風(fēng)濕性心臟病的易感因素研究新進(jìn)展*

張鵬, 王萍

昆明市阜外心血管病醫(yī)院心外科(云南昆明 650000)

風(fēng)濕性心臟病(rheumatic heart disease，RHD)簡(jiǎn)稱風(fēng)心病，是急性風(fēng)濕熱(acute rheumatic fever,ARF)嚴(yán)重或反復(fù)發(fā)作后引起的一種以瓣膜損傷為主的心臟病[1]。ARF是易感宿主中A組鏈球菌咽部感染后的自身免疫反應(yīng)的結(jié)果；易感性被認(rèn)為是由遺傳因素、環(huán)境和社會(huì)因素等多方面因素的影響造成的。但目前沒(méi)有高效的措施來(lái)預(yù)防或阻止該疾病的進(jìn)展。在缺乏有效疫苗的情況下，基于青霉素的長(zhǎng)期治療和手術(shù)仍然是RHD控制計(jì)劃的支柱[2]。雖有大量的證據(jù)證實(shí)遺傳因素、社會(huì)環(huán)境因素在增加RHD的風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展中起到了重要作用，但需要進(jìn)行積極和系統(tǒng)的研究來(lái)評(píng)估它們的累積效應(yīng)。本文主要就近年來(lái)RHD遺傳、社會(huì)和環(huán)境易感性的研究進(jìn)展作一綜述。

1 遺傳及免疫因素

家族和雙胞胎的研究以及ARF復(fù)發(fā)導(dǎo)致進(jìn)行性瓣膜損害，而只有50%～75%的病例進(jìn)展為RHD，這些都提示了RHD的遺傳易感性可能存在重要的作用。對(duì)RHD易感性的研究, 有助于進(jìn)一步探討其發(fā)病的分子機(jī)制, 為RHD的防治提供新的思路。隨著研究樣本的擴(kuò)大、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)更加合理、研究技術(shù)提高后，除了對(duì)早期發(fā)現(xiàn)的易感基因[白細(xì)胞抗原 (human leukocyte anti-gen, HLA)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、甘露糖結(jié)合凝集素(mannose-bindinglec-tin，MBL)、纖維膠蛋白(FNC)、Toll樣受體(toll-like receptors, TLR)、甘露糖相關(guān)絲氨酸蛋白酶-2(MASP-2)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-beta1,TGF-β)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)等]在不同國(guó)家和人群中對(duì)RHD的作用又有了更進(jìn)一步的了解外，與RHD易感性相關(guān)的新基因[免疫球蛋白重鏈(IgH)、MT-CYB等]也不斷被發(fā)現(xiàn)[3]。

1.1 人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte anti-gen, HLA) 自20世紀(jì)80年代以來(lái)，一些研究者將特異性人類HLA標(biāo)記與RF和RHD易感性聯(lián)系起來(lái)。HLA基因存在于6號(hào)染色體的主要組織相容性復(fù)合體中，6號(hào)染色體是基因組的一個(gè)復(fù)雜區(qū)域，包含約260個(gè)基因，跨度約4mb。HLA分子本身的作用是結(jié)合肽，并將其呈現(xiàn)給T細(xì)胞上的受體，但該位點(diǎn)還包含許多其他具有多種功能的免疫相關(guān)基因。重要的是，該位點(diǎn)被細(xì)分為3個(gè)區(qū)域，稱為Ⅰ類區(qū)域，包含3個(gè)高度可變的經(jīng)典Ⅰ類基因(HLA-A、HLA-B和HLA-C)；Ⅱ類區(qū)域，包含經(jīng)典Ⅱ類基因(HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP)以及一些參與抗原處理的基因；第Ⅲ類區(qū)域是人類基因組中基因密度最高的區(qū)域，包含許多非免疫和免疫基因，包括編碼腫瘤壞死因子的基因和補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的一些成分[4]。

