論方肇勤對中醫(yī)辨證論治學術的探索?

潘志強，方肇勤

(上海中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，上海 201203)

方肇勤(1955～)，上海中醫(yī)藥大學終身教授，博士研究生導師，國家模范教師，上海市教學名師，上海市優(yōu)秀教學工作者，享受國務院政府特殊津貼。曾任上海中醫(yī)藥學會中醫(yī)基礎學分會主任委員，中華中醫(yī)藥學會中醫(yī)基礎理論分會副主任委員，中華中醫(yī)藥學會中西醫(yī)結合分會理事。從事中醫(yī)基礎理論文獻與基礎實驗研究40余年，開創(chuàng)實驗中醫(yī)學系列課程教學。辨證論治被公認為中醫(yī)學術體系的精髓，其核心是證候，根本在于論治后有療效。因此，學術界圍繞辨證論治的研究一直成為學者探索的主要領域。方肇勤長期圍繞辨證論治開展廣泛探索與深入研究，旨在應對有關疾病缺乏特效方的困境，以提高療效。在中醫(yī)基礎理論領域尤其在大鼠/小鼠辨證論治實驗方法學方面，具有很高的學術建樹、學術聲譽和學術影響力。本文將簡要介紹方肇勤在辨證論治領域的研究成果及其學術思想。

1 辨證論治的理論研究

方肇勤于1978年大學畢業(yè)后留校于上海中醫(yī)藥大學，在中醫(yī)理論方面開展了古典文獻研究[1]，期間閱讀了歷代具有代表性中醫(yī)藥原著近百部，奠定了扎實的中醫(yī)藥理論功底；2002年組織團隊著手編撰中醫(yī)學辨證論治思想發(fā)展史，從古典文獻、當代臨床以及當代基礎研究三方面歷經6年的系統(tǒng)研究，于2008年出版了學術專著《中醫(yī)辨證論治學》[2]。通過對大量中醫(yī)古典文獻的整理發(fā)掘研究，對中醫(yī)學基本概念諸如氣、血、陰、陽、精、津、液、藏象、經絡、病因、病機、治法等理論發(fā)展脈絡有了深入的認識與理解，尤其對證候表象、發(fā)生、演變、類型、特征、兼夾、預后等深刻悟透，為學科拓展辨證論治研究奠定了扎實的理論基礎。

1983年采用計算機編程技術嘗試辨證論治計算機程序化模擬研究，其碩士學位課題“中醫(yī)內科雜病計算機模擬辨證及教學系統(tǒng)研究”，實現(xiàn)了計算機中醫(yī)內科雜病的辨證，并提出了“新值”和“潛值”“顯值”等中醫(yī)辨證的重要概念。該領域的研究結果揭示了中醫(yī)辨證的思路與方法，并在理論上有所突破。他研究發(fā)現(xiàn)一些看似沒有明顯辨證價值的癥狀/體征，如汗出、頭暈往往具有潛在的辨證價值，即為“潛值”，而當與另一些癥狀/體征同時出現(xiàn)時，其辨證價值會得到激發(fā)、激活、顯現(xiàn)，形成這些癥狀/體征原先并不具備的新的辨證價值，即為“新值”。如“汗出”與肺有關，“乏力”為氣虛，兩者并見則構成辨證為“肺氣虛”的價值(2個癥狀單獨出現(xiàn)則不具備這樣的辨證價值)。再如舌紅與脈細，“舌紅”指有熱，“脈細”指血少，兩者并見可以形成辨證為“陰虛”的新值。這些概念將中醫(yī)學一些隱性知識抽象出來、理論化，其價值在于幫助中醫(yī)人員提高辨證的準確性，知其所以然，從而提高臨床診療水平。此外，他還提出中醫(yī)臨床辨證標準的基本要素及構成[3-4]，認為辨證主要由辨病邪、辨病性、辨病位等3個不可或缺的要素構成，并提示辨標本緩急、辨病勢、辨真?zhèn)我簿哂兄匾饬x。

