肺癌相關異常脂代謝的研究進展

張翠翠，秦婷婷，孟昭婷，李 凱

天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤內(nèi)科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，

天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市肺癌中心，天津 300060

近年來，有研究［1］提出了腫瘤是全身性疾病的概念，認為其發(fā)生、發(fā)展過程受多種代謝影響。其特征之一是代謝重編程，即腫瘤細胞為支持自身快速增殖而改變其代謝碳水化合物、脂質和蛋白質的能力。腫瘤細胞具有適應環(huán)境的能力，即使在營養(yǎng)缺乏的情況下，也可表現(xiàn)出不被調(diào)控的生長。目前其與脂質代謝的關系開始受到重視，新生脂肪增加被認為是許多侵襲性腫瘤的新特征。脂代謝水平在不同腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中變化各異，患者血脂水平的變化有可能對評估疾病變化、療效及預后有提示意義。Sung等［2］指出，有足夠證據(jù)表明，血脂與13種癌癥風險之間存在因果關系。血脂一般指血漿中膽固醇、類脂（磷脂、糖脂、固醇脂等）和甘油三酯的總稱，血漿脂蛋白則是由載脂蛋白和多種脂類組成的分子復合物。脂質代謝是脂質在體內(nèi)吸收、消化、合成、分解和代謝等的生理過程［3］，其異常多表現(xiàn)為血清膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白異常升高或高密度脂蛋白異常降低等高脂血癥性變化［4］。肺癌是目前全世界發(fā)病率及病死率較高的惡性腫瘤之一，占全球癌癥相關死亡率的20%［5］。脂質代謝對其發(fā)生、發(fā)展的影響如何？本文就肺癌相關異常脂代謝的研究進展作一綜述。

1 高脂飲食與肺癌的關系

高脂飲食給人體帶來的危害是多方面的，也容易使癌癥患病率升高。近年來有學者研究了高脂飲食與肺癌的關系，2017年Yang等［6］研究了總的膳食脂肪、特定類型的膳食脂肪與肺癌風險之間的聯(lián)系，利用COX回歸模型對來自美國、歐洲和亞洲的10組前瞻性群組的數(shù)據(jù)進行匯總分析后發(fā)現(xiàn)，與低脂飲食者相比，總飽和脂肪酸攝入較多的人更易罹患肺癌，研究者還認為不飽和脂肪酸攝入量較多者肺癌發(fā)病風險降低，且通過調(diào)整脂肪酸攝入（用多不飽和脂肪酸代替飽和脂肪酸）可能減少肺癌發(fā)病風險，特別是吸煙人群罹患鱗狀細胞癌和小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的風險；如果用不飽和脂肪酸替代飽和脂肪酸中5%的熱量，SCLC和鱗狀細胞癌的風險會分別降低16%和17%。由此可見，減少飽和脂肪酸的攝入量不但可以預防心腦血管疾病，還可能降低肺癌的發(fā)生風險。

2 血脂中不同成分在罹患肺癌時的表現(xiàn)

2.1 血清膽固醇

人體內(nèi)膽固醇來源有兩種途徑：體內(nèi)合成和從食物中吸收。肝臟是體內(nèi)合成、貯存和供給膽固醇的主要器官，其在血清中分為兩部分，即與脂肪酸結合的膽固醇酯和游離膽固醇，前者約占總膽固醇的2/3。膽固醇是一種重要的細胞膜組分，維持著脂質雙層的流動性、構成脂筏以及參與信號轉導。隨著人類生活及飲食方式的改變，高膽固醇血癥患者急劇增多。近年來，膽固醇與惡性腫瘤的相關性逐漸成為關注熱點。有研究［7-8］表明，血液總膽固醇水平與肺癌發(fā)生呈負相關。Fiorenza等［9］研究了包括肺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤后發(fā)現(xiàn)，大部分惡性腫瘤患者的血脂代謝特征一般為低密度和高密度脂蛋白膽固醇均低于健康人群，而甘油三酯相對較高。張國華［10］的研究也發(fā)現(xiàn)，肺癌患者血清總膽固醇較正常者低，而化療后明顯升高，推測可能是周圍環(huán)境的低密度膽固醇影響了免疫細胞細胞膜的穩(wěn)定性，進而減弱自身防御機能，使總體免疫力下降而導致癌癥發(fā)生。Sag等［11］研究發(fā)現(xiàn)，敲除調(diào)控膽固醇流出的分子三磷酸結合盒轉運體G1能夠促進巨噬細胞向M1型轉化，具有更強的抗腫瘤活性。Yang等［12］的研究結果則表明，通過抑制CD8+T淋巴細胞的膽固醇酯化酶乙酰輔酶A乙酰轉移酶1的功能，可促進CD8+T淋巴細胞的活化，增強其殺傷腫瘤細胞的功能。秦文昊［13］則通過動物實驗證實，高膽固醇可促使自然殺傷（natural killer，NK）細胞發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.2 血清甘油三酯

