中醫(yī)藥治療多囊卵巢綜合征高雄激素血癥研究進展?

沈文娟，金 寶，李浦媛，潘瑜佳，尤天嬌，黃玲玲，李 欣，王 穎，張 楊△

(1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150040； 2. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040； 3. 哈爾濱二四二醫(yī)院,哈爾濱 150060)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是青春期及育齡期女性常見的生殖內(nèi)分泌疾病，影響著世界6%～21%的女性[1]。PCOS以臨床/生化高雄激素血癥、慢性無排卵、胰島素抵抗和多囊卵巢為特征[2]。高雄激素血癥(hyperandrogenism，HA)是PCOS病理生理學(xué)中的一個關(guān)鍵因素，80%～85%的PCOS患者伴隨發(fā)生HA[3]。雄激素過多可引發(fā)卵泡過早閉鎖造成排卵障礙，還會導(dǎo)致皮脂腺代謝旺盛，臨床多表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、不孕、痤瘡、多毛、肥胖等。多囊卵巢綜合征高雄激素血癥(PCOS-HA)遠期還可引發(fā)子宮內(nèi)膜癌、2型糖尿病、高胰島素血癥、高血脂、心血管類疾病等[4-5]。目前西醫(yī)治療PCOS-HA主要以降低雄激素，調(diào)整月經(jīng)為主，但其藥物卻引發(fā)了異常子宮出血、體質(zhì)量增加、胃腸道不適及肝功能損害等副反應(yīng)[6]。近年來，中醫(yī)藥治療 PCOS-HA的臨床研究日益增多，方式愈發(fā)多樣化，其展現(xiàn)了副作用小、有效率高、療效穩(wěn)定等優(yōu)勢?，F(xiàn)將中醫(yī)藥治療PCOS-HA的進展述評如下。

1 病因病機

中醫(yī)古籍中尚無PCOS這一疾病名稱，根據(jù)其臨床表現(xiàn)屬于中醫(yī)學(xué)“不孕癥”“閉經(jīng)”“月經(jīng)過少”“月經(jīng)后期”“癥瘕”等范疇。對于PCOS-HA病因病機現(xiàn)代中醫(yī)有多方論述，主要集中在以下三方面。一是腎虛血瘀[7]。腎為先天之本，腎氣虧損，元精虧耗，腎水枯竭，血脈不盈，血虛日久而瘀，腎陽不足，命門火衰，血脈不得溫養(yǎng)、寒凝而致瘀，瘀血阻滯沖任，胞宮失養(yǎng)則表現(xiàn)為月經(jīng)后期、閉經(jīng)、不孕；腎陰不足，真陰虧損，乙癸同源，水不涵木，肝火犯肺，郁火蒸騰于頭面則表現(xiàn)為痤瘡；二是肝失疏泄[8]。女子以肝為用，情志不遂，肝氣郁滯，疏泄失常，肝藏血，沖為血海，氣血運行障礙進而導(dǎo)致沖任氣血失序，血瘀胞宮則表現(xiàn)為月經(jīng)后期、閉經(jīng)、不孕；沖任閉塞，經(jīng)血不通，血余則毛生，表現(xiàn)為多毛；三是脾虛痰濕[9]。脾為后天氣血生化之源，脾氣虛弱，水谷精微失于輸布，氣血生化不足則表現(xiàn)為月經(jīng)過少、閉經(jīng)；脾虛痰聚變?yōu)樗疂衽c膏脂，留滯臟腑與肌膚則表現(xiàn)為肥胖；痰濕凝結(jié)，痰濁內(nèi)蘊，循經(jīng)上逆，凝滯于面部則表現(xiàn)為痤瘡。綜上，本病的發(fā)生與腎、肝、脾及沖任二脈關(guān)系密切。腎虛為本，繼發(fā)肝瘀、脾虛，瘀血、痰飲、水濕互結(jié)引起一系列臨床癥狀。