從已有的研究來(lái)看，不同國(guó)家和人種的研究顯示，RHD與HLA基因的相關(guān)性主要集中在HLA-Ⅱ類基因的DR、DQ區(qū)域。早期發(fā)現(xiàn)HLA-DR3、DR2、DR4、DR6、DR7、DR9、DR11、DR53和HLA-DQ的等位基因都與RF/RHD相關(guān)[5]。許多研究報(bào)道了HLA-DRB1等位基因在不同人群中的混合結(jié)果，支持了HLA等位基因存在種族特異性遺傳易感性的觀點(diǎn)。例如，Lumban Tobing等[6]確定HLA-DRB1zxs等位基因在印度尼西亞兒童和青少年RHD患者中的分布，在他們的研究中，最顯性的等位基因是HLA-DRB1*12，其次是HLA-DRB1*15。而與南印度人患RHD有密切的關(guān)聯(lián)性則是HLA-DRB1*15[7]。在Haydardedeolu等[8]的研究中，HLA-DRB1*07等位基因可能是增加患RHD和復(fù)發(fā)性鏈球菌性咽炎的易感性的遺傳因素，HLA-DRB1*11等位基因似乎是抵抗RHD的保護(hù)因素。最近Poomarimuthu等[9]對(duì)現(xiàn)階段發(fā)表的13個(gè)不同的HLA-DRB1等位基因的研究結(jié)果進(jìn)行了Meta分析結(jié)果表明，HLA-DRB1*07等位基因與RHD的易感性有關(guān)，同時(shí)HLA-DRB1*15等位基因與RHD的保護(hù)相關(guān)；而HLA-DQB1的5個(gè)等位基因研究分析結(jié)果顯示患者與對(duì)照組沒(méi)有顯著差異。

除了早期研究主要關(guān)注的DR、DQ亞區(qū)外，HLA其他少見(jiàn)與RHD相關(guān)的基因位點(diǎn)也正在被研究，Poomarimuthu等[10]首次分析了HLA-G3′啟動(dòng)子UTR多態(tài)性與南印度風(fēng)濕性心臟病發(fā)病的關(guān)系，結(jié)果提示+3142C/C基因型可能影響RHD的發(fā)生和疾病的嚴(yán)重程度。另一項(xiàng)研究中，Eyiol等[11]還發(fā)現(xiàn)HLA-B35等位基因通過(guò)動(dòng)員自身免疫機(jī)制負(fù)責(zé)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)與RHD患者可能也有密切聯(lián)系，攜帶HLA-B35等位基因的個(gè)體更容易發(fā)生ARF，對(duì)照組HLA-B44等位基因水平明顯高于RHD組，提示可能對(duì)RHD有保護(hù)作用。

1.2 天然免疫系統(tǒng)相關(guān)基因

1.2.1 MBL MBL是一種宿主蛋白，能識(shí)別各種微生物表面特定的碳水化合物模式，并能啟動(dòng)補(bǔ)體凝集素途徑，導(dǎo)致目標(biāo)病原體的調(diào)理、吞噬和裂解。在RHD患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MBL-2基因啟動(dòng)子和外顯子1區(qū)域的遺傳變異頻率明顯更高，由于MBL可以通過(guò)巨噬細(xì)胞過(guò)度釋放促炎細(xì)胞因子，更高的MBL表達(dá)水平可能會(huì)通過(guò)補(bǔ)體激活而加劇任何心臟瓣膜損傷[12]。Gomaa等[13]發(fā)現(xiàn)埃及患者M(jìn)BL-2(rs1800450)多態(tài)性及其蛋白參與RHD發(fā)病機(jī)制，且其在診斷RHD可能作為一個(gè)重要指標(biāo)。

1.2.2 FNC L-ficolin是一種寡聚蛋白, 結(jié)構(gòu)功能與MBL相似, 通過(guò)MBL途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)消滅病原體, 是人體抵御感染第一道防線中的重要免疫分子。FCN-2是編碼L-ficolin的基因,位于染色體9q34，其啟動(dòng)子上3個(gè)位點(diǎn)(-986、-602和-4)多態(tài)性與L-ficolin血清濃度相關(guān)，當(dāng)其為G/G/A單倍型時(shí)，L-ficolin的血清濃度較低與相同地理區(qū)域和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位的健康人和ARF患者相比，RHD患者FCN-2啟動(dòng)子的多態(tài)性頻率明顯更高，這與血清FCN-2水平較低有關(guān)[14]。Elshamaa等[15]發(fā)現(xiàn)在高加索ARF患者中，與FCN-2低水平相關(guān)的多態(tài)性可能使個(gè)體處于復(fù)發(fā)或嚴(yán)重鏈球菌感染的風(fēng)險(xiǎn)中,-4 AA基因型和-602/-4 G/A單倍型可能是導(dǎo)致心臟炎的危險(xiǎn)因素。

