生命早期的不良暴露與炎癥性腸病易感性的關系

孫哲，李丹，郭云萍，連海峰*

1濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，山東濱州 256600；2濱州醫(yī)學院護理學院，山東濱州 256600

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種易復發(fā)的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn's disease，CD)。目前，IBD的發(fā)病機制尚不完全清楚，但越來越多的研究認為其是通過環(huán)境、遺傳、腸道菌群、內(nèi)臟敏感性以及精神因素等的相互作用而發(fā)生的慢性炎癥性疾病[1]。生命早期的暴露是指胎兒期至兒童期受到的暴露，可對青少年甚至成年后的身心健康產(chǎn)生長期的影響。在生命體高度可塑階段，生命早期的不良暴露(如藥物暴露、應激暴露等)使宿主更容易感染復雜的疾病，包括IBD。然而，生命早期的不良暴露改變IBD易感性的機制尚不明確。本文就常見的生命早期不良暴露與IBD發(fā)病風險的相關性綜述如下。

1 早期抗生素使用

在兒童時期，抗生素的使用非常常見，關于幼年期抗生素使用與IBD發(fā)病風險的研究越來越多。一項Meta分析顯示，與成人相比，兒童使用抗生素與IBD的關聯(lián)性更高，除青霉素外，其他抗生素均與IBD的發(fā)生關系密切[2]。加拿大的一項IBD流行病學調(diào)查比較了36例IBD患者與360名健康對照者出生后第1年抗生素的使用情況，結果顯示，58%的IBD患者出生后第1年使用了1種或多種抗生素，而僅39%的健康對照者出生后第1年使用了1種或多種抗生素[3]。Shaw等[4]發(fā)現(xiàn)，5歲前患有中耳炎(作為抗生素使用的替代指標)的兒童患IBD的概率為對照組的3倍。以上研究為早期抗生素使用增加IBD發(fā)病風險提供了進一步支持。

產(chǎn)后早期是腸道菌群發(fā)育最活躍的時期，腸道菌群的豐度和(或)多樣性在生命前3年會發(fā)生快速且大規(guī)模的變化[5-6]。在獲得像成人一樣穩(wěn)定的腸道菌群之前，菌群發(fā)育被破壞極易對身體健康造成不良后果[7-9]。而早期接觸抗生素可改變腸道定植菌，這種改變可能伴隨著潛在致病菌的過度生長，從而增加了IBD的發(fā)病風險[10-11]。腸道菌群改變可對腸道免疫系統(tǒng)產(chǎn)生間接影響[12]。健康人體中腸道優(yōu)勢菌群與機體免疫系統(tǒng)處于一種動態(tài)平衡，可有效維持腸道正常生理功能并抑制腸道疾病的發(fā)生與發(fā)展，而早期接觸抗生素會導致有益菌群減少或延緩其在腸道內(nèi)的定植，干擾免疫系統(tǒng)的成熟，導致免疫系統(tǒng)功能障礙，誘發(fā)易感個體發(fā)生IBD。有研究發(fā)現(xiàn)，給4～13日齡小鼠注射萬古霉素造成早期腸道菌群失調(diào)后，成年后小鼠的內(nèi)臟敏感性增加，且腰骶髓Trpv1和α-2A腎上腺素受體mRNA表達水平均降低，并最終導致脊髓的內(nèi)臟疼痛信號增強，提示生命早期破壞腸道菌群可能會對內(nèi)臟敏感性甚至腦-腸軸產(chǎn)生持續(xù)到成年的長期影響[13]。目前認為，內(nèi)臟高敏感是IBD患者腹痛的主要病理生理 機制。

2 早期應激事件

生命早期應激包括軀體疾病、母愛剝奪、忽視、虐待等不良經(jīng)歷，可影響下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的發(fā)育，增強全身免疫反應以及改變腸道菌群。

