針刺治療卒中后抑郁的機制研究概況

張 茜 韋仕恒 李 斌

云南省文山壯族苗族自治州中醫(yī)醫(yī)院，云南 文山 663099

卒中后抑郁(Post-stroke depression，PSD)是指發(fā)生于腦卒中后，表現(xiàn)出卒中癥狀以外的一系列以情緒低落、興趣缺失為主要特征的情感障礙綜合征，常伴有軀體癥狀[1]。本病在卒中任何時期都可能發(fā)生，發(fā)病率高達33%[2]，嚴重影響患者肢體功能恢復和生存質量，增加患者致殘率和病死率[3]，為家庭和社會帶來沉重負擔。因此，研究本病的治療及起效機制具有重要的實際意義，目前PSD的治療主要包括口服抗抑郁藥物、中藥、針灸、音樂療法、高壓氧、神經電刺激等療法，其中針刺療法療效明顯、安全可靠、不良反應小，已被臨床廣泛采用，但是其作用機理尚不明確。所以本文對近年來針刺治療卒中后抑郁的機理研究進行綜述，以期為后續(xù)研究提供參考。

1 針刺治療PSD的機理研究

PSD的發(fā)生是諸多因素共同作用于人體的結果，其產生機制復雜，尚無明確定論?，F(xiàn)有提出的關于PSD的發(fā)生主要包括生物學和社會心理學兩大機制[4]。主要包括神經解剖學、神經遞質、神經內分泌、氧化應激反應、神經營養(yǎng)因子、炎癥反應及社會心理學等方面[5]，目前研究熱點主要集中于神經遞質、神經內分泌、神經營養(yǎng)因子及炎癥反應等方面。

1.1 針刺對神經遞質的調節(jié)

1.1.1 單胺類神經遞質 單胺類神經遞質包括5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、多巴胺(dopa-mine，DA)、去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺1A受體(5-HT1AR)、去甲腎上腺素α2受體(NEα2R)、5-羥基吲哚乙酸(5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA)等，研究[6-8]顯示PSD的發(fā)生與中樞單胺類神經遞質系統(tǒng)功能失調有關，其中5-HT、NE濃度的減低是最主要的原因，也是目前單胺類神經遞質研究的熱點。李思等[9]基于血漿5-HT變化，采用養(yǎng)血柔肝針法治療卒中后抑郁，對照組采用口服鹽酸氟西汀治療，結果觀察組總有效率90.0%，患者血漿中5-HT含量明顯高于對照組；孫培養(yǎng)[10]發(fā)現(xiàn)“通督調神”針法能改善抑郁模型大鼠行為，修復大鼠海馬神經元的損傷，起效機制考慮與其上調海馬組織中單胺類神經遞質(NE、5-HT、DA)含量有關；王嫻等[11]將136例PSD患者隨機分為研究組和對照組，結果研究組患者血漿中5-HT、DA含量明顯高于對照組，表明通督治郁針法可顯著改善患者抑郁癥狀及腦神經功能缺損，其作用機制考慮與神經遞質的調節(jié)有關；章顯寶等[12]通過研究發(fā)現(xiàn)針刺百會、風府、神門、太沖穴能降低神經遞質5-HT1AR、NEα2R在PSD大鼠腦內的表達量，進而提高大鼠腦內5-HT和NE的含量達到抗抑郁作用。

1.1.2 氨基酸類神經遞質 氨基酸類神經遞質廣泛存在于中樞神經系統(tǒng)內，谷氨酸(GLU)和γ-氨基丁酸(GABA)分別是其中最重要的興奮性和抑制性神經遞質，卒中發(fā)生后，可導致氨基酸類神經遞質發(fā)生改變，從而加重情志障礙的癥狀[13]。研究[14]發(fā)現(xiàn)PSD患者谷氨酸水平的升高變化與抑郁程度成正比。朱婷婷[15]采用通督治郁針法治療PSD，與鹽酸氟西汀藥物組進行比較，結果兩組患者血清GABA含量較治療前升高，因此針刺作用機制可能與調高血清GABA水平有關；紀倩等[16]通過動物實驗研究認為，電針可通過增加海馬區(qū)興奮性氨基酸轉運體EAAT1、EAAT2 mRNA的表達，改善谷氨酸循環(huán)，維持中樞神經系統(tǒng)谷氨酸生理濃度及清除細胞外過量谷氨酸，發(fā)揮抗抑郁作用。

