中醫(yī)藥治療抗磷脂綜合征復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究進(jìn)展

白 妍 王 芳

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(Recurrent abortion,RSA)是育齡期女性常見的疾病之一，在國內(nèi)是指同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上妊娠28周以前的自然流產(chǎn)，然而美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會認(rèn)為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指的是2次或者2次以上的妊娠失敗[1-2]。近年來，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)發(fā)病率約占妊娠總數(shù)的1%～5%，而且逐漸在增加[3]?？沽字C合征(Anti-phospholipid syndrome，APS)作為自身免疫性疾病，已經(jīng)被明確診斷為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因之一[4]，成為免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)研究的熱點(diǎn)問題。近年來中醫(yī)藥分別在實(shí)驗(yàn)研究與臨床治療兩方面對該疾病研究頗多，現(xiàn)將其分析、歸納總結(jié)如下。

1 病因病機(jī)研究

1.1 中醫(yī)對抗磷脂綜合征復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的認(rèn)識 中醫(yī)學(xué)根據(jù)臨床特點(diǎn)將抗磷脂綜合征復(fù)發(fā)性流產(chǎn)歸屬于“滑胎”“數(shù)落胎”“胎漏”“胎動不安”等范疇。關(guān)于滑胎的記載，《產(chǎn)經(jīng)》中最先有“數(shù)落胎”記載；《葉天士女科》曰：“妊娠有三月而墮者，有六七月而墮者，有屢孕屢墮者，由于氣血不足，名曰滑胎”，這是滑胎首次因作為一個獨(dú)立的疾病而被提出；《醫(yī)宗金鑒·婦科心法要訣》：“無故而胎自墮，至下次受孕也復(fù)如是，數(shù)數(shù)墮胎，則謂之滑胎”?！陡登嘀髋啤吩? “夫胞胎雖系于帶脈，而帶脈實(shí)關(guān)于脾腎，脾腎虧損，則帶脈無力，胞胎即無以勝任矣”。說明胎兒的正常生長與脾腎及帶脈的關(guān)系非常密切。腎主生殖，滑胎的中醫(yī)病因主要以腎虛為主，沖任損傷，胎元不固，故而流產(chǎn)。隋代醫(yī)家巢元方在《諸病源候論·卷之四十一》中曰：“血?dú)馓摀p者，子臟為風(fēng)冷所居，則血?dú)獠蛔悖什荒莛B(yǎng)胎，所以致胎數(shù)墮”。表明氣血充盛與否關(guān)系到胚胎的生長?！鹅`樞·邪氣臟腑病形》篇曰:“有所墮墜，惡血留內(nèi)”。《醫(yī)林改錯》曰: “不知子宮內(nèi)，先有瘀血占其地……血既不入胎胞，胎無血養(yǎng)，故小產(chǎn)”。在《衷中參西錄》中提到瘀血既可作為一種病因，同時，也是一種病理產(chǎn)物。瘀血容易阻滯沖任二脈，胞宮失養(yǎng)，則胎動不安，出現(xiàn)滑胎。

1.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對抗磷脂綜合征復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的認(rèn)識 抗磷脂綜合征(APS)是由抗磷脂抗體(antiphospholipid antibodies，aPLs)而引起的一組臨床特征的總稱，主要表現(xiàn)為動靜脈血栓的形成、血小板減少以及病態(tài)妊娠等。臨床上同一患者可有上述一種表現(xiàn)，也可有多種表現(xiàn)。抗磷脂綜合征最主要的抗磷脂抗體是抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody,ACA)，與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系非常密切[5-7]?？沽字贵w與滋養(yǎng)層細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等之間的相互作用，其可誘導(dǎo)釋放炎性細(xì)胞因子，增強(qiáng)血小板聚集，使得凝血異常與滋養(yǎng)細(xì)胞損傷，導(dǎo)致血栓與炎癥出現(xiàn)而影響胚胎發(fā)育，進(jìn)而發(fā)生流產(chǎn)[8]。現(xiàn)代研究[9]認(rèn)為ACA陽性導(dǎo)致的妊娠丟失與血栓形成及免疫功能失衡有關(guān)。ACA、anti- β2-GP1與免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系已經(jīng)被廣泛證實(shí)，研究者通過動物模型、臨床試驗(yàn)表明二者陽性可導(dǎo)致早期或晚期流產(chǎn)。ACA陽性導(dǎo)致流產(chǎn)的機(jī)制主要為ACA、anti-β2-GP1 通過誘導(dǎo)組織因子及多種細(xì)胞黏附因子的表達(dá)使血液處于高凝狀態(tài)，從而誘發(fā)血栓形成[10]?，F(xiàn)西醫(yī)對抗磷脂綜合征復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的基礎(chǔ)治療主要用小劑量阿司匹林+低分子肝素，而難治性APS患者需用免疫球蛋白、類固醇激素，必要時可進(jìn)行血漿置換。臨床對非典型產(chǎn)科APS的最佳治療方案仍未確定[11]。

