從氣血論治原發(fā)免疫性血小板減少癥研究進(jìn)展

周 露 曾英堅(jiān)

1.江西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，江西 南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江西 南昌 330004

原發(fā)免疫性血小板減少癥(Immune thrombocytopenia，ITP)是一種原因不明的獲得性自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制主要為免疫介導(dǎo)的血小板過度破壞或血小板生成不足，導(dǎo)致外周血血小板計(jì)數(shù)小于100×109/L[1]。主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)的皮膚黏膜出血、鼻出血、牙齦出血等，女性還表現(xiàn)為月經(jīng)過多等，是臨床上常見的出血性疾病[2]。治療上西醫(yī)主要藥物有激素、丙種球蛋白、艾曲波帕、利妥昔單抗等[3]。中醫(yī)藥治療ITP在提升血小板計(jì)數(shù)及改善出血癥狀方面有一定的優(yōu)勢(shì)[4]。中醫(yī)中無原發(fā)免疫性血小板減少癥之病名，根據(jù)ITP的臨床癥狀可歸屬于中醫(yī)“血證”“葡萄疫”范疇[5]?！毒霸廊珪るs證謨·血證》中論述到“血本陰精，不宜動(dòng)也，而動(dòng)則為病。血主榮氣，不宜損也，而損則為病。蓋動(dòng)者多由于火，火盛則逼血妄行；損者多由于氣，氣傷則血無以存?！贝藢⒀C的基本病機(jī)分為火熱熏灼、迫血妄行及氣虛不攝、血溢脈外兩類[6]。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)從氣血角度論治ITP可取得良好療效。文章從氣血角度論治ITP的理論研究和辨治方法入手，結(jié)合臨床研究及實(shí)驗(yàn)研究，闡明從氣血角度治療ITP的優(yōu)勢(shì)，為臨床治療ITP提供思路。

1 理論研究

《素問·調(diào)經(jīng)論》中云：“人之所有者，血與氣耳”，《難經(jīng)本義》中云：“氣中有血，血中有氣，氣與血不可須臾相離，乃陰陽互根，自然之理也”。氣與血是人體內(nèi)兩大基本物質(zhì)，關(guān)系也密不可分。中醫(yī)中用“氣為血之帥，血為氣之母”來概括氣血之間的關(guān)系。其中“氣能生血、氣能攝血”這兩個(gè)功能的失調(diào)與ITP疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。氣能生血指的是氣能參與并且促進(jìn)血液的化生?！鹅`樞·決氣》中云：“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血”，《靈樞·營(yíng)衛(wèi)生會(huì)》中云：“中焦亦并胃中，出上焦之后，此所受者，泌糟粕，蒸津液，化其精微，上注于肺脈，乃化而為血，以奉生身，莫貴于此”；指出血液是由中焦脾胃受納運(yùn)化飲食水谷，吸取其精微物質(zhì)變化而成，其中每個(gè)轉(zhuǎn)化過程均需要?dú)獾倪\(yùn)動(dòng)變化，氣的運(yùn)動(dòng)變化主要體現(xiàn)于臟腑功能活動(dòng)。“脾為后天之本，氣血生化之源”，若患者脾胃功能受損，脾氣虛失于運(yùn)化，則血液化生不足。是所謂氣旺則血充，氣虛則血少?！鹅`樞·平人絕谷》中云“血脈和利，精神乃居”，若人體血液虧虛，則容易出現(xiàn)乏力等癥狀。研究[7]表明，ITP患者除有典型的血小板減少及出血癥狀外，大部分還存在明顯疲勞乏力感，對(duì)患者生活質(zhì)量有一定的影響。這或許與氣虛失于生血有關(guān)。氣能攝血指的是氣具有統(tǒng)攝血液在脈中正常循行、防止其逸于脈外的生理功能。《血證論·臟腑病機(jī)論》中“人生之身，總之以氣統(tǒng)血”及《醫(yī)述·血證》中“氣虛不統(tǒng)者，血必散漫”都指出了氣能攝血功能。氣攝血功能的正常發(fā)揮主要依賴脾氣的固攝及肝氣的收攝，若脾肝兩臟氣虛，則可能出現(xiàn)皮膚紫癜、鼻衄、齒衄等血行脈外表現(xiàn)。

