CYP3A4和CYP2D6基因多態(tài)性對阿片類藥物術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)影響的研究進(jìn)展

陳佳慧，趙雷

1暨南大學(xué)第二臨床學(xué)院(廣東廣州 510632)；2深圳市人民醫(yī)院麻醉科(廣東深圳 518020)

術(shù)后疼痛是一種強(qiáng)烈的急性疼痛，是影響患者術(shù)后康復(fù)的重要因素之一。有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛可以加快患者術(shù)后康復(fù)，是當(dāng)今精準(zhǔn)醫(yī)療時代下實現(xiàn)加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一[1-2]。阿片類藥物是目前常用的鎮(zhèn)痛藥物之一，然而，這類藥物用于緩解術(shù)后疼痛呈現(xiàn)出較大的個體差異，導(dǎo)致鎮(zhèn)痛效果不佳及阿片類藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險增加[3]。因此，如何個體化應(yīng)用阿片類藥物，給“正確的患者”以“正確的劑量”提供“正確的藥物”，以加強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，減少阿片類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險，是精準(zhǔn)醫(yī)療時代的一個主要目標(biāo)。國內(nèi)外多個研究發(fā)現(xiàn)，基因多態(tài)性是影響阿片類藥物術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的重要因素之一[4]。常用的鎮(zhèn)痛藥物有嗎啡、羥考酮、芬太尼、舒芬太尼、曲馬多和可待因等。細(xì)胞色素P450(CYP)是體內(nèi)參與藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系,在某些內(nèi)源性、外源性物質(zhì)代謝過程中發(fā)揮著重要作用[5-6]，CYP3A4和CYP2D6作為CYP450家族中的重要成員對多種鎮(zhèn)痛藥的代謝有關(guān)鍵性作用，CYP3A4和CYP2D6基因多態(tài)性影響阿片類鎮(zhèn)痛藥物的代謝速率和活性藥物的血藥濃度而影響其鎮(zhèn)痛效果甚至毒副作用，本文就CYP3A4、CYP2D6基因多態(tài)性對常用阿片類藥物術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)的影響進(jìn)行綜述。

1 CYP3A4的基因多態(tài)性及其對芬太尼、舒芬太尼的影響

CYP3A4是CYP的亞型之一，是參與藥物代謝的單加氧酶超家族中最重要的成員之一[7],負(fù)責(zé)目前處方藥物中60%的代謝[8]。然而，CYP3A4蛋白在肝臟中的表達(dá)差異可達(dá)40倍，引起藥物代謝的變化，并導(dǎo)致個體對藥物的反應(yīng)差異。研究表明，CYP3A4蛋白活性中約90%的個體間變異性主要歸因于遺傳因素，單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)是CYP3A4最常見的遺傳變異形式[9]。CYP3A4基因位于第7號染色體長臂2區(qū)1帶1亞帶至2區(qū)2帶1亞帶，包括13個外顯子及12個內(nèi)含子，CYP3A4 基因已被證實有40個等位基因[10]。

Fukushima-Uesaka等[11]發(fā)現(xiàn)CYP3A4*1G是現(xiàn)在CYP3A4 SNP中突變頻率較高的一個位點。目前研究發(fā)現(xiàn)CYP3A4*1G(20230G>A)是亞洲人的高頻等位基因,其突變在中國漢族人群中的頻率為18.8%～22.7%[12]，是中國漢族人群中CYP3A4的最高SNP。CYP3A4*1G等位基因在第10號外顯子中具有同義的G-A突變，是影響CYP3A4活性及蛋白的表達(dá)和CYP3A4代謝藥物的治療效果的重要因素[13]，因此CYP3A4*1G基因多樣性對于預(yù)測藥物血漿水平和患者對治療的反應(yīng)是至關(guān)重要的。

芬太尼和舒芬太尼代謝途徑相一致，都是由肝臟CYP3A4酶N-脫烷基化代謝而失去藥理作用[14]。因此，CYP3A4酶作為芬太尼及舒芬太尼的重要代謝酶之一，其酶活性的變化將影響芬太尼及舒芬太尼的血藥濃度，從而影響藥物的鎮(zhèn)痛效能。