1.2 針刺對神經內分泌的影響 在神經內分泌機制中，目前研究認為PSD的發(fā)生主要與下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)、下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)、下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)的異常失衡有關，卒中后，患者機體處于應激狀態(tài)，HPA軸興奮性增高，分泌亢進，引起血漿中的糖皮質激素水平升高，造成大腦神經元持續(xù)損害，進而對患者的情緒、思維等造成影響，誘發(fā)PSD的發(fā)生[17-18]。肖夏等[19]認為抑郁大鼠HPA軸呈亢進激活狀態(tài)，針刺可下調CRH、ACTH、CORT水平，干預中樞和外周HPA的各環(huán)節(jié)，進而產生良好的抗抑郁作用。史榕荇等[20]發(fā)現(xiàn)針刺百會、印堂、風池、腎俞等穴，可以降低抑郁大鼠體內腎上腺皮質激素分泌，減低激素異常升高對腦細胞的損害，糾正HPA軸亢進，發(fā)揮抗抑郁作用。本文通過查閱文獻發(fā)現(xiàn)，近年在神經內分泌機制的研究中，HPA軸是討論熱點，僅有少數(shù)文章分析了PSD與HPT軸、HPG軸之間的關系，而針刺對HPT、HPG軸的機理研究尚少，故未來可考慮從HPG、HPT軸來探討針刺治療PSD的起效機制。

1.3 針刺對氧化應激損傷的調節(jié) 氧化應激反應是指機體受到外界不良刺激造成體內氧化還原系統(tǒng)失衡，由此產生過量的活性氧化物質如過氧化氫(H2O2)、一氧化氮(NO)及丙二醛(MDA)等在體內堆積，從而引起對機體的損害過程[21-22]。腦卒中后，患者面對突如其來的疾病、生活能力的下降以及社會地位的變化，體內的氧化和抗氧化系統(tǒng)平衡被打破，清除活性氧化物質的抗氧化酶如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)含量減少，總體抗氧化能力下降，氧化產物增多，進而引發(fā)神經發(fā)生毒性反應和神經元細胞凋亡，導致抑郁發(fā)生[23-25]。蔡媧等[26]通過針刺PSD大鼠百會、神庭穴，發(fā)現(xiàn)針刺可明顯改善PSD大鼠糖水偏愛比降低和曠場實驗移動次數(shù)減少等現(xiàn)象，治療后大鼠血漿SOD、GSH較治療前升高，MDA含量減少，表明針刺可通過上調抗氧化物SOD、GSH水平，同時減少氧化產物MDA的產生來減少氧化應激損傷，從而減輕PSD抑郁癥狀。

1.4 針刺對神經營養(yǎng)因子的調節(jié) 腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)廣泛存在于大腦中樞神經系統(tǒng)內，以海馬、大腦皮層、小腦等部位含量最高，能促進神經元的修復、分化及營養(yǎng)，提高單氨遞質水平，促進神經再生，對動物學習記憶、認知功能具有重要作用[27-28]。林蔭等[29]通過研究發(fā)現(xiàn)PSD患者的血清BDNF水平較健康者明顯減少，患者的NIHSS評分和抑郁評分持續(xù)上升，兩者呈負相關，隨著患者病情的持續(xù)加重，BDNF含量也呈下降趨勢，提示BDNF可能參與了PSD的發(fā)病過程。在相關動物實驗中也發(fā)現(xiàn)，PSD大鼠海馬內BDNF含量明顯降低[30]。而針刺能通過提高BDNF水平含量，提高患者日常生活能力，改善抑郁癥狀[31-32]；另有報道稱腦卒中大鼠前額葉及海馬BDNF、CREB的表達受到抑制，導致PSD發(fā)生，而電針治療較氟西汀能更顯著增加前額葉BDNF mRNA和BDNF表達，改善大鼠神經缺損評分及行為學改變，糾正PSD大鼠抑郁行為[33]。