《景岳全書·血證》中提出“氣傷”是引起紫癜病出血的病機(jī)之一?！断刃妖S醫(yī)學(xué)廣筆記·吐血》中提出的“行血、補(bǔ)肝、降氣”治血三法也是從氣血角度出發(fā)來治療紫癜病。楊冉等[8]通過數(shù)據(jù)挖掘當(dāng)代慢性ITP用藥規(guī)律亦得出慢性ITP治療原則為“益氣養(yǎng)陰，和血柔肝”，高頻藥物為黃芪、生地黃和當(dāng)歸，藥對(duì)配伍原則為“治氣、治火、治血”。說明氣血與ITP有著密切關(guān)系。

2 中醫(yī)辨證論治

脾為后天之本、氣血生化之源，腎為先天之本，主藏精，精血同源。周郁鴻教授發(fā)現(xiàn)ITP患者病程中多見到脾、腎功能失調(diào)，提出血液的化生同脾、腎二臟密切相關(guān)，治療上予以加味黃芪建中湯健脾益腎，取得良好療效，尤其適用于激素治療效果不佳且表現(xiàn)為脾腎兩虛的ITP患者[9]。賴正清等[10]通過數(shù)據(jù)挖掘周郁鴻教授治療ITP用藥規(guī)律，分析出頻數(shù)最高藥物分別為仙鶴草、黃芪、茜草、茯苓、紫草等均有止血或益氣功效。江勁波教授[11]認(rèn)為氣血兩虛、陰陽虧損是ITP疾病主要病機(jī)之一，臨床上多表現(xiàn)為皮膚紫斑反復(fù)發(fā)作、過勞加重、面色萎黃等心脾氣血兩虛證癥狀，治療上多采用八珍湯加減。寧博彪等[12]總結(jié)王晞星教授治療ITP經(jīng)驗(yàn)，指出王晞星教授治療ITP首重調(diào)理脾胃，自擬方中重用黃芪、太子參等健脾益氣中藥。王耀光教授[13]根據(jù)ITP病程的分期而采用不同的治法，在ITP遷延期，治法當(dāng)以健脾補(bǔ)氣，益氣養(yǎng)血；在ITP慢性期，治法當(dāng)以調(diào)護(hù)脾腎兼活血。并提出氣虛ITP(除急性期)發(fā)病的基本因素，用藥上重用黃芪，若患者乏力明顯，黃芪最大用量可至120g?！熬貌”靥摗保槿峤淌赱14]認(rèn)為ITP慢性期以“氣傷”為特點(diǎn)，病機(jī)早期為肺脾氣虛、遷延日久表現(xiàn)為脾腎陽虛；病位主要在肺脾腎及肌膚；治療上以益氣溫陽為法，方選桂枝湯合四君子湯為基本方，根據(jù)臨床加減運(yùn)用。脾切除術(shù)是ITP的二線治療方法，術(shù)后有30%左右患者無效或復(fù)發(fā)[15]，李達(dá)教授[16]在臨床工作中此類患者多表現(xiàn)為脾氣虛證候，治療上多以調(diào)和氣血、健脾益氣為法，中藥多重用黃芪及太子參益氣、仙鶴草收斂止血等，可取得良好療效。