1.1 芬太尼 Kharasch等[15]發(fā)現(xiàn)肝CYP3A4活性的改變與芬太尼的代謝、消除和作用持續(xù)時間有顯著相關(guān)性，而芬太尼主要在肝臟中被CYP3A4代謝為幾乎沒有活性的去甲芬太尼[16]。因此，當(dāng)肝臟CYP3A4酶活性增強(qiáng)時，芬太尼在體內(nèi)代謝速度增快，導(dǎo)致其更快地失去藥理活性，鎮(zhèn)痛效能降低，從而導(dǎo)致個體需求量增加才能滿足鎮(zhèn)痛效果。由于CYP3A4*1G基因多樣性引起個體肝CYP3A4酶活性的差異，芬太尼用于疼痛控制的有效劑量也因個體而異。有研究表明，腹部手術(shù)患者平均每小時芬太尼劑量有5倍的個體差異[17]。學(xué)者Yuan等[18]通過測定人肝微粒體中芬太尼濃度，發(fā)現(xiàn)肝微粒體中芬太尼代謝速率與CYP3A4 mRNA水平之間存在顯著正相關(guān)，而不同CYP3A4*1G變異等位基因CYP3A4 mRNA差異顯著，攜帶突變型純合基因*1G/*1G的患者其芬太尼的代謝率顯著低于攜帶野生型等位基因和突變型雜合基因*1/*1G者。Zhang等[19]對143例婦科手術(shù)后行芬太尼靜脈自控鎮(zhèn)痛患者進(jìn)行了PCA治療期間休息時的疼痛程度評估及CYP3A4酶的活性測定，發(fā)現(xiàn)突變型純合基因*1G/*1G的CYP3A4酶的活性顯著低于野生型等位基因*1/*1和突變型雜合基因*1/*1G,并且CYP3A4*1G/*1G基因型患者用于控制術(shù)后24 h疼痛的芬太尼需求量更少，可見CYP3A4*1G基因多態(tài)性降低CYP3A4酶活性和芬太尼用于控制術(shù)后疼痛的用量。CYP3A4*1G基因多態(tài)性對中國受試者術(shù)后芬太尼的用量具有明顯的相關(guān)性[20]，但是否可以作為芬太尼的個體需求量預(yù)測因子之一，仍需要更多大樣本的研究證實。

1.2 舒芬太尼 舒芬太尼在肝內(nèi)被生物轉(zhuǎn)化代謝形成N-去烴基和O-去甲基的代謝物，與芬太尼不同的是，舒芬太尼代謝物去甲舒芬太尼仍有藥理活性，效價約為舒芬太尼的1/10，與芬太尼相當(dāng)，因此舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效果和持續(xù)時間都大大優(yōu)于芬太尼。但CYP3A4酶作為舒芬太尼的肝代謝酶，其基因多態(tài)性對舒芬太尼個體鎮(zhèn)痛用量仍有一定的相關(guān)性。Zhang等[12]對191例行肺切除術(shù)的漢族患者比較了術(shù)中全麻舒芬太尼用量，發(fā)現(xiàn)CYP3A4*1G/*1G基因型患者對舒芬太尼的需求明顯較少，并且這種差異與性別無關(guān)。有學(xué)者[21]根據(jù)CYP3A4*1G不同基因分型比較了143例剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術(shù)后每個時間點(0、8、24和48 h)舒芬太尼的消耗量，發(fā)現(xiàn)CYP3A4*1G/*1G組在手術(shù)后8、24和48 h內(nèi)與其他兩組相比，舒芬太尼的消耗顯著降低。關(guān)于CYP3A4*1G基因多態(tài)性對舒芬太尼鎮(zhèn)痛的影響研究尚少，CYP3A4*1G基因分型是否有助于為舒芬太尼的使用提供指導(dǎo)，需要大量大規(guī)模的研究以驗證。

2 CYP2D6基因多態(tài)性及其對可待因、曲馬多和羥考酮的影響

CYP2D6是CYP450家族中的重要成員,主要分布在肝臟、小腸和腦組織中。CYP2D6雖然僅占肝臟CYP450酶蛋白總量的4%，但可代謝約30%臨床常用藥物[22]?？纱?、曲馬多等常用阿片類鎮(zhèn)痛藥都是作為前體藥物通過CYP2D6酶脫甲基化成活性代謝物才具有藥理作用，其活性代謝物比母體藥物具有更強(qiáng)的μ受體親和力[23-24]，羥考酮雖然本身具有藥理活性，但其經(jīng)CYP2D6酶代謝后產(chǎn)生的活性代謝物鎮(zhèn)痛效果更強(qiáng)。因此CYP2D6酶活性對這些阿片類藥物發(fā)揮臨床療效具有關(guān)鍵性作用，而CYP2D6基因多態(tài)性對酶的活性有著至關(guān)重要的影響，從而影響藥物對不同個體的療效及不良反應(yīng)。