1.2.3 TLR TLR是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的跨膜信號(hào)傳遞受體, 它作為一種重要的模式識(shí)別受體, 在天然免疫中發(fā)揮重要作用。TLR-2與革蘭陽(yáng)性菌(包括化膿性鏈球菌)的肽聚糖和脂磷壁酸相互作用，并啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，如MHC、共刺激分子、抗體、趨化因子和黏附分子的表達(dá)增加。Li等[16]掃描了漢族人群中TLR-2 3′非翻譯區(qū)的全長(zhǎng)826 bp，發(fā)現(xiàn)rs35514550的罕見(jiàn)等位基因G與RHD高度相關(guān)，通過(guò)提高TLR-2表達(dá)來(lái)上調(diào)宿主免疫應(yīng)答。

1.2.4 免疫球蛋白重鏈(IgH) 免疫球蛋白沉積是RHD病理的重要特征，在此前已證明，包含相關(guān)重鏈結(jié)構(gòu)域的雜交瘤來(lái)源的免疫球蛋白可與相關(guān)的鏈球菌和宿主抗原結(jié)合，包括A組鏈球菌碳水化合物和心肌肌球蛋白。IgH基因座由123～129個(gè)可變區(qū)(38～46個(gè)功能區(qū))、27個(gè)多樣性區(qū)(23個(gè)功能區(qū))和9個(gè)連接(6個(gè)功能區(qū))基因片段組成。Parks等[17]在IgH位點(diǎn)上發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的易感信號(hào)，該位點(diǎn)以IGHV4-61基因片段中與IGHV4-61*02等位基因?qū)?yīng)的非同義變異單倍型為中心。他們發(fā)現(xiàn)IGHV4-61*02的每個(gè)拷貝都與RHD風(fēng)險(xiǎn)增加1.4倍相關(guān)，他們推測(cè)擁有IGHV4-61*02等位基因的個(gè)體容易產(chǎn)生促進(jìn)瓣膜炎的自身反應(yīng)性抗體。

1.3 細(xì)胞因子類相關(guān)基因

1.3.1 TNF TNF-α是一種主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T和B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的有效促炎細(xì)胞因子。它對(duì)心臟和外周循環(huán)有直接的毒性作用，因此有可能解釋RHD的某些結(jié)構(gòu)和功能變化。例如，TNF-α可能造成進(jìn)行性纖維化瓣膜病變，并通過(guò)誘導(dǎo)心房成纖維細(xì)胞增殖、侵襲和基質(zhì)金屬蛋白酶9分泌，在心房重構(gòu)中起關(guān)鍵作用。

TNF-α的編碼基因位于6P21.3，已有多個(gè)國(guó)家的研究認(rèn)為其基因多態(tài)性TNF-α(-308)-A和TNF-α(-238)-G等位基因與RHD易感性相關(guān)。TNF-α基因在14項(xiàng)原始研究中已有報(bào)道，使其成為RHD遺傳學(xué)中研究最多的免疫相關(guān)基因。但在Eyiol等[18]的研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)TNF-α與RHD有關(guān)系。這樣的結(jié)果可能是由研究樣本量很小以及單中心研究造成。另一項(xiàng)在四川地區(qū)漢族人群研究認(rèn)為T(mén)NF-α(-238)基因多態(tài)性位點(diǎn)變異可能是RHD患者的易感基因位點(diǎn)，TNF-α(-308)基因多態(tài)性位點(diǎn)改變可能與RHD發(fā)病無(wú)關(guān)[19]。但是，在Bhatt等[20]對(duì)8項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析中發(fā)現(xiàn)TNF-α(-308G/A)多態(tài)性無(wú)論在亞洲人和非亞洲人中都與RHD相關(guān)，并且與那些具有GG純合子的個(gè)體相比，AA純合子攜帶者患RHD的風(fēng)險(xiǎn)增加。