2 辨證論治動物實驗方法學的創(chuàng)建與研究

辨證論治作為中醫(yī)臨床思維與診療程序的綜合體現(xiàn)，但其療效判斷以及療效機制難以深入揭示。鑒于當代醫(yī)學的發(fā)展依賴于大量的動物實驗，能否在實驗動物身上開展辨證論治，成為其思索的重要課題。考慮到辨證論治有效的證候物質基礎及療效機制在人類難以輕松獲得目標組織，以及實驗動物與人類生物學的相似性，方肇勤于1997年著眼于實驗動物辨證論治的探索。在開展抑癌方治療H22肝癌小鼠的一次偶然實驗數(shù)據(jù)中，發(fā)現(xiàn)不用藥干預肝癌小鼠生存時間離散度大；中藥復方或西藥干預后死亡時間趨向集中，提示具有辨證論治的可能，即早期篩選到那些生存期短的肝癌小鼠給予治療干預，可望延長腫瘤小鼠群體的生存時間，還觀察到正常大鼠與肝癌大鼠個體差異明顯。由此提出假說，常用實驗動物與人類近似存在個體差異，借鑒中醫(yī)望聞問切四診方法，可望采集到系列四診信息實施個體化辨證論治。由此他領導的團隊開展了長達10余年的系列研究，最終創(chuàng)建了大鼠/小鼠辨證論治實驗方法學[5-10]，其標志是2006年出版了學術專著《辨證論治實驗方法學——實驗小鼠診法和辨證》[11]。在此基礎上，進一步開展了若干常見病種大鼠、小鼠同病異證和異病同證的研究，使該方法學得以迅速完善，2009年出版了新的專著《大鼠/小鼠辨證論治實驗方法學》[12]，該書從理論上對實驗動物能開展辨證論治給予了充分的闡述。他引領的該研究在國內具有原創(chuàng)性，既是對中醫(yī)辨證論治實驗方法學的發(fā)展，又是對實驗動物學的研究做出了有益補充。該方法學的創(chuàng)建具有重要的學術意義，被認為是中醫(yī)藥學術界近20年來中醫(yī)證候動物模型制備及評價研究領域的標志性成果[13]，可以廣泛用于證候動物篩選實驗研究，也可以用于中藥藥性評價研究以及中藥復方對證候療效的機制研究等[14]。

3 肝癌同病異證的證候特征及其物質基礎研究

1995年起，針對我國重大疾病肝癌防治的需求，方肇勤將研究方向轉向中醫(yī)藥防治肝癌的理論與實驗研究。并于1998年指導研究生在國內率先開展了千例以上大樣本的肝癌證候分布規(guī)律及特征的流行病學調查研究，以揭示肝癌的中醫(yī)證候特點、證候類型分布、常用中藥使用規(guī)律等。在2000多例大樣本肝癌患者臨床問卷調查數(shù)據(jù)基礎上[15-16]，總結了肝癌患者證候出現(xiàn)頻率依次為氣虛、氣滯、血瘀、陰虛、血虛、濕阻、水停、熱毒、濕熱、陽虛、痰凝，進一步分析了肝癌不同階段證候分布特點，以及證候的兼夾情況、證候出現(xiàn)的頻次高低、證候與實驗室指標可能的關系等，并提出了原發(fā)性肝癌的辨證標準[17]。該研究的學術意義在于，通過大樣本肝癌患者實地調查，初步探索與明確了肝癌疾病發(fā)展過程中證候的特征與規(guī)律以及治療方式對證候的影響，從總體上把握住了肝癌的中醫(yī)證候特點，對肝癌的中醫(yī)診治具有重要的參考價值，同時也為后續(xù)中醫(yī)藥防治肝癌的基礎實驗研究提供了豐富、翔實、可信的臨床數(shù)據(jù)。同期及以后，國內一些高等院校也開展了類似的研究，諸如經前期綜合征、慢性腎功能衰竭、糖尿病、亞健康、IgA腎病等中醫(yī)證候流行病學調查[18-22]。