甘油三酯是長鏈脂肪酸和甘油形成的脂肪分子，是血脂中最主要的一種。已有多項研究證實，惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率均與血脂異常有關。一項在奧地利健康人群中進行的大型隊列研究［14］證實，較高的血清甘油三酯濃度可增加肺癌的發(fā)病風險。甘油三酯可能通過以下途徑影響肺癌的發(fā)展：①Ackerman等［15］研究發(fā)現(xiàn)，低氧和脂肪酸代謝能為腫瘤提供賴以生存的微環(huán)境，具有促進腫瘤進展的作用。目前已在多種癌癥中發(fā)現(xiàn)脂肪酸合成酶的增多，且有研究［16-18］報道，其增加可引起化療藥物的耐藥。② 影響細胞膜的流動性，甘油三酯所含的脂肪酸是磷脂的組成成分，而細胞膜流動性主要取決于膽固醇與磷脂的比例及磷脂不飽和脂肪酸的含量，即細胞膜磷脂成分影響細胞膜的運動性和流動性。腫瘤細胞具有無限生長的特點，與正常細胞相比，其細胞膜的膜磷脂中單不飽和脂肪酸（主要是油酸）含量相對較高，而飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸含量較少，因此膜的流動性較強。磷脂組成成分含量的改變所引起的膜流動性降低是導致腫瘤浸潤力下降的重要因素。③影響機體免疫功能，Sun等［19］的研究指出，過多脂肪可導致NK細胞構成的免疫監(jiān)視系統(tǒng)失效。另有研究［20］證實，在腫瘤患者中，相當一部分樹突狀細胞（dendritic cell，DC）的脂質含量增加，特別是甘油三酯。DC是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強的抗原遞呈細胞，也是唯一能夠激活初始型T細胞的專職抗原遞呈細胞。據(jù)報道，肺癌患者外周血DC數(shù)量明顯減少，且其內(nèi)脂質累積，致使抗原呈遞功能降低；而DC內(nèi)脂質積累與癌癥進展和轉移風險一致［20］。但解寶泉等［21］通過對202例老年肺癌（94例接受化療，108例未接受化療）與80名健康體檢者的對照研究發(fā)現(xiàn)，肺癌組甘油三酯血清水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），肺癌未化療組血清甘油三酯與肺癌化療組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），張國華［10］的研究也得出相似的結論。但Wang等［22］研究發(fā)現(xiàn)，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者接受安羅替尼治療后出現(xiàn)高甘油三酯血癥的比例顯著高于對照組，且此類患者無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）均較長，差異有統(tǒng)計學意義。這提示肺癌患者在接受不同的治療后，血脂甘油三酯的變化也不相同，其療效預測及預后判斷的作用還有待進一步研究。

2.3 血清脂蛋白水平及載脂蛋白水平

有研究［23］表明，腫瘤患者血清甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白、脂質過氧化終末產(chǎn)物丙二醛水平增高，高密度脂蛋白水平降低。Kucharska-Newton等［24］研究發(fā)現(xiàn)，肺癌的患病率與低高密度脂蛋白水平存在一定程度的相關性。Shi等［25］研究發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白（apolipoprotein，Apo）A-1和C-Ⅲ在SCLC中的表達與在NSCLC和正常肺組織中的表達有顯著差異，且與SCLC的復發(fā)有關，術前新輔助化療患者ApoA-1的表達明顯降低，ApoC-Ⅲ和ApoE的表達增加，但ApoA-1、ApoC-Ⅲ和ApoE的表達水平與SCLC分期無關。這提示ApoA-1和ApoC-Ⅲ可作為SCLC鑒別診斷和療效預測的指標，ApoA-1、ApoC-Ⅲ和ApoE可用于監(jiān)測化療效果。