1.3.2 TGF-β TGF-β是一種多功能細(xì)胞因子，可影響參與免疫系統(tǒng)的細(xì)胞的增殖和分化，有學(xué)者假設(shè)TGF-β通過(guò)增加瓣膜纖維化和凋亡導(dǎo)致的鈣化來(lái)加強(qiáng)RHD的發(fā)病。目前對(duì)TGF-β基因的研究主要在TGF-β1 509C/T、869T/C和915G/C 3個(gè)基因位點(diǎn),發(fā)現(xiàn)-509C/T的多態(tài)性與轉(zhuǎn)錄因子與TGF-β1啟動(dòng)子的結(jié)合和TGF-β1血漿濃度有關(guān)，+869T/C位于TGF-β1的翻譯序列的29位，并在10位(Leu10Pro)引起氨基酸取代，這會(huì)影響外周血單核細(xì)胞中TGF-β1 mRNA的濃度和血清TGF-β1的水平。Gupta等[21]對(duì)北印度人研究也發(fā)現(xiàn)TGF-β1 869T/C(rs1982073)在RHD易感性中的起重要作用。此外，Bhatt等[20]的Meta分析結(jié)果表明，TGF-β1(+869 T/C)(rs1982073)多態(tài)性與RHD顯著相關(guān)，且TC雜合子攜帶者發(fā)生RHD的風(fēng)險(xiǎn)增加；TGF-β1(-509 C/T)(rs1800469)多態(tài)性也增加了RHD的易感性。對(duì)TGF-β1(915G/C)多態(tài)性的研究目前較少，且與RHD易感性未見(jiàn)明顯相關(guān)性。

1.3.3 白細(xì)胞介素-1(interleukin,IL-1) IL-1基因簇位于2號(hào)染色體上，包括表達(dá)促炎性細(xì)胞因子IL-1a和IL-1b(編碼IL-1β細(xì)胞因子)的基因。在該基因的啟動(dòng)子區(qū)域，已經(jīng)鑒定出IL-1β-511C/T(rs2853550)。IL-1β在多種炎性疾病中起著至關(guān)重要的作用。Pociot等[22]在以人群的IL-1β多態(tài)性而無(wú)關(guān)個(gè)體的分析中，研究了脂多糖刺激后分析體外刺激的單核細(xì)胞IL-1β應(yīng)答，表明這種多態(tài)性與IL-1β分泌之間的關(guān)聯(lián);因此，IL-1β基因多態(tài)性的作用可能是通過(guò)調(diào)節(jié)IL-1β分泌來(lái)影響RHD易感性。Gupta等[21]發(fā)現(xiàn)了IL-1βrs2853550在北印度人群中對(duì)RHD的易感性顯著增高。Bhatt等[23]也對(duì)北印度人口中IL-1βrs2853550基因進(jìn)行研究，結(jié)果顯示與RHD敏感性和嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，并且進(jìn)行重復(fù)實(shí)驗(yàn)得到相同結(jié)果。但是在中國(guó)人群中，IL-1β基因多態(tài)性與RHD之間沒(méi)有關(guān)聯(lián)[24]。在Bhatt等[20]的Meta分析顯示，在亞裔人群中，RHD風(fēng)險(xiǎn)與IL-1β(rs2853550)基因多態(tài)性之間存在顯著關(guān)聯(lián)，這些都指向IL-1β基因多態(tài)性在RHD遺傳易感性上的重要作用。

1.3.4 IL-6 IL-6基因多態(tài)性作為疾病生物標(biāo)志物在各種心血管疾病患者中的作用已被廣泛研究[25]。早前Azevedo等[26]研究就發(fā)現(xiàn)IL-6啟動(dòng)子rs1800797(-597G/A)單核苷酸多態(tài)性(SNP)顯著影響居住在新西蘭的毛利人和太平洋血統(tǒng)的人對(duì)RHD的易感性，其GG基因型攜帶者發(fā)生RHD的機(jī)率是AA型攜帶者的6.09倍。IL-6啟動(dòng)子rs1800797 G等位基因被認(rèn)為可能通過(guò)刺激產(chǎn)生更多的IL-6來(lái)影響包括RHD在內(nèi)的自身免疫性疾病的傾向。然而，在對(duì)目前三項(xiàng)關(guān)于IL-6-174 G/C(rs1800795)多態(tài)性進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示與RHD沒(méi)有明顯關(guān)系，且在亞洲人和非亞洲人的種族分層分析中也沒(méi)有，這也與Rehman等在巴基斯坦進(jìn)行的研究結(jié)果相反[20]。

