輕度認知障礙中西醫(yī)干預進展?

代景妍，張 杰，陳瑞丹，吳貝貝，趙 敏△

(1.河南中醫(yī)藥大學，鄭州 450000； 2. 河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，鄭州 450000)

輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是指個體的認知能力低于其所處年齡相應認知與教育水平，但不影響日常生活也達不到癡呆的診斷標準[1]，這一概念由神經(jīng)病學專家Petersen于1996年首次提出。近年來，隨著對MCI的深入研究與中醫(yī)藥的傳承發(fā)展，中西醫(yī)治療MCI取得了一定進展，現(xiàn)述評如下。

1 中醫(yī)治療

中醫(yī)并無“輕度認知障礙”的確切病名，根據(jù)“記憶障礙”這一核心癥狀，屬于中醫(yī)學“健忘”“喜忘”“好忘”范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》已有“血并于下，氣并于上，亂而喜忘”的記載，《肘后方》[2]有“治人心孔昏塞多忘喜誤方”，《備急千金要方》稱其為“好忘”。宋·陳言在《三因極一病證方論》[3]中首次對“健忘”進行了概念上的描述：“盡心力思量不來……常常喜忘，故謂之健忘?！焙蟆敖⊥北粴v代醫(yī)家沿用至今。

本病在腦，病理基礎(chǔ)為髓減腦消，神機失用。其發(fā)病關(guān)乎五臟，與心脾腎密切相關(guān)，屬于本虛標實之證。其虛多實少、虛實夾雜多見，病因多與風、火、痰、瘀、毒、虛有關(guān)，目前以痰瘀虛三大病機為主流研究方向?？v觀以往記載及研究，虛者多屬髓海不足、心脾腎虛，實者多為痰瘀毒阻。王健[4]等認為，心氣不足、氣不生神是MCI的主要病機，其治療應從“心”入手，以調(diào)心氣、養(yǎng)心神為主。徐世軍[5]等從“腦絡痹阻，毒損腦絡”認識MCI，采用養(yǎng)絡、通絡、解毒之法。莫霄云[6]研究提示，脾腎虧虛、氣血不足、痰濁蒙竅、瘀血阻絡為MCI的主要證候，在腦髓、腎、心、脾虛損的基礎(chǔ)上，兼有郁痰瘀等實邪復合為病，病機復雜。雖各家對MCI認識不同，但治療總以補虛瀉實為則，從心脾腎腦立論，以健腦補腎、養(yǎng)心益脾、化痰祛瘀解毒為法。

1.1 中藥內(nèi)服

1.1.1 單味中藥 銀杏葉提取物對神經(jīng)系統(tǒng)具有獨特而廣泛的藥理作用[7]，是治療MCI最成熟的單味中藥，可改善患者認知功能，提高日常生活能力[8]。1項多中心隨機對照研究顯示，銀杏葉片可改善MCI患者總體記憶功能[9]，但尚缺少降低癡呆轉(zhuǎn)化率的客觀證據(jù)。石菖蒲、遠志、淫羊藿、大黃、人參等單味中藥可通過營養(yǎng)腦神經(jīng)、改善腦循環(huán)、促進腦代謝、保護海馬神經(jīng)元、抗炎抗氧化等多種途徑改善認知功能。因MCI病機復雜，故單味中藥雖具療效，但由于作用靶點少、效用弱，單獨使用難以協(xié)同兼顧。

1.1.2 復方中藥 中藥復方藥理作用靶點多、層次豐富，可標本兼治。王金俠[10]等進行Meta分析共納入24個研究包括1614例受試者，結(jié)果表明中藥復方可顯著改善MCI患者的認知功能。開心益智飲辨證加減[11]治療MCI與茴拉西坦比較，改善認知療效相當，臨床有效率更高(77.78% vs 44.19%)。田軍彪[12-13]等認為，MCI病機為“濁凝清竅、瘀損腦絡”，給予復方菖蒲益智湯化濁解毒、活血通絡。研究顯示，復方菖蒲益智湯可降低血清乙酰膽堿脂酶活性與同型半胱氨酸水平，明顯提高患者認知功能與日常生活能力，與尼莫地平比較療效更優(yōu)。李琨[14]等認為，痰濁是MCI發(fā)病的主要病理因素，應用黃連溫膽湯加味治療痰濁阻竅型MCI，可明顯提高患者記憶力、定向力、計算力及日常生活能力。時晶[15-16]等發(fā)現(xiàn)，補腎健脾化痰方對改善總體認知水平有效，可提高簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分，降低阿爾茨海默病評估量表-認知量表(ADAS-Cog)、基于臨床醫(yī)生訪談和照料者補充的總體印象變化量表(CIBIC-Plus)評分，且可顯著改善失眠、頭昏等臨床癥狀。