2.1 早期胃腸道感染史 早期胃腸道炎癥會在腸道菌群形成的關鍵時期降低微生物的豐度，從而影響嬰兒腸道菌群成熟，并增加IBD的發(fā)病風險[14]。有研究者建立了新生及成年大鼠的腸道炎癥模型(NI和AI模型)，發(fā)現(xiàn)在幼年期發(fā)生過結腸炎的大鼠會通過改變表觀遺傳對AI造成一定影響：(1)NI致使腎上腺素、去甲腎上腺素的表達增加，誘導白介素(IL)-1β啟動子的組蛋白超乙?；?，成年后大鼠再次受到炎癥刺激會增加IL-1β的表達，產(chǎn)生放大的免疫反應[15]。(2)NI+AI組大鼠miR-155組蛋白超乙?；琺iR-155過表達會顯著抑制成年大鼠腸道中E-鈣黏蛋白的表達，破壞緊密連接，從而導致持續(xù)性上皮損傷，使腸道通透性增加，而腸道上皮完整性遭到破壞是IBD的一個重要易感因素[16]。(3)NI可上調(diào)藍斑酪氨酸羥化酶，增加腦脊液中去甲腎上腺素的表達，將組蛋白乙酰轉移酶(HAT)引入腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)基因以增強其轉錄，可導致內(nèi)臟高敏感[17]。Shanks等[18]發(fā)現(xiàn)，新生大鼠低劑量內(nèi)毒素暴露史可導致HPA軸活動的長期變化，血漿皮質(zhì)醇濃度持續(xù)增高，并對免疫調(diào)節(jié)產(chǎn)生長遠影響，如增加應激對淋巴細胞增殖抑制的敏感性等。有研究者認為，免疫耐受決定疾病的易感性，而HPA軸活性決定了疾病的嚴重程度[19]。根據(jù)歐洲兒科胃腸病學、肝病學和營養(yǎng)協(xié)會(ESPGHAN)修訂的標準，盡管兒童時期的結腸炎經(jīng)常表現(xiàn)出非典型的CD或UC癥狀，但也被歸于兒童炎癥性腸病(PIBD)。國內(nèi)團隊闡明了兒童結腸炎與成人IBD黏膜免疫缺陷的基礎都是cAMP反應缺陷導致腸道高炎癥狀態(tài)、CD39+上皮T細胞缺乏及血小板聚集，后兩者可增加內(nèi)皮通透性，加重過敏反應，并且首次發(fā)現(xiàn)cAMP抑制劑雙嘧達莫可促進黏膜愈合，改善結腸炎的預后[20]。

然而，并非所有的胃腸道感染都會增加IBD的發(fā)病風險。流行病學調(diào)查結果顯示，幽門螺桿菌(Helicobactor pylori，Hp)感染與IBD的發(fā)病風險呈負相關[21]。在Hp流行地區(qū)的人群中，Hp感染最常發(fā)生于生命早期。因為大多數(shù)兒童感染后沒有明顯的臨床癥狀，故兒童的Hp感染發(fā)病率很可能被低估。生命早期Hp感染對IBD的保護機制可能為[21-23]： (1)抗Hp抗體已被證實對隨后的彎曲桿菌感染有一定的抵抗力，兩種細菌之間存在抗原交叉反應，可降低發(fā)生慢性腸道炎癥的可能性；(2)Hp感染的兒童與未感染的同齡兒童、Hp感染的成人相比，腸道菌群豐度顯著增加，更加有助于維持腸道黏膜的完整性。

2.2 早期負性生活事件 目前研究越來越多地關注童年時期經(jīng)歷的負性生活事件，認為這是成年后IBD發(fā)展的重要危險因素之一，但關于早期負性生活事件與IBD發(fā)展之間的生物學聯(lián)系尚知之甚少。嬰兒期、兒童期及青春期是個體發(fā)育的關鍵時期，更容易受到各種負性壓力的影響。因此，將仍未發(fā)育成熟的大腸或腸道暴露于不利的環(huán)境因素中，可能會對個體產(chǎn)生長期的影響[24]。最近研究發(fā)現(xiàn)，成年期低社會經(jīng)濟地位個體炎癥基因的表達會升高，而合并早期負性生活壓力會進一步加重炎癥反應，提示童年經(jīng)歷過創(chuàng)傷事件會進一步增加成年期低社會經(jīng)濟地位個體炎癥性疾病的易感性[25]。Lacey等[26]認為，童年逆境可能會增高成年后C反應蛋白的水平，導致免疫系統(tǒng)的長期過度反應。

童年時期父母離異會使親子關系遭到破壞，增加兒童成年后的心理痛苦，所以幼年時期的家庭模式異常與成年后IBD發(fā)生的心理社會途徑有關[26-27]。 另有研究表明，早期父母離異加重成年后炎癥反應可能與HPA軸的變化有關，皮質(zhì)醇水平長期升高會降低機體對糖皮質(zhì)激素的敏感性，加劇炎癥反 應[27]。在經(jīng)歷慢性壓力的人群中，壓力會誘導自主神經(jīng)活性增強，這可能是去甲腎上腺素水平升高導致慢性炎癥的另一個機制[27-29]。