1.3.5 IL-10 IL-10是一種抗炎細(xì)胞因子，可抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。編碼IL-10的基因位于1號(hào)染色體, 研究發(fā)現(xiàn)啟動(dòng)子上-1082位點(diǎn)的G等位基因體內(nèi)IL-10水平傾向于高表達(dá),而A等位基因則傾向于IL-10低水平表達(dá)。有報(bào)道，在沙特阿拉伯IL-10(-1082G)等位基因攜帶者(GG、GA vs AA)和(-1082、-819、-592)GCC單倍型攜帶者患RHD的危險(xiǎn)性增加，Acc單倍型與RHD風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)[27]。在庹偉等[19]的研究中IL-10(-1082)基因多態(tài)性位點(diǎn)改變可能與RHD發(fā)病無(wú)關(guān)，IL-10(-819，-592)基因多態(tài)性位點(diǎn)變異可能是四川地區(qū)漢族RHD患者的易感基因位點(diǎn)。此外， Yousry等[28]對(duì)埃及人的研究也認(rèn)為IL-10(-1082)基因多態(tài)性與RHD的易感性沒(méi)有顯著相關(guān)性。而通過(guò)對(duì)IL-10 (-1082)G/A單核苷酸多態(tài)性與RHD關(guān)系的Meta分析中認(rèn)為該基因的多態(tài)性可能與RHD的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但由于納入研究數(shù)量較少且只有非洲人群，因此有一定的局限性[29]。在另一項(xiàng)Meta分析中IL-10(-1082)G/A多態(tài)性與RHD不相關(guān),且認(rèn)為亞洲人與非亞洲人之間也沒(méi)有關(guān)聯(lián)[20]。這種相反的分析結(jié)果，種族差異可能是主要原因。

1.4 其他相關(guān)基因

1.4.1 STAT STAT(包括STAT1-6)是細(xì)胞因子調(diào)節(jié)信號(hào)的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)分子，它在人類免疫系統(tǒng)和造血功能的發(fā)展中起著重要作用，并參與T細(xì)胞存活的調(diào)節(jié)。STAT蛋白是JAK-STAT通路的一部分，介導(dǎo)壓力信號(hào)從質(zhì)膜傳遞到細(xì)胞核。STAT信號(hào)改變?cè)谘装Y性疾病中，促炎與抗炎細(xì)胞因子之間的平衡中起著重要作用。STAT1-6可在心臟組織中檢出,包括內(nèi)皮細(xì)胞及心肌細(xì)胞等[30]。STAT3多態(tài)性位點(diǎn) rs4796793 位于STAT3基因5′端,STAT5多態(tài)性位點(diǎn)rs6503691位于STAT5b基因外顯子1上。Ito等[31]研究發(fā)現(xiàn)STAT3基因多態(tài)性位點(diǎn)rs4796793的次要等位基因會(huì)降低STAT3的蛋白表達(dá),低表達(dá)的STAT3會(huì)逐漸引發(fā)心臟瓣膜的損傷。在 Bhatt等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，STAT3C/G rs4796793和STAT5b C/T rs6503691將增加患RHD的風(fēng)險(xiǎn)，且在重復(fù)實(shí)驗(yàn)中也出現(xiàn)相同的結(jié)果。此外，在張紅玉等[32]對(duì)四川老年人群研究結(jié)果中, 提示STAT3 rs4796793 與STAT5 rs6503691的多態(tài)位點(diǎn)與RHD的發(fā)病有密切關(guān)系。在另一項(xiàng)研究中，Wu等[25]指出鞘氨醇-1-磷酸受體1/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子3(S1PR1/STAT3)信號(hào)通路可能通過(guò)調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞參與RHD誘導(dǎo)的心臟瓣膜損傷，認(rèn)為RHD心臟瓣膜損傷與S1PR1/STAT3通路的激活有關(guān)。

1.4.2 MT-CYB MT-CYB編碼細(xì)胞色素b蛋白，它是呼吸復(fù)合體Ⅲ的唯一亞基(呼吸鏈的5個(gè)復(fù)合體其中之一),由線粒體DNA編碼，其他來(lái)自核[33]。該基因的突變可能是由免疫細(xì)胞對(duì)自身抗原的異常激活引起或?qū)е碌?。有研究?bào)道，在RHD患者中瓣膜置換術(shù)患者和未手術(shù)患者之間，超過(guò)一半的突變?nèi)笔П砻鱉T-CYB基因多態(tài)性，這與ARF和RHD密切相關(guān)[34]。

