匹配的注冊(cè)申請(qǐng)文件、技術(shù)指導(dǎo)原則，且支持放射性藥物在無 IND(申請(qǐng)臨床研究)批準(zhǔn)下的早期臨床開發(fā)活動(dòng)。相比之下，我國(guó)缺乏系統(tǒng)性強(qiáng)的、與當(dāng)下核醫(yī)學(xué)技術(shù)進(jìn)展匹配度高的、科學(xué)高效的放射性藥物管理體系?，F(xiàn)行版的《藥品注冊(cè)管理辦法》雖部分考慮了放射性藥物的特殊性，但臨床研究大多參照化學(xué)藥物，較為籠統(tǒng)，執(zhí)行難度大。放射性藥品含有放射性核素，在研究、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)和應(yīng)用等環(huán)節(jié)具有不同程度地特殊性，如：有的放射性藥品核素半衰期只有幾十分鐘甚至幾分鐘，生產(chǎn)、質(zhì)控等需要特別管理措施；放射性藥品的化學(xué)量極低，無法實(shí)現(xiàn)相關(guān)臨床前的驗(yàn)證要求等。因而盡快完善相關(guān)的政策和指導(dǎo)原則，建立符合放射性藥物特點(diǎn)的、管控有效的、與現(xiàn)行藥物管理法規(guī)接軌的放射藥物管理體系，使之滿足和適應(yīng)當(dāng)今放射性藥物發(fā)展的需要，解決規(guī)范放射性藥物在研究、注冊(cè)、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)和應(yīng)用等環(huán)節(jié)中存在的具體管理法規(guī)問題，將是我國(guó)放射性藥物未來發(fā)展的重要任務(wù)。