在動物模型中，母嬰分離(MS)會導致HPA軸對應激的長期過度反應，中樞促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRF)出現(xiàn)異常分泌[30-31]。有研究發(fā)現(xiàn)，相比對照組，MS成年大鼠更易出現(xiàn)內(nèi)臟高敏感、排便過多、腸黏膜功能障礙、HPA軸反應增強以及焦慮樣行為，而且糞便菌群也會發(fā)生顯著改變[32-34]。McKernan等[35]在MS大鼠結腸黏膜中觀察到Toll樣受體(TLR)3、TLR4和TLR5 mRNA的表達水平明顯增高，考慮與炎癥性疾病的易感性有關。嚙齒類動物早期負性壓力會改變基因組的DNA甲基化，導致基因表達發(fā)生永久改變，CRF啟動子的cAMP參與了CRF的轉錄激活，該區(qū)域的低甲基化會增強MS大鼠的應激反應[36]。Lennon等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，MS可加重IL-10-/-小鼠的自發(fā)性結腸炎，提示MS導致的結腸通透性增加是腸道炎癥加重的關鍵因素。

3 分娩方式

新生兒出生標志著從無菌的胎兒環(huán)境過渡到富含各種微生物的復雜環(huán)境中，經(jīng)陰道分娩的嬰兒獲得的新菌群類似于母親陰道或腸道的微生物群，而剖宮產(chǎn)嬰兒的腸道菌群包含了大量的環(huán)境細菌，因此新生兒的第一次微生物接觸可能決定了出生后早期的腸道菌群[37]。因分娩方式不同導致的菌群差異可能會造成細菌相關疾病的易感性不同。產(chǎn)后期是嬰兒建立黏膜穩(wěn)定性的脆弱階段，因此剖宮產(chǎn)嬰兒腸道上皮表面微生物菌群的差異及菌群定植功能受損可能會在以后的生命過程中導致黏膜的炎癥狀態(tài)。一項Meta分析顯示，剖宮產(chǎn)是成人及兒童CD發(fā)病的危險因素，但與UC的發(fā)病風險無關，提示CD與UC的發(fā)病機制并不相同[38]。然而，德國一項病例對照研究(收集了1096例CD患者、763例UC患者和878名健康對照者)發(fā)現(xiàn)，分娩方式與IBD發(fā)病無明顯關聯(lián)，但早產(chǎn)與IBD的發(fā)病有關。值得注意的是，該研究中大部分入組者出生時剖宮產(chǎn)并未普及，這在一定程度上反映了該研究中實際通過剖宮產(chǎn)分娩的參與者數(shù)量相對較少[39]。因此，為明確分娩方式與IBD易感性的關系，在接下來幾十年里需要對經(jīng)剖宮產(chǎn)出生的兒童和該隊列中的IBD病例進行前瞻性研究，以得出更準確的結論。

4 母乳喂養(yǎng)

母體母乳中含有分泌型IgA(sIgA)，sIgA可通過強化腸上皮屏障抑制腸道內(nèi)的微生物及抗原激活自身免疫。在新生兒出生10 d內(nèi)，腸道固有層中幾乎檢測不到可以產(chǎn)生IgA的漿細胞，且產(chǎn)生IgA的漿細胞數(shù)量可能需要幾年時間才能達到健康成人的水 平[40]。嬰兒早期sIgA由母乳提供，非母乳喂養(yǎng)的嬰兒缺乏母體sIgA對腸道黏膜屏障的保護作用[41]。大多數(shù)學者認為，母乳喂養(yǎng)在免疫介導的疾病中起著重要作用[42-43]。

然而，有研究發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)與CD或UC發(fā)病風險的關系并不一致，多項研究均未能確定兩者之間的關聯(lián)性[44-46]。丹麥的一項研究發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)對IBD有保護作用[47]；Guo等[48]的調(diào)查結果顯示母乳喂養(yǎng)可降低CD的手術風險；Corrao等[49]的研究發(fā)現(xiàn)，CD女性人群歸因危險度最高的因素是嬰兒期缺乏母乳喂養(yǎng)。

5 總結與展望

生命早期的不良暴露可通過改變腸道菌群、免疫功能、表觀遺傳及內(nèi)臟敏感性等促進IBD的發(fā)生發(fā)展，其機制錯綜復雜。本文提到的生命早期不良暴露有限，未來仍需進行更多的臨床試驗，以及多中心、大樣本、前瞻性的流行病學研究，更加細致地發(fā)掘、驗證IBD的易感因素，以更好地防治IBD。