3 調(diào)節(jié)脂代謝藥物對肺癌療效的影響

有研究［26］顯示，他汀類藥物可通過降低肺癌細胞系的增殖和遷移能力、增加細胞凋亡而發(fā)揮抗癌作用。Ung等［27］在一項回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，使用他汀類藥物可以降低鱗癌及腺癌患者的死亡率。臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，他汀類藥物具有抑制癌細胞增殖、誘導細胞凋亡及抑制血管生成等作用，并可以通過作用于多種信號轉導通路發(fā)揮抗癌作用。有研究［29］顯示，洛伐他汀可以降低基質金屬蛋白酶-9的表達，從而減少腫瘤細胞的侵襲。對胰腺癌細胞系的研究［30］表明，3-羥［基］-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑通過阻止香葉基乙?；绊慠hoA的激活，反過來抑制表皮生長因子誘導的侵襲。因此，推測他汀類藥物可能在抑制腫瘤生長及預防腫瘤轉移中發(fā)揮作用。但Leigh等［31］的研究結果卻顯示，他汀類藥物的應用并不能降低肺癌患者腦轉移的發(fā)生率。而其是否僅能抑制腫瘤細胞的生長而不能阻止其向遠處轉移呢？Mehta等［32］研究發(fā)現(xiàn)，洛伐他汀抑制結腸癌細胞的體外生長、侵襲和遷移，但不抑制腫瘤細胞的跨內(nèi)皮細胞遷移。另外，膽固醇調(diào)節(jié)元件結合蛋白是重要的轉錄因子，通過調(diào)控內(nèi)源性膽固醇、脂肪酸、甘油三酯和磷脂合成酶的表達來調(diào)控脂質平衡。在肺癌細胞系中使用膽固醇調(diào)節(jié)元件結合蛋白抑制劑后其對吉非替尼的敏感性增加，這一結論也在動物模型中得到了驗證［33］。臨床研究［34］也發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物聯(lián)合表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑治療NSCLC可延長PFS，降低死亡率。在心血管疾病患者中使用辛伐他汀（40～80 mg，每天1次）可以增強貝伐單抗抗結直腸癌的血管生成作用［35］。Omori等［36］的研究表明，他汀類藥物可以提高既往接受過納武利尤單抗治療的晚期NSCLC患者的生存率，推遲治療失敗發(fā)生時間。然而，也有研究［37］表明，在SCLC患者中普伐他汀的應用并不能提高標準治療方案的療效。以上證據(jù)提示調(diào)脂類藥物有可能成為一種令現(xiàn)有抗腫瘤藥（靶向治療、抗血管生成治療、免疫治療等）增敏的新藥，但其作用因他汀類藥物和肺癌的具體類型以及所選擇的治療方式而異。因此，在肺癌的治療中如何選擇調(diào)脂藥物還有待進一步研究。

4 抗腫瘤藥物-安羅替尼對脂代謝的影響

安羅替尼治療NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究（ALTER 0303，NCT02388919）［22］結果顯示，治療后血清中甘油三酯、膽固醇和低密度脂蛋白的水平比安慰劑組明顯升高，其高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥和高低密度脂蛋白血癥的發(fā)生率分別為44.56%、41.84%和21.09%，而安慰劑組卻分別為23.78%、13.99%和7.69%，發(fā)生高脂血癥者的PFS和OS均顯著延長。任靜［38］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，安羅替尼處理組小鼠膽固醇、低密度脂蛋白含量均顯著升高，甘油三酯也有升高的趨勢，而高密度脂蛋白無明顯變化，進一步研究發(fā)現(xiàn)，安羅替尼可下調(diào)肝臟低密度脂蛋白受體表達，減少低密度脂蛋白攝取，同時，還可能通過抑制一磷酸腺苷依賴的蛋白激酶磷酸化，上調(diào)3-羥［基］-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶的表達；安羅替尼可能通過這兩種機制導致高膽固醇血癥，說明其在發(fā)揮抗腫瘤作用時也影響著患者脂代謝的過程，且血脂變化有可能成為預測其療效的指標之一。

5 小結

在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，為滿足其快速增殖的需求，腫瘤細胞會盡其所能地獲取和消耗營養(yǎng)物質。血脂中的脂類在體內(nèi)的主要功能是儲存能量，同時也是細胞膜的主要組成成分和細胞生理活動的重要信號分子，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著十分密切的關系。肺具有強大的脂質代謝能力，肺癌細胞增殖活躍，并伴有毛細血管增多，使肺的脂質代謝異常活躍，血脂水平與肺癌的發(fā)生、發(fā)展有著更為密切的關系。因此監(jiān)測血脂水平對肺癌的疾病進展及預后可能有一定的預測價值。隨著他汀類藥物的使用，膽固醇代謝在癌癥中的作用再次引起學者的興趣，部分臨床研究證實了他汀類藥物對各種類型的惡性腫瘤的預防作用，以及其與抗腫瘤藥物（包括靶向藥物、抗血管生成藥物及免疫藥物等）共同使用可使患者獲益更多，但尚未在大型的臨床研究中得到確認。進一步了解腫瘤脂代謝在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和侵襲轉移中的作用，有利于研發(fā)出更多有效低毒的腫瘤代謝藥物，單獨或聯(lián)合其他抗腫瘤藥物用于臨床，為腫瘤患者提供更多的選擇。