2 中藥對抗磷脂綜合征復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的實(shí)驗(yàn)研究

馮曉玲等[12]采用ELISA法檢測大鼠血清中ACA、Anti-β2- GP1水平，發(fā)現(xiàn)隱丹參酮(丹參脂溶性成份)可有效降低 ACA、Anti-β2-GP1 陽性大鼠的流產(chǎn)率，證明隱丹參酮具有調(diào)節(jié)免疫功能的作用，提高活產(chǎn)率。導(dǎo)致流產(chǎn)的機(jī)制主要為ACA、anti-β2-GP1通過誘導(dǎo)組織因子及多種細(xì)胞黏附因子的表達(dá)使血液處于高凝狀態(tài)，從而誘發(fā)血栓形成。許家瑩[13]以人β2-GPI建立抗心磷脂抗陽性小鼠模型，分別給予高、低兩種不同劑量的安子合劑(川斷、桑寄生、菟絲子、太子參、白術(shù)、丹參、當(dāng)歸、苧麻根、黃芩等)和阿司匹林治療，得出結(jié)論安子合齊可以促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞及蛻膜細(xì)胞增殖，提高胎盤JAK、促進(jìn)胎盤及蛻膜STAT3的表達(dá)，同樣也認(rèn)為安子合劑和阿司匹林治療ACA陽性流產(chǎn)的機(jī)制相同，都可能是通過活化JAK/STAT3信號通路、促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞及蛻膜增殖，從而降低流產(chǎn)率。