在CYP2D6基因中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了80多個基因多態(tài)性，不同CYP2D6等位基因的組合可導(dǎo)致一系列的CYP2D6活性，產(chǎn)生不同的代謝型，通常分為4個不同的活性范圍，稱為表型[25]：超快代謝型(ultrarapid metabolizer,UM)、強(qiáng)代謝型(extensive metabolizer,EM)、中代謝型(intermediate metabolizer,IM)和弱代謝型(poor metabolizer,PM)?；蛴盟幹笇?dǎo)相關(guān)指南[26]指出弱代謝型患者其CYP2D6酶完全沒有功能或其體內(nèi)不存在CYP2D6酶；中代謝型的CYP2D6酶功能有限；強(qiáng)代謝型具有全活性酶功能，因為其CYP2D6酶具有兩個功能基因拷貝；超快代謝型CYP2D6酶活性升高，這是由于功能基因拷貝數(shù)量的增加導(dǎo)致CYP2D6酶蛋白數(shù)量的增加(即大于2個CYP2D6的功能拷貝)。不同種族中代謝型比例不同，其中，東亞人群中超速代謝型的比例為1.4%，弱代謝型的比例為0.4%[27]。CYP2D6存在三類等位基因：正常功能等位基因(主要是CYP2D6*1、*2和*35)、功能減退等位基因(主要是CYP2D6*9、*10、*17、*29和*41)和非功能等位基因(主要是CYP2D6*3、*4、*5、*6、*7、*8、*11和*15)[28]。據(jù)報道，CYP2D6*10(100C>T)是亞洲人最常見的功能改變，是東亞人酶活性降低的主要變異等位基因，在中國人中變異頻率為56.2%，日本人中變異頻率為38.8%[29-30]。CYP2D6*10有一個重要的序列變異，外顯子1(100C>T)發(fā)生單核苷酸改變，導(dǎo)致Pro34Ser氨基酸取代，從而產(chǎn)生代謝活性較低的不穩(wěn)定酶[31]。

2.1 可待因 可待因是一種有效的鎮(zhèn)痛藥，廣泛用于治療咳嗽和各種類型的疼痛[32]?？纱蛟诟闻K中通過葡萄糖醛酸化代謝，主要是由UGT2B7酶轉(zhuǎn)化為可待因-葡萄糖醛酸結(jié)合物C6G(60%～80%)，由CYP3A4酶通過N-脫甲基轉(zhuǎn)化為去甲可待因(2%～10%)，是可待因體內(nèi)代謝的主要途徑(超過80%)。可待因另一條次要代謝途徑是由CYP2D6酶通過O-脫甲基轉(zhuǎn)化為嗎啡(0.5%～10%)，嗎啡進(jìn)一步代謝為嗎啡-3-葡萄糖醛酸結(jié)合物(M3G)和嗎啡-6-葡萄糖醛酸結(jié)合物(M6G)，嗎啡和M6G具有阿片活性，是可待因產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、止咳作用的基本方式[9]。可待因作為前體藥物，本身不具有藥理活性，必須由CYP2D6酶進(jìn)行O-脫甲基轉(zhuǎn)化生成具有阿片活性的嗎啡和M6G才能發(fā)揮療效。由此可見，CYP2D6酶活性的大小是影響可待因療效和不良反應(yīng)的關(guān)鍵因素，可待因的鎮(zhèn)痛效果與CYP2D6基因多樣性密切相關(guān)。CYP2D6酶活性增強(qiáng)時(如UM)，可待因O-脫甲基化作用增強(qiáng)，血清中嗎啡和M6G濃度增加，可能引起鎮(zhèn)痛效果增強(qiáng)，甚至毒性增加危及生命；相反，PM中由于CYP2D6酶活性減弱甚至失活，可待因轉(zhuǎn)化為嗎啡和M6G的量微乎其微，因而PMs中可待因鎮(zhèn)痛效果不佳[9]。Wu等[33]探討了CYP2D6*10等位基因?qū)ρ獫{可待因及其代謝物嗎啡、M6G和M3G濃度的影響，發(fā)現(xiàn)CYP2D6*10等位基因在口服可待因的O-去甲基化代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)中起重要作用，CYP2D6*10等位基因顯著降低嗎啡、M3G和M6G水平，但不降低可待因水平。而在UM中，其可待因O-去甲基化代謝物的濃度比PM高45倍[34]。