1.1.3 中成藥 MCI逆轉(zhuǎn)困難需長期治療，中成藥使用簡便，患者依從性更高。復方蓯蓉益智膠囊[17-20]可通過降低海馬富含丙氨酸的豆蔻酰化蛋白激酶C的作用底物(MARCKS mRNA)表達，抑制氧化應激，保護線粒體功能，改善腦血流及血管內(nèi)皮功能等作用，提高認知功能和日常生活能力，療效與鹽酸多奈哌齊相似。參烏膠囊[21-23]對整體認知功能有益，可通過調(diào)節(jié)中樞膽堿能系統(tǒng)提高記憶與認知能力，與茴拉西坦、多奈哌齊療效近似，且安全性更好。李樂軍[24]1項隨機雙盲對照研究對60例MCI患者分別采用參烏顆粒加服腦康復片安慰劑與腦康復片加服參烏顆粒安慰劑比較，結(jié)果前者能顯著提高MMSE評分，臨床有效率更高(76.7% vs 36.7%)。

1.2 針刺

大量研究證實，針刺對MCI療效確切，已成為臨床與科研的重點。針刺人體腧穴具有保護腦細胞、加速腦循環(huán)、促進腦神經(jīng)功能修復與加強認知相關(guān)腦區(qū)互動等功能。取穴多以頭部、督脈為主[25]，遵循辨證選穴基礎(chǔ)上將局部選穴、循經(jīng)取穴和分部取穴相結(jié)合的原則。黃東挺[26]研究結(jié)果顯示，與尼莫地平治療組比較，采用針刺對不同體質(zhì)MCI患者實施個體化精準治療MMSE評分顯著提高，總有效率(87.2%vs. 65.8 %)更高，提示針刺可通過糾正患者偏頗體質(zhì)改善認知狀態(tài)。Tan[27]團隊通過功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)，每周5次共4周的針刺調(diào)神益智穴(四神聰、印堂、內(nèi)關(guān)、太溪、豐隆、太沖)，可調(diào)節(jié)腦網(wǎng)絡，增加大腦認知相關(guān)區(qū)域聯(lián)系，提高MMSE、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、數(shù)字符號替換測驗、數(shù)字廣度測驗及ADAS-Cog評分。

1.3 灸法

灸法有補五臟虛損、滋腎益精、生髓健腦的功效，可通過溫熱效應、艾煙效應、光學效應激發(fā)經(jīng)氣活動，調(diào)整臟腑機能，降低氧自由基損傷，調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)與蛋白酶活性。趙利華[28]等1項多中心隨機對照試驗將MCI患者隨機分為穴位艾灸組、非穴艾灸組和鹽酸多奈哌齊組，持續(xù)干預60 d，發(fā)現(xiàn)艾灸能通過降低機體氧化代謝產(chǎn)物，提高MCI患者的認知功能，療效與藥物相當。羅本華[29]采用“益氣調(diào)血，扶本培源”壯醫(yī)藥線灸治療MCI，結(jié)果可顯著降低血清誘導型一氧化氮合酶含量，提高谷胱甘肽過氧化物酶含量，減輕氧化應激與神經(jīng)元損傷。朱才豐[30-31]將艾灸督脈穴位與尼莫地平比較，通過觀察MMSE、MoCA、日常生活能力量表(ADL)積分發(fā)現(xiàn)，艾灸組各量表積分改善優(yōu)于對照組(P<0.05)，且可阻斷淀粉樣蛋白(Aβ)產(chǎn)生及其過度表達引發(fā)的炎性反應級聯(lián)效應。