3 臨床研究

“氣為血之帥，血為氣之母”，中醫(yī)治療ITP時(shí)，“氣血”是分不開的，治法大致為：益氣、養(yǎng)血或是益氣止血、益氣養(yǎng)血、益氣攝血、益氣補(bǔ)血等。馬經(jīng)瓊[17]使用健脾益氣方聯(lián)合激素治療ITP患者3周后，與對(duì)照激素組相比較，實(shí)驗(yàn)組有效率為96.7%，高于對(duì)照組的有效率86.7%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且試驗(yàn)組可明顯改善患者臨床癥狀，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。陸泳萍[18]采用隨機(jī)對(duì)照將84例ITP患者分為觀察組(自擬養(yǎng)血和血方聯(lián)合常規(guī)西藥治療)和對(duì)照組(常規(guī)西藥治療)，治療3個(gè)月，結(jié)果顯示，觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。徐曉度等[19]通過觀察益氣養(yǎng)陰止血方聯(lián)合激素治療ITP的臨床療效，與激素對(duì)照組相比，觀察組總有效率為93.10%，對(duì)照組有效率為71.43%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。李媛等[20]采用隨機(jī)對(duì)照法將90例ITP伴發(fā)血栓患者隨機(jī)分為對(duì)照組(服用醋酸潑尼松龍片)、治療組(服用醋酸潑尼松龍片+益氣養(yǎng)血方劑)，治療3個(gè)月后，結(jié)果顯示，治療組有效率為86.7%,明顯優(yōu)于對(duì)照組64.4%(P<0.05)；治療組PLT計(jì)數(shù)增加及出血情況的改善均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；治療組發(fā)生不良反應(yīng)例數(shù)明顯低于對(duì)照(P<0.05)，說明益氣養(yǎng)血方劑可提升有效率，提升血小板計(jì)數(shù)、明顯改善出血情況，并有效減少不良反應(yīng)。王珺等[21]為驗(yàn)證健脾益氣攝血顆粒治療脾氣虛型ITP患者療效，采用隨機(jī)對(duì)照法將患者分為中藥組(健脾益氣攝血組)、聯(lián)合組(健脾益氣攝血聯(lián)合強(qiáng)的松組)、西藥組(強(qiáng)的松)，治療21d，結(jié)果顯示，與西藥組相比，中藥組、聯(lián)合組可明顯改善臨床證候及提升有效率(P<0.05)。謝英麗等[22]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，健脾益氣攝血方聯(lián)合重組人血小板生成素治療脾氣虛型ITP療效顯著，并可明顯改善患者疲勞癥狀。朱小勤等[23]通過臨床觀察加味歸脾合劑(黨參、黃芪、白術(shù)、大棗、當(dāng)歸、熟地黃、甘草、茯苓、仙鶴草、槐花、酸棗仁、木香)療效，與對(duì)照組(潑尼松)比較，結(jié)果得出，中藥組和潑尼松組治療后血小板計(jì)數(shù)均有所上升(P<0.05), 但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)。

4 實(shí)驗(yàn)研究

秦蘭等[24]通過建立小鼠模型，觀察補(bǔ)腎活血方組、強(qiáng)的松組、模型組給藥前后小鼠的精神狀態(tài)、外周血小板計(jì)數(shù)、外周血常規(guī)指標(biāo)、脾臟指數(shù)變化，來驗(yàn)證補(bǔ)腎活血方的有效性，給藥后強(qiáng)的松組、補(bǔ)腎活血方組小鼠各指標(biāo)均有所改善，與模型組比較有顯著差異(P<0.05)。ITP是一種復(fù)雜的多種機(jī)制共同參與的獲得性自身免疫性疾病，Th1、Th2、Treg、Th17、Th9細(xì)胞是由CD4+T細(xì)胞分化而成，具有調(diào)節(jié)免疫的作用。研究[25]表明ITP患者外周血Treg、Th17、Th9細(xì)胞異常，推斷它們可能與ITP的免疫紊亂相關(guān)。王明鏡等[26]通過比較氣不攝血證ITP患者及健康人群體內(nèi)Th1、Th2、Th17、Treg、Breg細(xì)胞的表達(dá)差別，據(jù)此觀察氣不攝血證ITP患者細(xì)胞免疫功能變化，結(jié)果得出氣不攝血證ITP患者Th1細(xì)胞表達(dá)增加，而Th17與Breg細(xì)胞表達(dá)水平下降。郎海燕等[27]觀察健脾益氣攝血顆粒對(duì)脾氣虛型ITP患者出血及免疫影響，發(fā)現(xiàn)健脾益氣攝血顆粒不僅能有效改善出血癥狀、提升血小板計(jì)數(shù)；并且能夠提升CD4+、CD25+細(xì)胞，糾正ITP患者免疫機(jī)制的紊亂，使機(jī)體免疫達(dá)到平衡狀態(tài)。研究表明[28]健脾益氣類方藥可有效治療ITP，與其可調(diào)整腸道菌群數(shù)量和種類、調(diào)節(jié)免疫平衡有關(guān)。