Kirchheiner等[35]通過研究發(fā)現(xiàn)與CYP2D6 EM 相比，CYP2D6 UM 患者可產(chǎn)生50%～75%的嗎啡，CYP2D6基因重復(fù)引起可待因超速代謝，導(dǎo)致嗎啡暴露量是EM 的1.5倍。多個病例報告[36-37]詳細(xì)報道了在UM中使用標(biāo)準(zhǔn)劑量可待因后發(fā)生的嚴(yán)重甚至危及生命的藥物不良反應(yīng)。具有CYP2D6 UM表型的兒童更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制和呼吸暫停[37]，Lauren等[38]報道了3例兒童扁桃體術(shù)后使用正常劑量可待因鎮(zhèn)痛后死亡的病例，事后發(fā)現(xiàn)這些兒童均是UM表型，這些兒童CYP2D6酶活性活躍，導(dǎo)致可待因超速代謝、血清中嗎啡增加，導(dǎo)致呼吸停止。另外，具有UM表型的哺乳期婦女服用可待因后，血清嗎啡濃度增高而導(dǎo)致母乳存在高含量的嗎啡，曾有報道嬰兒死亡的病例[39]。相關(guān)臨床指南[26]建議，CYP2D6 PM個體不應(yīng)接受可待因來緩解疼痛，而不需要CYP2D6激活的鎮(zhèn)痛藥如嗎啡是合適的選擇；同樣，CYP2D6 UM個體也應(yīng)避免使用可待因來緩解疼痛，而使用不產(chǎn)生CYP2D6強(qiáng)效代謝物的止痛藥作為替代藥物。

2.2 曲馬多 曲馬多是一種合成的中樞作用的鎮(zhèn)痛藥，其療效低于嗎啡。曲馬多和可待因一樣，其代謝依賴于CYP2D6酶，曲馬多經(jīng)CYP2D6酶主要代謝為兩種代謝物：N-去甲基曲馬多和O-去甲基曲馬多(M1)，其中只有后者具有藥理活性，且具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用[23，40]。

Dong等[41]評估了不同的CYP2D6*10基因型對漢族腎切除術(shù)患者曲馬多術(shù)后鎮(zhèn)痛的影響，發(fā)現(xiàn)CYP2D6*10/*10組在2、4 h時曲馬多用量均顯著高于CYP2D6*1/*1或CYP2D6*1/*10組。Li等[42]比較了CYP2D6*2和CYP2D6*10兩種不同的基因型組合與曲馬多藥代動力學(xué)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CYP2D6*10基因攜帶者曲馬多清除率顯著降低，而CYP2D6*2基因攜帶者中曲馬多的主要藥動學(xué)參數(shù)和其代謝產(chǎn)物M1與野生型CYP2D6*1/*1相比沒有明顯差異。最近一項研究CYP2D6*10C188T多態(tài)性與曲馬多的藥代動力學(xué)和臨床結(jié)果相關(guān)性的薈萃分析表明，CYP2D6*10C188T多態(tài)性對曲馬多的藥代動力學(xué)和鎮(zhèn)痛效果有顯著影響，即CYP2D6*10C188T突變者曲馬多血清半衰期延長且清除率減慢，其鎮(zhèn)痛作用減弱，需要更高的曲馬多消耗量以達(dá)到相同的鎮(zhèn)痛效果[43]。

