中西醫(yī)治療卵巢儲備功能下降?

張曉宇，康志媛

(1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)，鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州 450000)

卵巢儲備功能下降(diminished ovarian reserve，DOR)是指女性40歲以前出現(xiàn)卵巢內(nèi)竇卵泡數(shù)量減少或卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，體內(nèi)性激素失衡(10 mIU/L<基礎(chǔ)卵泡刺激素(FSH)<40 mIU/L)，從而引起女性月經(jīng)量少、閉經(jīng)、生育能力降低以及表現(xiàn)出一系列圍絕經(jīng)期的臨床癥狀，如烘熱汗出、失眠煩躁、性欲減退等，如不及早干預(yù)將逐漸演變成卵巢早衰[1-2]。近年來由于生活壓力的增高，生活環(huán)境的污染，不良的生活習(xí)慣等諸多因素，導(dǎo)致DOR的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。因此及早發(fā)現(xiàn)、及時干預(yù)對改善卵巢功能起著至關(guān)重要的作用，也是當(dāng)今生殖醫(yī)學(xué)研究的熱點問題[3]。

1 中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)尚無DOR明確的病名，根據(jù)癥狀屬于中醫(yī)學(xué)月經(jīng)后期、月經(jīng)量少、閉經(jīng)、不孕癥等范疇。但早在《傅青主女科·卷上·調(diào)經(jīng)篇》中曾描述“年未老經(jīng)水?dāng)唷?，可與本病互參。中醫(yī)認(rèn)為，月經(jīng)的產(chǎn)生及生育均受腎-天癸-沖任-胞宮的調(diào)節(jié)，是臟腑、天癸、氣血、沖任協(xié)調(diào)作用于胞宮的結(jié)果，而在諸環(huán)節(jié)之中腎又起主導(dǎo)作用。腎為天癸之源、沖任之本、氣血之根，腎精腎氣的盛衰直接影響天癸、沖任與胞宮的功能狀態(tài)[4]，故腎虛精虧血少、沖任不足是卵巢儲備功能下降的主要病機(jī)。正如《傅青主女科》云：“經(jīng)本于腎”“經(jīng)水出諸腎”“經(jīng)原非血也，乃天一之水，出自腎中”[5]。其次，與肝郁、脾虛、血瘀等病機(jī)也密切相關(guān)。肝藏血，腎藏精，精血互生，同為月經(jīng)及孕育提供物質(zhì)基礎(chǔ)；肝主疏泄，腎主封藏，藏瀉有序，經(jīng)候孕育如常，若肝氣郁滯、失于調(diào)達(dá)則血海不能按時滿溢。脾為后天之本，氣血生化之源，脾化生精血藏之于腎，脾腎相互資生，若脾氣虧虛、生化乏源則腎氣不充，天癸不盛，沖任失養(yǎng)?！秼D人大全良方》中首次指出：“婦人以血為基本”，血是化生月經(jīng)與孕育胚胎的物質(zhì)基礎(chǔ)與能量來源，女子以血為用，精血同源，血之源頭在于腎[6]，腎精虧虛亦可影響血虛，血虛不能充盈脈道、濡養(yǎng)臟腑，容易導(dǎo)致血瘀[7]；脾氣虧虛無力推動血行，血脈滯澀也可致瘀；郁怒傷肝，肝氣郁滯，氣不行則血不行，亦可致瘀[8]。

2 中醫(yī)治療

2.1 中醫(yī)辨證論治

2.1.1 補(bǔ)腎填精 肖承悰[9]重視腎與沖脈在DOR發(fā)展中的重要地位，認(rèn)為腎虛、沖脈失調(diào)為本病的基本病機(jī)，自擬經(jīng)驗方“七子益腎理沖湯”。七子益腎理沖湯組成：女貞子15 g，覆盆子15 g，菟絲子15 g，桑椹15 g，枸杞子15 g，沙苑15 g，香附12 g基礎(chǔ)加減，體現(xiàn)“陰陽并用、補(bǔ)消結(jié)合”之法，彰顯益腎填精理沖的治療原則。李善云[1]等將60例患者隨機(jī)分為2組，治療組于月經(jīng)周期第5天起服用補(bǔ)腎養(yǎng)血湯，該方在左歸丸的基礎(chǔ)上化裁并加入當(dāng)歸、川芎、白芍等補(bǔ)氣養(yǎng)血之品，以達(dá)到后天養(yǎng)先天之用，全方共用使腎精得充、氣血得復(fù)，能明顯降低DOR患者的FSH和雌二醇(E2)水平，并改善臨床癥狀；許小鳳[10]等在大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎填精類中藥熟地、龜板、白芍、山萸肉可有效調(diào)節(jié)生殖激素，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管生成，從而發(fā)揮保護(hù)卵巢的作用；林湫瑩[11]等統(tǒng)計了卵巢儲備功能下降的46篇文獻(xiàn)，其中腎精虧虛證所占其中14篇，比例最大，所用的藥物也是歸肝腎經(jīng)最多；譚湘萍[12]等通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎中藥可以改善體外受精-胚胎移植(IVF-ET)周期的卵巢儲備功能。