3 中藥對抗磷脂綜合征復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療

3.1 補(bǔ)腎活血法 腎藏精，主生殖發(fā)育，《女科經(jīng)綸》有云: “女之腎脈系于胎，是母之真氣，子之所賴也，若腎氣虧損，便不能固攝胎氣。”且腎為元陰元陽之根，陽氣能溫煦和推動氣血的運(yùn)行，如若出現(xiàn)腎氣虛，則溫煦和鼓動氣血無力，繼而出現(xiàn)氣虛血瘀的狀態(tài)。常卓等[14]運(yùn)用補(bǔ)腎活血方[丹參20 g、菟絲子、續(xù)斷、桑寄生、阿膠(烊化)、黃芪各15 g]隨證加減，在治療4周后實(shí)驗(yàn)組血清檢測孕酮、血清β人絨毛膜促性腺激素、環(huán)氧化酶、前列腺素E2均高于治療前。談媛等[15]對國醫(yī)大師朱南孫教授的補(bǔ)腎活血方進(jìn)行臨床療效觀察，補(bǔ)腎活血方由當(dāng)歸15 g、菟絲子15 g、桑寄生15 g、續(xù)斷15 g、丹參10 g、白芍9 g、甘草10 g等組成，研究顯示，補(bǔ)腎活血方不僅能改善患者的凝血狀態(tài)、調(diào)節(jié)相關(guān)免疫抗體，也提高了抗磷脂綜合征致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的活產(chǎn)率。谷玥儒[16]將補(bǔ)腎活血湯方劑(丹參、黃芪、黨參各20 g，菟絲子、續(xù)斷、桑寄生各15 g，阿膠10 g)隨證加減，服用至既往發(fā)現(xiàn)自然流產(chǎn)周數(shù)的2周后復(fù)查血清抗心磷抗體轉(zhuǎn)陰率，發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后總有效率為83.33%，說明該方在改善臨床癥狀方面療效顯著。胡文英[17]通過選取100例免疫復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者隨機(jī)分為中醫(yī)組和西醫(yī)組，西醫(yī)組予阿司匹林+低分子肝素治療，而中醫(yī)組予以補(bǔ)腎消抗湯(桑寄生、杜仲、山茱萸、熟地黃、川續(xù)斷、枸杞子、山藥、菟絲子、當(dāng)歸各20 g，蒲公英、連翹、丹參、魚腥草各15 g)，通過治療前后兩組比較兩組患者的IL-4、IL-10、IFN-γ，中醫(yī)組明顯優(yōu)于西醫(yī)組，同時中醫(yī)治療組的抗精子抗體、抗卵巢抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗心磷脂抗體的轉(zhuǎn)陰率明顯優(yōu)于西醫(yī)治療組，甚至可以完全轉(zhuǎn)陰。韓永梅[18]給予補(bǔ)腎活血方，方藥組成:菟絲子30 g，桑寄生15 g，續(xù)斷15 g，阿膠15 g，當(dāng)歸10 g，熟地黃20 g，川芎6 g，黨參20 g，白術(shù)15 g，海螵蛸15 g，藕節(jié)炭15 g，白芍30 g，炙甘草6 g。經(jīng)治療觀察組抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率為96.67%。郭紅玉[19]靈活運(yùn)用夏桂成教授安胎經(jīng)驗(yàn)方，益腎化瘀方(杜仲10 g，桑寄生10 g，黨參15 g，黃芪10 g，炒白術(shù)10 g，川芎9 g，炒當(dāng)歸10 g，丹參10 g，甘草3 g)，不僅改善患者血流的高凝狀態(tài)，而且可以改善子宮動脈血流，同時也增加胎盤的血流灌注，使得更好的滋養(yǎng)胎元。

3.2 補(bǔ)腎清熱法 《景岳全書·婦人規(guī)》所言：“凡胎熱者，血易動，血動者，胎不安”。所謂“邪熱不去正氣難復(fù)，邪熱不清胎氣難安”，朱丹溪亦有“產(chǎn)前宜清熱”。 熱毒之邪導(dǎo)致胎盤的炎癥反應(yīng)可影響胚胎著床發(fā)育，導(dǎo)致胎漏、胎動不安，甚至流產(chǎn)，因此APS妊娠患者安胎應(yīng)重當(dāng)補(bǔ)腎固沖、涼血安胎。鄭翠紅[20]在臨證抗磷脂綜合征復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中善于受孕后以補(bǔ)腎清熱安胎方(當(dāng)歸20 g，川芎10 g，麩炒白術(shù)10 g，黃芩10 g，續(xù)斷15 g，桑寄生15 g，白芍30 g，鹽菟絲子20，生甘草6 g，砂仁5 g，黃連6 g，玄參6 g，人參6 g等)益氣養(yǎng)血，清熱固腎安胎。胡紅[21]運(yùn)用固腎清熱法(壽胎丸加保陰煎化裁)治療腎虛兼血熱型胎動不安，經(jīng)治療后總有效率為93.75%，治療組明顯優(yōu)于對照組，同時也體現(xiàn)了中醫(yī)“損其有余，補(bǔ)其不足”之理論精髓。

3.3 補(bǔ)腎疏肝法 肝主藏血且女子以肝為先天，又因肝腎同源，肝藏血，主疏泄，肝郁或者肝陰血虧虛，則血海氣機(jī)失調(diào)，胞脈阻滯，郁則化火，而成血熱，熱灼傷陰，運(yùn)行不暢，皆影響胞宮，使得胎元失養(yǎng)，而生滑胎。張永萍[22]運(yùn)用補(bǔ)腎疏肝中藥(柴胡、當(dāng)歸、白芍、茯苓、白術(shù)、陳皮、川續(xù)斷、桑寄生、山萸肉各15 g，菟絲子20 g，丹參、甘草、砂仁各10 g)治療，經(jīng)治療后抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率高于對照組；且實(shí)驗(yàn)組與對照組在半年內(nèi)的受孕率分別為80.65%和57.89%。