2 中醫(yī)治療

2.1 辨證分型治療

辨證論治是中醫(yī)學(xué)的診治核心，現(xiàn)代中醫(yī)對于PCOS-HA的診治主要集中于腎虛證、血瘀證、痰濕證及其相關(guān)兼證，取得了一定療效。劉玉蘭等[10]將120例腎虛血瘀證PCOS-HA患者隨機分為治療組和對照組各60例，分別給予地黃丸合芎歸二陳湯加減及達英-35治療，3個月后治療組月經(jīng)恢復(fù)率86.67%，對照組68.33%(P<0.05)，治療組血清睪酮(testosterone，T)、雙氫睪酮(dihydrotestosterone，DHT)、硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate，DHEA-S)、游離睪酮(free testosterone，F(xiàn)T)的降低及多毛癥狀的改善均優(yōu)于對照組。侯麗輝[11]多年臨床經(jīng)驗總結(jié)的補腎化痰方，在改善PCOS-HA患者血清T、促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)及卵巢體積方面取得較好療效，相比于達英-35組，中藥組停藥3個月后患者卵巢體積仍維持在治療后水平，臨床療效穩(wěn)定，不良反應(yīng)發(fā)生率低。劉新敏等[12]針對腎陰虛火旺證PCOS-HA患者，運用加減知柏地黃湯可顯著降低血清T及LH值，進一步改善痤瘡癥狀，恢復(fù)月經(jīng)周期，基礎(chǔ)體溫(basal body temperature，BBT)雙向率為23.3%。方慶霞等[13]運用補腎促排方治療腎虛痰滯證PCOS，治療后患者雄激素降低，子宮內(nèi)膜增厚，中藥組妊娠率35.71%高于克羅米芬組的14.29%(P<0.05)。李亞俐等[14]以補腎活血健脾化痰法治療本病，3個月后患者痤瘡、多毛、排卵情況均改善，總有效率69%。

2.2 經(jīng)方加減治療

中醫(yī)經(jīng)典名方經(jīng)過幾千年的臨床經(jīng)驗沉積，量少而立專，應(yīng)用經(jīng)方加減治療PCOS-HA取得了較好療效。深入挖掘經(jīng)典名方的內(nèi)涵更易推進中醫(yī)藥現(xiàn)代化與國際化。吳美蘭[15]認為，PCOS-HA患者的痤瘡是因腎陽虛所導(dǎo)致，故采用“引火歸源”法以右歸丸為主方，根據(jù)陽虛程度適當(dāng)調(diào)整肉桂、附子用量，上焦火旺者加黃芩、黃連，一般用藥7 d痤瘡明顯消退，15～30 d完全消退，部分患者用藥3個月后雄激素水平降至正常，月經(jīng)周期恢復(fù)且痤瘡未見復(fù)發(fā)。崔風(fēng)云[16]等應(yīng)用甘芍湯治療PCOS-HA療效顯著，且無明顯不適，肝腎功能未見異常。周芳芳[17]依據(jù)李兆艾多年臨床經(jīng)驗總結(jié)PCOS的發(fā)生與肝郁、肝火關(guān)系密切，應(yīng)用芍藥甘草湯加減治療PCOS近20年，治療后患者雄激素水平及月經(jīng)周期基本恢復(fù)正常，總有效率達88.89%。陶莉莉等[18]以龍膽瀉肝湯加減清肝瀉火治療本病肝經(jīng)郁火型患者，治療后血清FT、雄烯二酮(androstenedione，AND)降低，痤瘡及月經(jīng)周期較治療前好轉(zhuǎn)，療效與達英-35相近且無副反應(yīng)發(fā)生。鄧麗玲等[19]以丹梔逍遙散隨證加減治療PCOS-HA，較達英-35可更快降低患者的雄激素。鄭慧穎等[20]以加味芎歸二陳湯、潘文等[21]以五苓散加補腎化瘀中藥治療肥胖型PCOS，治療后患者雄激素、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)及腰臀比(waist and hip ratio，WHR)均降低，療效確切。