2.1.2 補(bǔ)腎活血 李祥云[13]認(rèn)為，腎虛血瘀是導(dǎo)致DOR的基本病機(jī)，提出用補(bǔ)腎活血法治療卵巢儲備功能下降導(dǎo)致的月經(jīng)不調(diào)及不孕癥，并自擬經(jīng)驗方補(bǔ)腎活血方：淫羊藿12 g，菟絲子15 g，肉蓯蓉15 g，熟地黃30 g，枸杞子30 g，當(dāng)歸12 g，雞血藤15 g，香附12 g，在平補(bǔ)腎陰陽的基礎(chǔ)方中加入當(dāng)歸、雞血藤、香附達(dá)到補(bǔ)腎填精、運(yùn)血行血之效；許小鳳[14]在大鼠實驗中證實，補(bǔ)腎活血中藥可以抑制卵巢顆粒細(xì)胞凋亡，從而改善卵巢儲備功能，與單純補(bǔ)腎中藥六味地黃丸相比療效顯著；楊正望[15]等通過研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎化瘀方可以增強(qiáng)卵巢顆粒細(xì)胞上CYP450蛋白的表達(dá)，通過增強(qiáng)FSH，促黃體生成素(LH)對卵巢的反應(yīng)性，促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞發(fā)育生長以及調(diào)整女性內(nèi)分泌功能協(xié)調(diào)。

2.1.3 滋腎疏肝 張榮[16]等在171例卵巢低反應(yīng)患者中采用變量聚類分析發(fā)現(xiàn)，肝郁腎虛證患者所占比例最多；楊青青[17]等在臨床觀察中選取肝郁腎虛型患者50例給予觀察組滋腎疏肝湯，在補(bǔ)腎方基礎(chǔ)上加入炒白芍、柴胡、川楝子、香附、綠萼梅等柔肝疏肝之品，證實可以改善DOR患者的臨床癥狀及性激素水平；張爭[18]等在卵巢儲備功能不全的患者IVF-ET周期低反應(yīng)中，應(yīng)用疏肝補(bǔ)腎法輔助治療控制性超促排卵，可改善卵巢反應(yīng)性，明顯產(chǎn)生促排卵作用。

2.1.4 健脾補(bǔ)腎 謝京紅[19]對于DOR脾腎虧虛型患者給予四君子湯合右歸丸加減，療效顯著；張越[20]通過觀察補(bǔ)腎健脾方對DOR不孕癥患者進(jìn)行預(yù)處理，探討出補(bǔ)腎健脾方可改善子宮卵巢的局部血液供應(yīng)，發(fā)揮類激素效應(yīng)；武權(quán)生[21]認(rèn)為，脾腎二臟在月經(jīng)的產(chǎn)生以及卵巢功能中發(fā)揮著重要作用，強(qiáng)調(diào)補(bǔ)腎健脾、氣血雙補(bǔ)，脾虛可運(yùn)用山藥、白術(shù)、黨參等，腎虛可運(yùn)用女貞子、菟絲子、熟地黃等，臨證時采用補(bǔ)腎健脾方加減治療，使腎精充盛，先后天相互滋生，氣血生化有源。

2.2 針灸療法

非藥物療法針灸治療在卵巢功能改善方面發(fā)揮著越來越重要的作用，必要時與中藥聯(lián)合應(yīng)用效果更為顯著。沖為血海任主胞胎，與肝脾腎三臟共同調(diào)配生殖軸，故針刺時選用相應(yīng)經(jīng)脈穴位，如調(diào)理沖任可選關(guān)元，補(bǔ)腎養(yǎng)肝選用肝俞、腎俞，化生氣血選用足三里、三陰交等，可通過激活腦內(nèi)多巴胺系統(tǒng)，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸的動態(tài)平衡[22]。賈紫千[23]認(rèn)為，針灸可調(diào)節(jié)機(jī)體自身機(jī)能，聯(lián)合中藥應(yīng)用可提高卵巢內(nèi)分泌功能，減少卵泡過度消耗，提高對FSH的敏感性。李曉彤[24]等將40例DOR患者隨機(jī)分為針刺組和空白組，針刺組給予腎俞、太溪、三陰交、足三里等穴位連續(xù)3個療程治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺組可以降低患者的血清FSH水平，增加竇卵泡計數(shù)(AFC)。李微依[25]將門診納入的90例患者分為針?biāo)幗M、中藥組和西藥組，針?biāo)幗M給予毓麟珠加味聯(lián)合腹針(氣海、關(guān)元、歸來、中極等穴)、中藥于月經(jīng)第5天服用，經(jīng)期停服；針刺與中藥聯(lián)合每周治療3次，10次為1個療程，經(jīng)期停用共應(yīng)用3個療程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針?biāo)幗M的FSH顯著降低，竇卵泡計數(shù)(AFC)與抗繆勒管激素(AMH)升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；張金文[26]等將患者分為高頻組(每周3次)和低頻組(每周1～2次)，采用調(diào)任通督針刺法治療3個療程后發(fā)現(xiàn)，高頻組和低頻組均較治療前改善患者臨床癥狀與激素水平，且高頻組療效更加顯著。