3.4 補(bǔ)腎健脾法 腎為先天之本，脾為后天之本；胎孕之成，源于先天腎精，腎精、腎氣又賴于后天脾胃所化生的氣血充養(yǎng)，若腎氣不固，則會導(dǎo)致腎不載胎，再加之調(diào)養(yǎng)不足，而脾氣不攝則容易傷到胎動脈，最終導(dǎo)致沖任不固而反復(fù)流產(chǎn)[23]。張濤[24]將34名對照組給予西藥治療用阿司匹林、羥氯喹、強(qiáng)的松、依諾肝素，觀察組脾腎虧虛患者予以同對照組相同西醫(yī)治療方式的同時，聯(lián)合中藥湯劑，方為：補(bǔ)骨脂20 g，黨參25 g，鹿角膠20 g，白術(shù)20 g，肉蓯蓉20 g，黃芪25 g，杜仲25 g，茯苓15 g，菟絲子20 g，生姜15 g，續(xù)斷20 g。服藥3月后，兩組抗β2-GP1 抗體水平均低于用藥前，且觀察組低于對照組，隨訪13個月后觀察組再次流產(chǎn)率低于對照組，胎兒活產(chǎn)率高于對照組。

4 其他療法

根據(jù)中醫(yī)“治未病”思想，孕前期明確滑胎原因，“預(yù)培其損”，是治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)鍵。馮曉玲等[25]運(yùn)用針灸療法來治療抗心磷脂抗體陽性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者。根據(jù)中醫(yī)辨證以補(bǔ)腎氣、化瘀血的作用為原則在孕前期選腎俞穴、關(guān)元穴、隔俞穴等進(jìn)行針刺。通過補(bǔ)益腎氣、活血化瘀來治療，該治療對治療抗磷脂綜合征致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者具有獨(dú)特優(yōu)勢，治療效果顯著。何田田等[26]在西藥組基礎(chǔ)上孕前給予補(bǔ)腎通絡(luò)針灸治療(針刺選穴中脘、下脘、氣海、關(guān)元、中極、氣穴、歸來、子宮、太溪、地機(jī)，配合以神闕為中心的腹部艾箱灸)。治療后，試驗(yàn)組的抗體轉(zhuǎn)陰率和妊娠成功率大大提高，孕前針灸聯(lián)合西藥治療ACA陽性的RSA患者，能大幅提高ACA轉(zhuǎn)陰率，改善患者的妊娠結(jié)局。針灸有雙向調(diào)節(jié)免疫功能的作用，既能夠調(diào)節(jié)免疫成分的不足，使機(jī)體低下的免疫功能得到增強(qiáng)，又能抑制過度的免疫反應(yīng)，安全經(jīng)濟(jì)，在今后臨床中值得研究推廣。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，抗磷脂綜合征復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中醫(yī)辨證中以腎虛血瘀證為多，多選用補(bǔ)腎活血化瘀藥為主藥，同時輔以清熱、疏肝、健脾藥以保胎治療。與西醫(yī)治療相比，中醫(yī)治療更具有廣泛性且相對安全。中醫(yī)注重整體觀念，尤其在孕前期及全身癥狀方面調(diào)理到位。隨著社會的不斷發(fā)展，各種各樣的誘因使得抗磷脂綜合征致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者逐年增多，現(xiàn)已成為生殖領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題，引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。近些年來，隨著國家的大力支持與倡導(dǎo)，中醫(yī)藥得到了更廣泛的認(rèn)可。中醫(yī)素有“治未病”思想，我們應(yīng)將這一理論貫穿于這一疾病的始終，盡早調(diào)理，避免流產(chǎn)的發(fā)生。雖然中醫(yī)藥在抗磷脂綜合征復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療中前景廣闊，但中藥在治療該疾病方面缺乏統(tǒng)一性，其中某些中藥的作用機(jī)理也尚未明確，需要我們更進(jìn)一步的研究與發(fā)掘。