血管活性物質(zhì)是由正常血管內(nèi)皮分泌的具有調(diào)節(jié)血管正常舒縮功能的重要物質(zhì)，內(nèi)皮素( ET) 和一氧化氮( NO) 均為血管活性物質(zhì)，其中ET具有收縮血管功能，NO具有擴(kuò)張血管功能，正常生理狀態(tài)下兩者保持動(dòng)態(tài)平衡，維持血管的正常生理功能。若血管內(nèi)皮受到損傷，分泌的血管活性物質(zhì)失衡則可能出現(xiàn)出血及血栓等情況[29]。ITP是由免疫介導(dǎo)的出血性疾病，除已知的存在血小板的過度破壞和血小板生成受抑制外，是否存在血管內(nèi)皮的損傷成為學(xué)者探討的問題。邵澤偉等[30]研究表明，慢性ITP患者體內(nèi)NO、NOS水平升高，且均與ROS呈正相關(guān), 據(jù)此推測(cè)NO、NOS可能加重血小板的破壞過程。王洪志等[31]將氣不攝血證ITP患者與正常健康者相比較，得出氣不攝血ITP患者外周血血管活性物質(zhì)NOS、VEGF-A及炎癥因子IL-10含量顯著降低(P<0.05)，外周血血管活性物質(zhì)ET-1、炎癥因子IL-8、IL-17A以及TNF-α含量顯著升高(P<0.05)。武曲星等[32]采用睡眠剝奪復(fù)合免疫法制備ITP氣不攝血證小鼠模型，分為于第7、14、21天動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)模型組及健康小鼠正常組的血清血管性血友病因子(vWF)、一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A(VEGF-A)、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)、可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1(sVCAM-1)含量。實(shí)驗(yàn)得出，模型組小鼠3個(gè)時(shí)間點(diǎn)vWF、NO、ET-1含量較正常組均顯著升高(P<0.01)；模型組小鼠第10日VEGF-A、sVCAM-1含量較正常組顯著降低(P<0.01)，第21日s ICAM-1含量較正常組顯著升高(P<0.01)，證實(shí)氣不攝血證小鼠模型存在血管損傷。

5 小結(jié)

原發(fā)免疫性血小板減少癥是一種自身免疫性疾病，西醫(yī)激素治療有明顯副作用，其他藥物價(jià)格相對(duì)昂貴，給患者帶來一定壓力。中醫(yī)基于“氣能生血、氣能攝血”等理論，從氣血角度出發(fā)，結(jié)合辨證論治及加減配伍，在提升血小板計(jì)數(shù)及改善臨床癥狀上有良好療效。臨床及實(shí)驗(yàn)室研究也驗(yàn)證了益氣養(yǎng)血方藥的升血小板作用。免疫學(xué)研究指出，益氣攝血類方藥可能是通過調(diào)節(jié)人體免疫失衡從而治療ITP。研究指出，氣不攝血型ITP患者體內(nèi)血管活性物質(zhì)分泌失常，存在血管損傷?，F(xiàn)代對(duì)中醫(yī)藥治療ITP的研究方向傾向于單一證型的血管活性物質(zhì)分泌的異常，而缺乏中醫(yī)證型之間的血管活性物質(zhì)分泌的差異性。在今后的研究中，可以從不同中醫(yī)證型的ITP患者的血管活性物質(zhì)分泌差異來尋找與ITP特異性的指標(biāo)，并且可以通過研究中醫(yī)藥調(diào)節(jié)ITP患者血管活性物質(zhì)的分泌、修復(fù)ITP患者的血管損傷來為今后的治療提供新思路。