2.3 特色周期治療

中藥特色周期療法是依照中醫(yī)婦科學(xué)的基礎(chǔ)理論，根據(jù)婦女月經(jīng)周期中陰陽轉(zhuǎn)化、消長平衡和氣血盈虧變化規(guī)律分期用藥，取得較為滿意的療效。沈紹功[22]以痰虛分治法治療PCOS，月經(jīng)期以活血藥和利水藥為主，使月經(jīng)排出干凈；經(jīng)后初期重點為調(diào)腎補虛，促進經(jīng)血恢復(fù)；排卵期前補腎或化痰利濕配以活血、溫通藥物以促進排卵；經(jīng)前期著重補腎活血，促進月經(jīng)來潮。此療法在改善患者痤瘡癥狀、恢復(fù)月經(jīng)方面療效顯著。林靜等[23]總結(jié)劉英杰序貫療法診治PCOS，經(jīng)期自擬活血通經(jīng)湯(桃仁、紅花、當(dāng)歸、川芎、乳香、益母草等)，卵泡期應(yīng)用調(diào)經(jīng)促排湯，排卵期應(yīng)用五子衍宗湯；黃體期自擬調(diào)經(jīng)促孕方(桑寄生、黃芪、黨參、當(dāng)歸、茯苓、白術(shù)、山藥、雞血藤等)，結(jié)果顯示治療后患者血清T值基本恢復(fù)正常，促黃體生成素/促卵泡生成素(LH/FSH)比值降低，BBT呈雙相。侯麗輝[24]在月經(jīng)前半周期以補腎為主，后半周期以疏肝為主，治療3個月后PCOS患者高雄癥狀改善，排卵率逐漸升高。陶劍飛等[25]治療PCOS以金匱腎氣丸為基本方，經(jīng)后期加枸杞子、何首烏補腎調(diào)沖，排卵前期加丹參、澤蘭、香附理氣活血，排卵后期加杜仲、桑寄生、續(xù)斷等溫補腎陽，經(jīng)前期加桃仁、川牛膝、紅花促進經(jīng)血排出。治療后患者雄激素降低，排卵恢復(fù)，總有效率為80%，停藥3～6個月后隨訪，中藥組較達英-35組可顯著維持排卵療效。

2.4 中藥單體治療

中藥單體具有多靶點、多途徑、經(jīng)濟實惠等特點，歸納中藥單體作用于PCOS-HA的機制特點，為深入探究中藥治療本病的價值提供有益參考。隱丹參酮是中藥丹參提取物的主要活性脂溶成分[26]。研究[27]發(fā)現(xiàn)，隱丹參酮可通過降調(diào)PCOS大鼠雄激素合成酶的表達，從而降低T的前體物質(zhì)17-羥孕酮(17α- OHP)水平，進而抑制雄激素分泌。俞瑾等[28]研究發(fā)現(xiàn)，隱丹參酮可下調(diào)17-α羥化酶(CYP17)基因及雄激素受體(androgen receptor，AR)的表達，從而逆轉(zhuǎn)PCOS-HA大鼠血清雄激素水平，改善HA狀態(tài)。王娜梅等[29]發(fā)現(xiàn)，丹參酮膠囊聯(lián)合門氏消囊飲可改善PCOS患者高雄癥狀，提高排卵率及妊娠率，其療效優(yōu)于單純服用門氏消囊飲。黃連素又名小檗堿，是提取自中藥黃連的異喹啉類生物堿[30]。張躍輝等[31]研究發(fā)現(xiàn)，黃連素通過下調(diào)與雄激素合成相關(guān)的卵巢CYP17 a1基因表達，上調(diào)催化雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素的卵巢CYP19 a1基因表達，從而調(diào)整PCOS大鼠體內(nèi)雄激素的合成與轉(zhuǎn)化進而降雄。鄭慧穎等[32]發(fā)現(xiàn)，黃連素有治療PCOS-HA的作用，其通過降低卵泡膜細胞的細胞膜上類固醇合成，急性調(diào)節(jié)蛋白(Star)密度降低血清T值。1項系統(tǒng)評價薈萃分析顯示[33]，甘草能夠抑制雄激素的合成，其通過增強CYP17活性進而降低T值、升高孕酮(estradiol，E2)值，增加排卵。李威等[34]研究表明，甘草次酸作為甘草的主要成分，可通過提高豬卵巢顆粒細胞一磷酸腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)mRNA的表達，抑制胰島素抵抗顆粒細胞過高的雄激素分泌能力及CYP17 mRNA的表達水平，而達到降雄的目的。葛根素是從豆科植物葛及野葛中提取的一種異黃酮類化合物，為中藥葛根的主要有效成分[35]。李文靜等[36]證實，葛根素在降低肥胖型PCOS患者血清T、升高性激素節(jié)球蛋白(sex hormone-bliding globulin，SHBG)、糾正BMI指數(shù)方面可起到正向調(diào)節(jié)作用。