1.5 針刺對炎癥反應的調節(jié) 相關研究[34-35]表明，炎癥反應可刺激產生不同的促炎標志物參與PSD的發(fā)生發(fā)展，腦卒中發(fā)生后，促炎細胞因子上調，色氨酸代謝增強，導致神經元突觸中單胺類神經遞質如5-HT、去甲腎上腺素等含量下降，發(fā)生抑郁。目前研究最多的炎癥因子主要包括IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-10、Hs-CRP等，其中IL-10為抗炎因子，而PSD的發(fā)生也與促炎因子/抗炎因子的平衡失調密切相關。李曉鶴[36]通過研究發(fā)現(xiàn)，PSD患者IL-10含量明顯低于健康者，而IL-1β、IL-6、TNF-α、Hs-CRP水平含量均高于健康者，證實了二者失衡在PSD發(fā)病中的臨床意義，王正陽等[37]采用醒腦啟閉針刺法治療卒中后抑郁，結果證明針刺能有效改善PSD患者的抑郁狀態(tài)，其作用機制可能與調節(jié)血清中IL-10、Hs-CRP水平含量有關。

1.6 針刺對腦腸軸的調節(jié) 腦腸軸是由多個神經系統(tǒng)，如中樞神經系統(tǒng)、神經免疫系統(tǒng)自主神經系統(tǒng)，以及腸神經系統(tǒng)和腸道菌群組成的一種雙向信息調節(jié)通路[38]，研究[39]顯示腸道、腸道菌群和腦之間存在著密切的信息交流，由此而形成的腦腸軸在抑郁、焦慮以及認知功能方面發(fā)揮著重要作用。陶偉偉等[40]認為腸道菌群可通過調節(jié)神經遞質分泌及下丘腦-垂體-腎上腺軸的活動，誘發(fā)抑郁癥狀，故通過調節(jié)腸道菌群及改善“腸-腦”軸功能可以改善抑郁癥。研究發(fā)現(xiàn)卒中后抑郁大鼠腦內單氨神經遞質、腸道菌群及相關腦腸肽含量明顯減少，三者在PSD的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[41]。黃凱裕[42]認為針灸能通過調節(jié)腸道菌群和腦腸肽等物質從而影響腦腸軸功能，達到治療腦病的作用，于建軍[43]通過電針抑郁大鼠發(fā)現(xiàn)，電針具有與鹽酸氟西汀藥物組相同的療效，能調節(jié)P物質(SP)、神經肽(NPY)水平而發(fā)揮抗抑郁效應，而目前從腦腸軸理論探討針刺治療PSD的機理研究較少，所以調節(jié)腦腸軸功能是針刺治療卒中后抑郁的一種新思路。

1.7 針刺對神經電生理的影響 神經電生理作為一種簡單無創(chuàng)、易于應用的檢測方法，相比各種抑郁評估量表其不易受外界因素及主觀因素干擾，使得越來越多的臨床醫(yī)師將其應用于PSD的診斷及療效評估中，目前已經用于PSD臨床的神經電生理指標主要包括P300、N400、交感神經反應(SSR)、聽覺誘發(fā)電位和腦電圖分析等，其中P300研究最多，N400、SSR、腦電圖次之，P50最少[44]。趙紅冬等[45]認為PSD患者P300表現(xiàn)為潛伏期延長及波幅降低，病情越重，波幅越低；韓平等[46]研究發(fā)現(xiàn)針刺太沖、風池穴與氟西汀藥物組均能提高患者P300峰值，但是針刺組療效明顯優(yōu)于藥物組。

心率變異分析(HRV)能通過測定心博期間周期性的變化來判斷疾病的嚴重性，在心腦血管疾病的預后評估中有重大作用。研究顯示PSD患者存在心率變異性降低的情況[47]，通過在口服鹽酸帕羅西汀的基礎上加用針刺和耳穴治療，發(fā)現(xiàn)二者能增加藥物對PSD患者HRV的改善作用，達到抗抑郁作用[48]。