基于同病異證的證候特征，其發(fā)生的生物學基礎一直以來是中醫(yī)學現(xiàn)代化探索的重點。在學術界普遍認為，證候尤其是虛證涉及神經內分泌免疫網絡功能變化的基礎上，方肇勤采用大鼠/小鼠辨證論治實驗方法學分類篩選不同證候小鼠，分別在2006年和2009年采用表達譜基因芯片和外顯子基因芯片對不同證候H22肝癌小鼠、自發(fā)性高血壓大鼠、自發(fā)性糖尿病大鼠下丘腦、垂體、腎上腺、甲狀腺、睪丸、胸腺、脾臟，以及腫瘤、腎臟、胰腺等進行基因表達譜檢測[23-30]，目的以揭示證候發(fā)生發(fā)展復雜的物質基礎及其功能變化。結果發(fā)現(xiàn)，同一疾病狀態(tài)下，運用實驗動物辨證論治實驗方法學所篩選出的不同證候，其相同組織存在許多差異表達的基因，而不同疾病的相同證候，其相同組織也存在部分共同的差異表達基因，提示了同病異證的證候物質基礎不同，異病同證具有相同的物質基礎。他領銜的本研究具有重要的開創(chuàng)價值，可以視為中醫(yī)基礎理論研究的里程碑式工作，尤其是兩批芯片數(shù)據(jù)所篩選到的差異表基因，可作為本項目組未來長期證候探索的抓手，值得深入挖掘。

4 中藥復方及其拆方后不同治法的研究

上個世紀80年代末，方肇勤開展了二仙湯及其拆方的實驗研究。二仙湯是其導師張伯訥所創(chuàng)制的方劑，經過半個多世紀國內多數(shù)醫(yī)療機構的廣泛運用，被充分驗證為臨床的有效方，在治療圍絕經期綜合征患者沖任虧虛、相火妄行所表現(xiàn)出的潮熱、盜汗、煩怒、高血壓等均有確切的臨床療效。但是二仙湯的作用機制尚不清楚?；诖?，他開展了系列的研究，并在國內開創(chuàng)了中藥復方及其拆方實驗研究的先河[31-33]。該研究在充分證明二仙湯有效基礎上，深入探索了辨證論治擬方的原理及作用基礎，探討了中醫(yī)腎精、相火以及堅陰、溫陽拆方的作用和可能的副作用，研究成果獲國家中醫(yī)藥管理局科技進步一等獎(1993)。隨后，張伯訥和方肇勤指導的10余名研究生參加了二仙湯及其拆方的分子作用機制研究。在此基礎上，于上個世紀末開展了中藥抑癌方及其拆方對肝癌細胞株作用的體外研究[34-36]，使中藥有效組分篩選抗腫瘤成為可能。并于2003年在國內較早運用基因芯片技術探索抑癌方及其拆方對大鼠肝癌作用的分子機制[37-39]，初步證明了中藥復方及其拆方具有一定的療效，且抑癌方及其拆方對肝癌組織差異表達基因具有選擇性調節(jié)作用，大規(guī)模揭示了基因與治法調節(jié)基因的變化，在行業(yè)內是領先的，并為后續(xù)不同治法方藥調控肝癌增殖與侵襲轉移的研究奠定了廣泛而扎實的基礎。2004年始他針對肝癌荷瘤小鼠同病異證的差異性，辨證論治后給予不同中藥觀察療效、以及中西醫(yī)結合辨證論治后的療效觀察、化療或介入結合中藥個體化辨證論治的療效觀察，總體提示中西醫(yī)結合個體化辨證論治可望提高療效[40-41]。

5 展望

回顧40多年來方肇勤在中醫(yī)基礎理論領域的探索與成果[42-44]，辨證論治是研究的聚焦點且涉及面很廣，從古典理論文獻到當代臨床疾病的證候規(guī)律，從醫(yī)生個性化思維到計算機辨證程序化思維，從臨床辨證論治到動物與細胞實驗探索，從辨證論治的有效現(xiàn)象到證候物質基礎的探索，反映出他善于運用多學科交叉知識探索中醫(yī)證候核心問題。其突出貢獻在于，針對證候表象提出了“新值”“潛值”和“顯值”等概念，將辨證論治過程中的隱性知識凸顯，并在理論上有所突破。原創(chuàng)性地創(chuàng)建了大鼠/小鼠辨證論治實驗方法學，在方法學上有創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)。領先開展大規(guī)模臨床病例的證候流行病學調查研究，有助于從總體上準確把握某種疾病的證候特征，在全局準確性上被認同。針對證候物質基礎，通過穩(wěn)定可信度高的基因芯片技術檢測同病異證小鼠全套神經內分泌免疫組織差異表達基因，避免了盲人摸象的局限。針對中藥復方，率先提出與踐行按照不同治法拆方的思路研究復方藥效的組合與配伍，在思路上有新意，這些成就極大地豐富與發(fā)展了當代中醫(yī)基礎理論知識。