3 西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

3.1 遺傳因素

近年來，國內(nèi)外大量學(xué)者潛心研究遺傳因素與卵巢功能下降之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)二者之間存在必然聯(lián)系。Jiao等實驗分析發(fā)現(xiàn)，卵子發(fā)育異常因素中普遍存在包括X染色體異常、常染色體異常及基因突變，其中主要是X染色體異常約占93.7%[27]，表明X染色體在卵巢功能下降中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。另外從基因變異及多態(tài)性方面來講，脆性X智力障礙基因(FMR1)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白15基因(BMP15)、卵泡刺激素受體基因(FSHR)、生長分化因子9基因(GDF9)等可調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)，影響卵巢顆粒細(xì)胞的分化，其基因突變可造成卵巢儲備功能的下降[28]。

3.2 免疫因素

卵巢自身免疫抗體如抗卵透明帶抗體、抗核抗體、抗卵巢抗體、抗甲狀腺抗體等可損壞卵巢，使體內(nèi)卵泡數(shù)量減少，導(dǎo)致卵巢儲備功能下降。有研究表明，卵巢內(nèi)可存在抗原，使得機(jī)體產(chǎn)生抗體的同時反作用于卵巢產(chǎn)生自身損害，如抗類固醇生成細(xì)胞抗體(steroid-cell autoantibody，SCA)、抗腎上腺皮質(zhì)抗體(AAA)[29-30]。同時成熟卵泡中的T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞所釋放的細(xì)胞因子會加速卵泡閉鎖，損害卵泡[31]。

3.3 酶缺陷因素

半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶(GALT)的缺乏可導(dǎo)致半乳糖分子的滲入，從而改變促性腺激素的活性，引起卵巢卵泡的過早耗竭[32]；當(dāng)體內(nèi)缺乏17α-羥化酶和17，20-裂解酶時，性激素合成低下，負(fù)反饋機(jī)制會造成促性腺激素升高，從而導(dǎo)致卵巢功能低下[33]。

3.4 醫(yī)源性因素

如患卵巢囊腫、畸胎瘤等良惡性腫瘤時需行手術(shù)治療，可能會損傷卵巢的血液供應(yīng)，加速卵巢功能衰退，或者長期身處在有巨大輻射或有毒的環(huán)境中。有研究表明，當(dāng)卵巢受到直接照射劑量超過8Gy時，任何年齡段婦女的卵巢都將發(fā)生不可逆的損害[34]。

4 西醫(yī)治療進(jìn)展

4.1 預(yù)防性治療

近年來由于生活壓力增加，不良生活習(xí)慣以及生活環(huán)境的影響，DOR的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，因此預(yù)防性治療迫在眉睫。首先應(yīng)調(diào)整心情，及時進(jìn)行心理疏導(dǎo)，改善緊張、焦慮、抑郁等情緒顯得至關(guān)重要；其次應(yīng)保持良好的生活習(xí)慣，忌食辛辣刺激之品，不吸煙不喝酒，多食新鮮蔬菜、水果、肉蛋奶等，尤其是富含維生素、多不飽和脂肪酸的食物，健康飲食，科學(xué)運(yùn)動，保證充足的睡眠時間；再者遠(yuǎn)離有毒有輻射的環(huán)境，嚴(yán)格避免不必要的卵巢手術(shù)操作，以防止醫(yī)源性卵巢損傷。

4.2 藥物治療

4.2.1 激素替代療法(HRT) 雌孕激素序貫療法是目前臨床治療卵巢儲備功能下降的常見藥物療法，即通過周期性補(bǔ)充外源性雌孕激素改善卵巢功能，常用的方案有補(bǔ)佳樂加黃體酮或克齡蒙周期序貫法。有研究表明，芬嗎通可明顯改善患者的臨床癥狀，調(diào)整患者血清性激素水平，且服藥方面較HRT更加簡單便捷[35]。該方法服用方便、見效快、但是副作用也顯著，長期服用激素可能會增加子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、血栓性疾病發(fā)生的風(fēng)險。