單光子發(fā)射計算機斷層成像術(SPECT)簡便、無創(chuàng)，在PSD的診治及預后評估方面占有重要作用，其中局部腦血流(rCBF)能反應大腦代謝狀態(tài)和功能變化。李厥寶[49]采用電針治療PSD療效明確，患者rCBF在治療8周后改善情況優(yōu)于藥物組，其抗抑郁機制可能與增加卒中后腦灌注有關。

腦電圖能記錄大腦細胞群節(jié)律性和自發(fā)性的腦電活動，可反應PSD患者病情的嚴重程度。研究顯示老年PSD患者腦電圖主要呈低振幅δ波活動，是老年PSD發(fā)生的獨立危險因素[50]。董建萍等[51]采用頭部電針透穴治療PSD患者，30天后發(fā)現(xiàn)患者腦電功能活動增強并逐漸恢復正常，提示針刺能提高患者腦電功能活動，進而改善抑郁癥狀。

2 其他

胰島素生長因子-1(IGF-1)是一種能調節(jié)中樞神經細胞生長及分化的多效肽，馮玉婧等[52]通過研究發(fā)現(xiàn)，卒中后患者血清IGF-1水平增高，與抑郁評分呈正相關，可作為預測PSD病情的指標。王彥之等[53]認為培元解抑郁針法能下調IGF-1水平而改善患者抑郁癥狀，提高日常生活能力。高同型半胱氨酸血癥是腦梗死的危險因素之一，董居浩[54]認為腦梗死急性期高血漿同型半胱氨酸與卒中后抑郁發(fā)生有關，且與PSD的嚴重程度呈正相關。鄧懿函[55]研究發(fā)現(xiàn)針刺能改善患者抑郁程度與神經功能缺損程度，其作用機制與針刺調節(jié)患者血漿同型半胱氨酸代謝有關。

3 小結

綜上所述，針刺抗抑郁作用主要是通過調節(jié)機體神經遞質、神經內分泌、氧化應激反應、神經營養(yǎng)因子及炎癥反應等多途徑實現(xiàn)，針刺療法能明顯改善患者抑郁癥狀，提高日常生活能力，促進肢體功能康復，但其臨床及實驗研究仍存在一些不足，因此本研究提出以下問題與建議：一是臨床研究中，大部分實驗樣本量偏小，樣本選擇依據不充分，未采用隨機雙盲進行分組，對照組設置無統(tǒng)一規(guī)范，建議以后采用多中心、大樣本、隨機雙盲分組的實驗設計，以保證研究結果的準確性；二是針刺治療方案及穴位選擇大多為個人臨床經驗總結，主觀性較強，多數(shù)研究無中醫(yī)辨證分型，針刺介入時間、手法、刺激量、療程無具體統(tǒng)一標準及量化指標，故今后應明確中醫(yī)辨證分型，以規(guī)范化、標準化針刺治療作為研究方向；三是目前針刺治療PSD的觀察時間主要為4周到半年為主，缺乏長期隨訪結果，建議延長隨訪時間，觀察患者病程后期抑郁程度與療效性的關系；四是針刺治療PSD的臨床機制研究及動物實驗多集中于神經遞質、炎癥反應等途徑的討論，但腦腸軸、神經電生理以及fMRI、SPECT等影像學檢查應用較少，故今后研究可嘗試圍繞腦腸軸、神經電生理及影像學開展；五是針刺是一種應激性治療，在動物實驗中需合理設計分組，以排除針刺對實驗的干擾；六是目前針刺治療PSD的起效機制是通過調節(jié)神經遞質、神經生長因子、炎癥反應等多途徑實現(xiàn)，但它們是通過何種方式作用于神經遞質等途徑的，值得進一步研究。卒中后抑郁對社會及家庭危害極大，對其機理的探討，能更好的規(guī)范和指導臨床實踐，讓更多的PSD患者從中受益。