2 社會(huì)和環(huán)境因素

2.1 擁擠 最近有報(bào)道鏈球菌感染、ARF/RHD與擁擠、教育水平、就業(yè)狀況、收入、居住環(huán)境、社會(huì)地位低下等之間的聯(lián)系[35]。許多研究認(rèn)為，過(guò)度擁擠是RHD易感增加相關(guān)的一個(gè)關(guān)鍵社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素?fù)頂D會(huì)促進(jìn)親密接觸，從而通過(guò)人與人之間的直接接觸以及通過(guò)水滴擴(kuò)散來(lái)傳播鏈球菌。例如，對(duì)20世紀(jì)50年代軍營(yíng)進(jìn)行的經(jīng)典研究發(fā)現(xiàn)，病床間距影響鏈球菌感染的獲得率。在前期的研究中，孟加拉國(guó)、新西蘭和扎伊爾等國(guó)人群中發(fā)現(xiàn)過(guò)度擁擠是ARF和RHD的危險(xiǎn)因素。在新西蘭進(jìn)行的研究中，過(guò)度擁擠使ARF的風(fēng)險(xiǎn)增加了23倍[36]。Coffey等[37]也對(duì)目前所有研究的社會(huì)環(huán)境因素進(jìn)行了系統(tǒng)分析顯示，擁擠是評(píng)估最多的因素，其次是社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況，擁擠程度和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位與RHD有顯著相關(guān)性。

2.2 教育 RHD的初級(jí)預(yù)防可以通過(guò)教育患者、他們的家庭和衛(wèi)生服務(wù)提供者對(duì)咽炎的后果、ARF的一級(jí)預(yù)防的重要性和控制RHD的策略來(lái)有效地實(shí)施。這些措施很容易被納入受教育人口中，而在文盲或受教育程度較低的人口中則稍受影響[38]。對(duì)兒童而言，缺乏父母的教育可能會(huì)導(dǎo)致醫(yī)療質(zhì)量和對(duì)風(fēng)心病治療的認(rèn)識(shí)受到損害。此前，Baro等觀察到患者教育程度與RHD風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在顯著相關(guān)性，但未發(fā)現(xiàn)與父母教育程度之間存在任何相關(guān)性[39]。教育的另一個(gè)方面是對(duì)未經(jīng)治療的風(fēng)濕熱(RF)的后果缺乏認(rèn)識(shí)，這可能進(jìn)一步導(dǎo)致人群永久性瓣膜損傷。對(duì)于衛(wèi)生服務(wù)者，改善醫(yī)生臨床實(shí)踐的教育策略，這對(duì)公共衛(wèi)生非常重要，在喀麥隆、馬拉維、墨西哥等地區(qū)的研究中，在這些地方，風(fēng)濕病是導(dǎo)致員工暫時(shí)和永久無(wú)法工作的原因之一[40]，這反過(guò)來(lái)又通過(guò)限制經(jīng)濟(jì)活躍勞動(dòng)力而影響當(dāng)?shù)睾蛧?guó)家經(jīng)濟(jì)，因此報(bào)告的干預(yù)措施非常有用。但現(xiàn)階段研究未明確表示，提高認(rèn)識(shí)、臨床隨訪以及與學(xué)校工作人員、家長(zhǎng)和其他家庭成員的互動(dòng)可以顯著減輕中低收入人群中RHD的負(fù)擔(dān)。

2.3 社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況 RHD在發(fā)展中國(guó)家的持續(xù)存在和在一些發(fā)達(dá)國(guó)家的重新出現(xiàn)，說(shuō)明了社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位在RHD可持續(xù)性的作用。研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)存在的低社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素，如月收入、就業(yè)、居住地點(diǎn)、營(yíng)養(yǎng)不良，與世界不同地區(qū)RHD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。說(shuō)明低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、生活條件差和獲得醫(yī)療設(shè)施的機(jī)會(huì)有限。但在選擇代表社會(huì)經(jīng)濟(jì)情況的標(biāo)志時(shí)，各研究就有所不同。Lokajeet等[40]在新西蘭將家庭擁擠、潮濕和霉菌、寒冷和與吸煙者同居這些惡劣的住房條件代表社會(huì)經(jīng)濟(jì)情況，他們的結(jié)果支持改善租賃住房條件有巨大的潛力作為預(yù)防ARF的干預(yù)措施。而在印度東北部地區(qū)，Neji等[41]采用病例對(duì)照研究證實(shí)了代表社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位的文化程度、月收入和居住地點(diǎn)在RHD中的重要作用。另一項(xiàng)針對(duì)希姆拉城鄉(xiāng)地區(qū)學(xué)童的研究報(bào)告稱，由于社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件的改善和獲得醫(yī)療保健的便利，RHD的發(fā)病率在15年間有所下降[42]?？梢?jiàn)，社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素在RHD發(fā)生與發(fā)展所起的重要作用。