2.5 針灸治療

針灸作為一種“綠色”治療理念，具有鮮明的中醫(yī)特色，在治療PCOS-HA的過程發(fā)揮了積極作用。Jedel E等[37]納入84例PCOS-HA合并排卵障礙患者，隨機分為電針組、體育運動組及無干預(yù)組。治療16周后，電針組與體育運動組比較血清T下降25%，痤瘡評分下降32%；電針組月經(jīng)頻率從0.28次/月增加至0.69次/月，優(yōu)于其他2組，繼續(xù)隨訪16周發(fā)現(xiàn)，電針刺激的療效具有維持效應(yīng)。曹于等[38]應(yīng)用董氏針刺法(婦科、還巢、陰陵泉、關(guān)元、子宮等)治療PCOS，對照組給予達英-35，結(jié)果顯示此法可有效降低患者雄激素水平，改善卵巢功能，2組療效組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。徐佳等[39]觀察血清胰島素及T對肥胖型 PCOS患者的影響，采用耳穴貼壓(胃、脾、口、內(nèi)分泌等)配合電針(曲池、天樞、四海、關(guān)元等)，總有效率89.7%。楊改紅等[40]通過針刺(關(guān)元、子宮、三陰交、太沖等)配合口服桂枝茯苓丸治療PCOS，3個療程后聯(lián)合組高雄激素血癥發(fā)生率為2.22%，桂枝茯苓丸組為20.00%(P<0.05)，提示針?biāo)幝?lián)合對于患者雄激素的改善優(yōu)于單純口服中藥，且無副反應(yīng)發(fā)生。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療

中西醫(yī)結(jié)合療法可將中醫(yī)的辨證論治與西醫(yī)的精準(zhǔn)靶點優(yōu)勢互補，顯著提高治療效果，現(xiàn)多見中藥聯(lián)合來曲唑、達英-35等治療PCOS-HA。王丹[41]應(yīng)用蒼附導(dǎo)痰湯聯(lián)合來曲唑治療PCOS，結(jié)果顯示在改善痤瘡評分、降低雄激素、提升排卵率及妊娠率方面較單用來曲唑更優(yōu)。華彩紅等[42]選取92例PCOS患者，其中觀察組口服祛瘀化痰湯(淫羊藿、枸杞子、菟絲子、巴戟天、山茱萸、蒼術(shù)、茯苓、法半夏、陳皮、當(dāng)歸等)聯(lián)合達英-35，對照組僅使用達英-35治療，3個月后觀察組總有效率為91.31%，對照組73.91%(P<0.05)，表明中西醫(yī)結(jié)合治療對患者體內(nèi)雄激素、瘦素、內(nèi)脂素及脂聯(lián)素的改善更有效。

4 結(jié)語

PCOS-HA病機復(fù)雜，病證多樣，根據(jù)患者的病情不同，臨床治法多樣。中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療本病優(yōu)勢明顯，取得了較為滿意的療效，臨床值得推廣。如利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段重視經(jīng)典方藥的挖掘整理及中藥單體的作用機制探尋，有利于推進中醫(yī)藥現(xiàn)代化與國際化。縱觀已發(fā)表的文獻仍存在以下不足。一是PCOS-HA的遠期并發(fā)癥繁多。目前研究觀察周期多為1～3個月，缺乏對遠期療效的跟蹤及安全性隨訪觀察；二是針灸治療副作用小，但針刺方法繁多。在穴位選擇、針刺時間、深度等方面尚無固定或統(tǒng)一的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)；三是各種聯(lián)合治療方案缺乏統(tǒng)一的臨床試驗原則及療效評價標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)藥治療在療效中所占比重不能完全闡明，今后應(yīng)著重開展系統(tǒng)科學(xué)、設(shè)計嚴謹?shù)亩嘀行?、大樣本隨機對照試驗，利用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，系統(tǒng)評價中醫(yī)藥治療本病的療效及安全性，以更好地發(fā)揮中醫(yī)的優(yōu)勢與特色，進一步優(yōu)化對PCOS-HA的調(diào)治。