4.2.2 促排卵 隨著二胎政策的開放，高齡DOR婦女對懷孕的需求也越來越多。不孕DOR患者由于卵巢低反應(yīng)性，竇卵泡數(shù)目減少，激素水平失衡，直接促排卵很難獲得優(yōu)勢卵泡，因此需在促排卵前進(jìn)行HRT治療，使激素水平基本恢復(fù)正常。FSH下降，可給予氯米芬、來曲唑等促排卵，或運(yùn)用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)降調(diào)節(jié)方案，誘導(dǎo)卵泡自行排出。藥物排卵無效者，則可考慮輔助生殖技術(shù)。

4.2.3 輔助生殖技術(shù) 針對卵巢儲備功能下降的高齡女性，若有懷孕需求，由于卵巢內(nèi)竇卵泡數(shù)量及質(zhì)量降低，且有研究表示女性年齡是影響生育力及妊娠結(jié)局的獨立危險因素，當(dāng)女性年齡≥35歲以后，其自然流產(chǎn)風(fēng)險、妊娠率和活產(chǎn)率開始顯著下降，各種妊娠合并癥、并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險不斷上升[36-37]，因此可考慮選擇輔助生殖技術(shù)，然后根據(jù)患者年齡、卵巢功能狀態(tài)選擇人工授精(IUI)或體外受精(IVF)治療方案[38]。

4.2.4 脫氫表雄酮(DHEA) DHEA是甾體激素合成的必需底物，可在外周組織中轉(zhuǎn)化為體內(nèi)大多的雌激素和雄激素，由卵巢卵泡膜細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎上腺共同分泌，可存在于人體的組織器官和循環(huán)系統(tǒng)中。在歐美國家及港臺地區(qū)，脫氫表雄酮作為保健品在市面上進(jìn)行銷售，發(fā)揮抗衰老等作用。目前研究表明，DHEA與卵巢關(guān)系密切，能夠提高顆粒細(xì)胞對FSH的敏感性，提高卵子或胚胎質(zhì)量，增加獲卵數(shù)，提高臨床妊娠率[38]。也有部分學(xué)者認(rèn)為，其作用機(jī)制可能是調(diào)節(jié)Th1和Th2之間的免疫平衡，降低CD8+，提升CD4+，調(diào)整免疫應(yīng)答，改善卵巢儲備功能。由于免疫因素造成下降的癥狀，目前最廣泛應(yīng)用的方法為口服，Agarwal[41]等研究結(jié)果顯示，口服DHEA后患者血清AMH水平升高。

5 中西醫(yī)結(jié)合治療

將中醫(yī)的辨證論治和西醫(yī)激素治療結(jié)合起來，可互相取長補(bǔ)短、發(fā)揮所長，既可以西藥快速改善患者激素水平，又能夠用中藥及針灸療法加強(qiáng)并維持療效。葉詠菊[40]等采用益腎調(diào)經(jīng)法聯(lián)合人工周期治療卵巢儲備功能減退，對照組給予人工周期治療，研究組給予人工周期配合益腎調(diào)經(jīng)湯治療。益腎調(diào)經(jīng)湯組成：菟絲子30 g，丹參20 g，山萸肉15 g，淫羊藿15 g，熟地黃20 g，牛膝12 g，當(dāng)歸10 g，赤芍10 g，杜仲10 g，香附10 g，枸杞子10 g。并根據(jù)月經(jīng)不同時期加減，治療周期后發(fā)現(xiàn)，研究組癥狀及激素水平都有明顯改善。茍文婕[41]在對DOR不孕癥患者進(jìn)行IVF-ET前進(jìn)行針刺對照試驗，對實驗組進(jìn)行針刺治療2個周期后行微刺激方案助孕，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺可降低卵泡液細(xì)胞間黏附因子-1(ICAM-1)、環(huán)氧合酶-2(COX-2)的濃度，從而促進(jìn)DOR患者卵子發(fā)育，改善患者IVF-ET結(jié)局。

6 結(jié)語

總之，DOR發(fā)病率呈逐年上升趨勢，也越來越受到人們的關(guān)注，及早發(fā)現(xiàn)、及早治療，阻止向卵巢早衰進(jìn)展尤為重要。根據(jù)以上論述，DOR發(fā)病原因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制不清，起病具有隱匿性，臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)，西醫(yī)通過直接補(bǔ)充激素可起效迅速，通過輔助生殖技術(shù)可有效解決一部分人的生育需求。但缺點也不容忽視，如花費較大、失敗風(fēng)險高、依賴性強(qiáng)、副作用明顯，增加癌癥風(fēng)險。中藥可發(fā)揮類激素樣作用，調(diào)整內(nèi)分泌環(huán)境，改善患者體質(zhì)狀況，從根本上通過中藥、針灸等傳統(tǒng)手段補(bǔ)虛泄實治療DOR，兩者結(jié)合優(yōu)勢互補(bǔ)，個體化制定方案，以期為臨床治療提供診治方案。