CYP2D6基因多態(tài)性與曲馬多的不良反應(yīng)也存在一定的相關(guān)性。Arafa等[44]根據(jù)CYP2D6的基因多態(tài)性對60例接受長期曲馬多治療門診患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)EM和UM長期暴露于曲馬多可導(dǎo)致肝毒性的發(fā)生，這可能是由于EM和UM增強(qiáng)了曲馬多生物活性代謝物M1的積累并因此增加氧化應(yīng)激?？梢?，臨床上識別CYP2D6代謝表型有利于曲馬多個體化指導(dǎo)用藥，為患者提供良好的鎮(zhèn)痛效果的同時減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.3 羥考酮 羥考酮是一種強(qiáng)效的半合成類阿片激動劑鎮(zhèn)痛藥，其對μ-阿片受體的親和力低于嗎啡受體[45]，但研究發(fā)現(xiàn)羥考酮比嗎啡的鎮(zhèn)痛功效更強(qiáng)[46]。羥考酮在肝臟通過4種途徑進(jìn)行代謝：N-去甲基化、O-去甲基化、6-酮還原和葡萄糖醛酸結(jié)合[47]。通過CYP3A4酶進(jìn)行N-去甲基化為去甲羥考酮是羥考酮的主要代謝途徑(80%)，但其鎮(zhèn)痛作用很弱；CYP2D6酶催化羥考酮O-去甲基化為羥嗎啡酮(11%)[47]，羥嗎啡酮具有鎮(zhèn)痛作用且其鎮(zhèn)痛效力是羥考酮的14倍[48]，但其血藥濃度低。羥考酮通過CYP2D6酶對羥嗎啡酮的代謝促進(jìn)了羥考酮的鎮(zhèn)痛作用，但并不是其主要作用的原因[48]。CYP2D6酶和CYP3A4酶活性的調(diào)節(jié)對羥考酮的藥效學(xué)有明顯影響，且這些依賴于CYP2D6基因多態(tài)性，PM組的羥嗎啡酮最大濃度明顯低于UM組及EM組，其藥物效能也較其他組低[49]。關(guān)于CYP3A4和CYP2D6介導(dǎo)的羥考酮藥代動力學(xué)和藥效學(xué)作用的重要性的研究尚少，需要更多研究探究基因多樣性影響羥考酮療效中的地位。

3 總結(jié)

綜上所述，CYP3A4和CYP2D6酶活性是影響阿片類鎮(zhèn)痛藥物藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的重要因素，CYP3A4和CYP2D6的基因多態(tài)性產(chǎn)生了不同代謝表型，是導(dǎo)致阿片類鎮(zhèn)痛藥療效產(chǎn)生個體差異的重要原因之一?；蚨鄳B(tài)性與種族相關(guān)，CYP3A4*1G和CYP2D6*10是中國人群中的高頻等位基因[29-30]。CYP3A4*1G基因多態(tài)性主要影響芬太尼及舒芬太尼的鎮(zhèn)痛用量，攜帶CYP3A4*1G基因的人群的芬太尼及舒芬太尼用量減少；CYP2D6*10的基因多態(tài)性主要與可待因、曲馬多及羥考酮的用量及鎮(zhèn)痛效果相關(guān)，攜帶CYP2D6*10基因的人群CYP2D6酶活性下降，對可待因、曲馬多及羥考酮的需求量增加且鎮(zhèn)痛效果不佳，并且這種影響可能與等位基因的數(shù)量呈正相關(guān)[35]。

在精準(zhǔn)醫(yī)療時代，基因多態(tài)性指導(dǎo)下的麻醉鎮(zhèn)痛可以將鎮(zhèn)痛方案個體化，減少患者因鎮(zhèn)痛不足導(dǎo)致的生理應(yīng)激及心理消極等負(fù)作用，加快術(shù)后康復(fù)，實現(xiàn)術(shù)后快速康復(fù)目標(biāo)。基于基因多態(tài)性的麻醉鎮(zhèn)痛最大的益處體現(xiàn)在PM和UM中。對于PM，可以預(yù)見性地避免使用其代謝不良的藥物，選擇其他合適的鎮(zhèn)痛藥，從而滿足個體鎮(zhèn)痛需求，加快康復(fù)；對于UM，同樣地，要避免使用其超速代謝的藥物，防止因代謝過速引起的危及生命的不良反應(yīng)，選擇其他代謝途徑的鎮(zhèn)痛藥物，在保證安全性的前提下滿足個體鎮(zhèn)痛需求。

然而，目前仍然沒有足夠的證據(jù)證明基因多態(tài)性可以明確地進(jìn)行鎮(zhèn)痛藥物指導(dǎo)，目前關(guān)于CYP3A4和CYP2D6基因多態(tài)性與鎮(zhèn)痛藥物藥代動力學(xué)和藥效學(xué)影響的研究仍然較少，且樣本量不足，同時許多臨床結(jié)果不相一致。此外，除了文中提到的CYP3A4和CYP2D6，細(xì)胞色素P450家族中CYP3A5及CYP2C19也參與了阿片類藥物的代謝過程，但相關(guān)的文獻(xiàn)報道較少。未來的研究應(yīng)擴(kuò)大樣本量，大規(guī)模、前瞻性地探索基因多態(tài)性對術(shù)后鎮(zhèn)痛用藥的指導(dǎo)意義。此外，更多的研究應(yīng)該注重聯(lián)合多種基因多樣性對鎮(zhèn)痛藥物的影響，進(jìn)行更大樣本量的探索。