展望中醫(yī)基礎理論的未來，辨證論治作為中醫(yī)學認識與處理病癥的大智慧，仍將是學術界探索的重點。如何更深入開展辨證論治的研究，一些思考如下。

5.1 證候的規(guī)范化研究

對此，學術界有不同的看法，一是認為既然主張辨證論治，就不存在規(guī)范化問題，應該遵循個性化原則；二是認為需要建立證候的標準，如同其他行業(yè)一樣，只有統(tǒng)一的標準才有助于學術交流?？紤]到中醫(yī)學術特色以及證候判定的靈活性，我們認為建立兩套證候標準的可行性較大，一是常態(tài)下的規(guī)范化證候辨證標準，即類似于當代中醫(yī)內科學證候類型，主要包括不同癥狀組合、舌脈情況，這可視為典型的、標準的、教學樣板、科研模式的證候標準；二是特殊狀態(tài)下的證候規(guī)范，其辨證的要素減少、癥狀群、舌脈變化以或然情況出現(xiàn)即可，猶如《傷寒雜病論》小柴胡湯證“但見一癥便是”的低門檻標準，這可視為臨床特殊病癥狀態(tài)下的證候使用標準，體現(xiàn)靈活性與實用性特點。如古書常記載“背心一點常如冰冷”，僅此異常癥狀，辨為痰證且五苓散有效，類似的臨床辨證不少見，只要有效就值得挖掘其隱含的證候價值與意義。因此，關于證候的規(guī)范化研究，建議從常態(tài)與特殊態(tài)兩方面予以規(guī)范，常態(tài)下的證候規(guī)范需要建立在當代大量病癥現(xiàn)象的基礎上，由國內多中心協(xié)同完成；特殊態(tài)的證候規(guī)范需要結合古典中醫(yī)理論與醫(yī)案及當代有效案例綜合制定。

5.2 中醫(yī)藥療效的優(yōu)化研究

辨證論治所追求的目標是療效最佳化，但是臨床所見慢性難治性疾病的總體療效很低，其可能的因素涉及一是醫(yī)生的醫(yī)術水平與患者依從性不高；二是疾病病因病機的復雜性使其成為世界棘手的難治病，中西醫(yī)均缺乏有效措施；三是中藥復方常規(guī)劑量下有效組分的含量低，難以發(fā)揮單一成分的強藥效。因此，中醫(yī)藥療效的提高仍有發(fā)展空間。如增強一線教師與臨床醫(yī)生中醫(yī)藥理論功底，在廣泛閱讀歷代代表性中醫(yī)藥經典著作吸收其精華基礎上再提升，當代著名的中醫(yī)學家張伯訥發(fā)明了經得起時間檢驗的名方“二仙湯”，與其深厚的中醫(yī)藥理論功底及豐富的臨床經驗與敏銳的觀察力有關。若全國每個重點學科均能研制1首經得起時間驗證的名方，則是對當代中醫(yī)藥發(fā)展創(chuàng)新的最佳注腳。此外，在名方的基礎上開展大量的毒理、藥理及作用機制探索，并開發(fā)中成藥上市，將有助于擴大患者的受益面，因為名中醫(yī)一輩子診治的有效患者有限，而中成藥猶如青蒿素產品可受益更廣泛的人群?；诖?，在細胞層面、動物實驗層面開展中藥及其復方的作用篩選、療效優(yōu)化、機制探索均存在廣闊的空間。

總之，圍繞辨證論治的研究尤其是有療效的方藥機制探索，將是中醫(yī)基礎學領域探索的重點領域，需要行業(yè)學者共同努力提高。