1. 4 傳統(tǒng)功法

太極拳、八段錦等中醫(yī)傳統(tǒng)功法對認知障礙具有作用，可刺激神經(jīng)系統(tǒng)興奮，減慢腦細胞萎縮，延緩認知損害速度[32-33]。研究表明[34-35]，太極拳可通過促進BDNF水平提高改善認知功能，且對老年多領(lǐng)域遺忘型輕度認知障礙(aMCI)患者特別有益。王乾貝[36]對108例MCI患者分別采用健康宣教與太極拳訓練每次40 min，每周4次，周期3個月，結(jié)果太極拳組MoCA評分明顯高于對照組，尤其是記憶和執(zhí)行能力顯著提升。八段錦[37-38]具有增強大腦默認網(wǎng)絡雙側(cè)豆狀殼核、右側(cè)額上回、左側(cè)海馬、左側(cè)額下回和左側(cè)顳中回等腦區(qū)的功能活動，提高腦內(nèi)乙酰膽堿含量、抗炎降脂抗氧化等作用，能夠改善MCI患者總體認知功能。林秋[39]對MCI患者開展八段錦干預每天1次，每周6次，周期6個月，發(fā)現(xiàn)八段錦可顯著改善MMSE、MoCA、中國修訂韋式記憶量表、老年抑郁量表及ADL評分，并可控制Tau蛋白與Aβ水平。

1.5 其他

耳穴[40-41]、推拿[42]、五音[43]、足浴[44]等療法干預MCI均有一定效果，但尚缺少規(guī)范化臨床及實驗研究。

中醫(yī)對MCI等病因不明、病機復雜的多因素疾病具有優(yōu)勢，可有效防治MCI，改善認知功能、情緒障礙及軀體癥狀，其中中藥治療占主要地位，而針灸、傳統(tǒng)功法等外治法更具安全、簡便、綠色等益處，值得探究并推廣。介于目前研究存在樣本量偏少、干預周期短、隨訪欠充分等不足，且作用靶點模糊，仍需高質(zhì)量隨機對照研究進一步豐富中醫(yī)對MCI的認識，明確療效機制。

2 西醫(yī)治療

MCI起病隱匿，發(fā)病機制尚未明確，存在膽堿能系統(tǒng)異常、神經(jīng)元凋亡、蛋白異常、氧化應激等眾多假說，無特效干預方案，主要分為藥物和非藥物治療。需要強調(diào)的是，針對MCI應做到預防為主、早期識別，積極控制危險因素，根據(jù)疾病發(fā)生發(fā)展的不同階段進行適時一二三級預防。

2.1 藥物治療

在可以明確MCI病因的情況下，應盡早對因治療，反之則應積極對癥治療。目前尚無批準用于治療MCI的藥物，但具有改善認知作用的藥物眾多，包括膽堿酯酶抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑、促腦細胞代謝劑、神經(jīng)元保護劑、麥角林生物堿制劑、鈣離子拮抗劑、自由基清除劑等。因長期服用容易產(chǎn)生較多不良反應且遠期療效欠佳，故而備受爭議，臨床應用時應持謹慎態(tài)度。

2.2 認知干預

認知干預通過長期不斷從外界給予腦神經(jīng)刺激，從而提高神經(jīng)元活性，改善認知功能，主要分為認知訓練、認知康復與認知刺激3種方式。認知訓練主要針對記憶能力、推理能力、處理速度和策略選擇，是目前對MCI最有前景的干預方法之一。1項長達5年的追蹤隨訪研究表明[45]，一定頻率的記憶、推理等能力訓練和加強訓練可促進認知恢復，且短期內(nèi)效果顯著。認知康復偏重個性化制定康復目標，增強殘余認知功能，目的是提升患者日常生活能力和生活質(zhì)量，主要有外部輔助工具和日常生活能力訓練2種方式。O’Sullivan[46]等對MCI患者及家屬制定了6～8項個體化認知康復干預，包括外部援助、個人日記、面名聯(lián)想、放松和鼓勵參與者培養(yǎng)以上習慣等策略，共設(shè)置19個目標，干預后84%目標被達成，3個月隨訪期維持在68%，可改善抑郁焦慮情緒且能得到參與者肯定。認知刺激側(cè)重于刺激活動的淺加工，主要通過開展一系列刺激思維、注意力和記憶力活動，如詞語聯(lián)想、物品分類、懷舊治療、童年回憶等來改善認知和社會功能[47]。認知干預對于改善MCI患者認知功能和生活質(zhì)量的積極作用已經(jīng)得到證實，相較于國外的廣泛應用，國內(nèi)仍處在嘗試階段，許多問題仍需進一步研究與探索。