2.4 空氣污染 早期沒(méi)有數(shù)據(jù)將空氣污染與RHD聯(lián)系起來(lái)，但煙霧對(duì)免疫功能和黏膜屏障的已知不利影響鼓勵(lì)了這種可能性，這在鏈球菌感染中可能非常重要。這也可以解釋RHD與貧困之間的聯(lián)系，因?yàn)槲廴竞驮愀獾目諝赓|(zhì)量與生活條件密切相關(guān)，特別是在生物質(zhì)燃燒及其造成的污染普遍存在的資源貧乏的國(guó)家[43]。Phillips等[43]對(duì)英格蘭和威爾士78個(gè)城市地區(qū)的空氣污染和社會(huì)狀況的估計(jì)與RHD病死率進(jìn)行了關(guān)聯(lián)，首次提出了空氣污染與RHD相關(guān)[污染相對(duì)危險(xiǎn)度(SD)增加1.168，95%可信區(qū)間(CI)：1.128～1.210，P<0.001]。他們提供了空氣污染與RHD之間聯(lián)系的第一個(gè)證據(jù)。盡管這項(xiàng)研究存在一些局限性，但結(jié)果的強(qiáng)度和一致性以及其生物學(xué)上的合理性表明存在因果關(guān)系。這值得關(guān)注，因?yàn)檫@可能對(duì)資源匱乏的國(guó)家控制RHD產(chǎn)生重要影響，在資源匱乏的國(guó)家，生物質(zhì)燃料的廣泛使用和家庭污染仍然是一個(gè)問(wèn)題。

3 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，關(guān)于RHD易感因素的研究有了較大的進(jìn)展,大量研究表明遺傳、環(huán)境和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素在RHD的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。以目前不同國(guó)家和人群的研究來(lái)看HLA-DR、TNF、TGF-β、IL-1β、STAT的基因多態(tài)性與RHD有密切聯(lián)系，這對(duì)我們以后的基因研究方向有著巨大的指示作用，即使是在一些研究中出現(xiàn)相反的結(jié)論。RHD中候選基因研究的特點(diǎn)是樣本量相對(duì)較小，缺乏統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)鑒定可靠性和可重復(fù)性。盡管RHD的遺傳學(xué)仍然是一個(gè)不完整的難題，但共同點(diǎn)是指向具有免疫功能的基因。RHD遺傳學(xué)的未來(lái)研究應(yīng)避免報(bào)告小型研究，因?yàn)檫@些研究可能不會(huì)提供更多信息。相反，應(yīng)鼓勵(lì)開(kāi)展合作計(jì)劃，包括針對(duì)不同人群的多中心研究。此外，RHD易感基因作為關(guān)鍵因素與RHD的發(fā)病機(jī)制有著密切的關(guān)系, 而環(huán)境和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素作為附加因素影響該病的發(fā)展。研究遺傳基因多態(tài)性對(duì)RHD易感性影響的數(shù)據(jù)不斷增多, 但可能由于不同種族人群基因突變率不同、不同地區(qū)環(huán)境等原因, 導(dǎo)致了研究結(jié)果的不盡相同。相信在研究樣本擴(kuò)大、加強(qiáng)多中心合作后, 更有助于RHD發(fā)病機(jī)制的闡明，也將對(duì)該病的早期預(yù)防、個(gè)體化治療、藥物和疫苗研發(fā)等方面提出方向。

總之，RHD的發(fā)生、發(fā)展是多因素作用的結(jié)果。在社會(huì)進(jìn)步和醫(yī)療條件不斷改進(jìn)的今天，環(huán)境和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素獲得國(guó)家和政府層面不斷重視和改善，隨著遺傳因素及免疫相關(guān)機(jī)制的研究深入，對(duì)RHD的預(yù)防和治療有指導(dǎo)意義。