2.3 運動療法

運動是干預認知障礙的有效手段，多項研究證實運動具有增加海馬與灰質(zhì)體積、誘導BDNF、改善認知腦網(wǎng)絡連接等作用，不僅可以控制危險因素，預防認知減退，降低癡呆發(fā)病，而且具有一定治療效果[48-49]。美國神經(jīng)病學學會(AAN)發(fā)表新版MCI指南，將體育鍛煉作為MCI干預手段正式推薦。悉尼1項有關(guān)記憶和老齡化的研究表明，更頻繁從事精神或體育活動的人群MCI恢復率更高[50]。王英偉等[51]對比發(fā)現(xiàn)，有氧操每次≥45 min、每周≥5次、持續(xù)3個月，可顯著降低MCI患者血壓和總膽固醇，提高MoCA評分，尤其對視覺網(wǎng)與執(zhí)行功能、注意力、語言和延遲記憶有明顯改善作用。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療

中西醫(yī)單獨治療MCI均可提高認知功能，取得一定效果，但存在相應短板，結(jié)合應用可取長補短，增強療效，是近年熱點也是今后發(fā)展趨勢。何建華[52]等將MCI患者分為2組，對照組給予鹽酸多奈哌齊治療，治療組加用自擬還腦益聰湯，結(jié)果治療組MMSE評分顯著提高，血流變指標明顯降低，總有效率更高(87.7% vs 70%)。陳民等[53]對72例MCI患者分別采用補腎祛痰方及益智穴位貼敷聯(lián)合鹽酸多奈哌齊與鹽酸多奈哌齊相比，3個月后結(jié)果顯示聯(lián)合組能顯著提高MoCA、畫鐘試驗、世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定量表簡表(WHOQOL-BREF)評分，療效優(yōu)于單用西藥。鄭衛(wèi)莉[54]采用補氣通脈片聯(lián)合尼莫地平片與尼莫地平相比較，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組認知功能明顯改善。周馳[55]1項前瞻性隨機對照研究對94例MCI患者分別采用頭針(針刺頂區(qū)、額區(qū))聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療和單用西藥比較，結(jié)果顯示針藥聯(lián)合組可顯著提高MCI患者MoCA、MMSE評分，調(diào)節(jié)Aβ蛋白、鈣結(jié)合酸性蛋白S-100β、BDNF蛋白表達，表明頭針能協(xié)同增效鹽酸多奈哌齊改善MCI患者認知狀態(tài)。

4 結(jié)語

目前對MCI的研究取得了一些成績，但仍無停止或逆轉(zhuǎn)MCI發(fā)展的確切方法，疾病認識及治療方面也仍未達成共識，無論是藥物還是非藥物干預，都需要更多研究提供證據(jù)支持。由于MCI發(fā)病機制尚未知曉，給攻克這一難題造成了巨大困難，未來的研究仍需著眼于盡早明確病因及發(fā)病機制，以期直達病所提高療效。社會群眾對MCI的重視不足，早期防治意識較差，尚有待進一步宣傳教育以提高整體認識水平。中醫(yī)在制定診斷標準、明確辨證分型及規(guī)范治療方面，還有待進一步深入拓展。另外，更應充分挖掘中西醫(yī)學的特點，優(yōu)勢互補，協(xié)同合作共同為疾病的診治發(fā)揮更大的作用。