肌少癥在老年髖部骨折患者中的研究進展

王 琦，徐慧萍，郭玉茹綜述，劉延錦審校

0 引 言

隨著老年化速度的加快，老年髖部骨折的發(fā)生量急劇上升，預(yù)計2050年全球老年髖部骨折數(shù)量將達到450萬例[1]，髖部骨折已經(jīng)成為全球進入老齡化社會所需面臨的主要醫(yī)療和社會問題之一。肌少癥是一種與增齡相關(guān)的疾病，老年髖部骨折患者中常伴有肌少癥的發(fā)生，既往研究顯示老年髖部骨折患者中肌少癥的患病率男性為21%～74%[2-7]，女性為12%～68%[2-6, 8-9]，并且肌少癥是造成老年人術(shù)后不良結(jié)局的獨立危險因素。肌少癥既是髖部骨折發(fā)生的原因也是結(jié)果，患有肌少癥的老年人髖部骨折發(fā)生率增高，患有髖部骨折的老年人肌少癥的患病率也會隨之增加。但目前臨床對于肌少癥的防治仍處于探索階段，較少有肌少癥的篩查工作，缺少針對性的干預(yù)策略，缺乏有效的治療手段。肌少癥對老年髖部骨折的發(fā)生發(fā)展及愈后都有著不可忽視的影響，在老年人中的發(fā)病率較高，特別是髖部骨折患者中，早期識別肌少癥對防治老年髖部骨折及其嚴重后果尤為重要。本文就肌少癥的定義、診斷及在老年髖部骨折中的相關(guān)最新研究進展作一綜述。

1 肌少癥的定義

肌少癥(Sarcopenia)是指與增齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量與力量進行性、全面性下降的一種綜合征，與骨質(zhì)疏松癥、跌倒等相關(guān)，易造成功能障礙、死亡或其他不良結(jié)局[10]。2016年被世界衛(wèi)生組織正式確認為一種慢性綜合性疾病。目前被引用最廣泛的定義是由歐洲老年人肌少癥工作組(EWGSOP)提出，在2019年1月更新為EWGSOP2。EWGSOP2認為肌肉力量是肌少癥診斷過程中最重要的部分，并且在預(yù)測不良結(jié)局方面，肌肉力量勝于肌肉質(zhì)量。當出現(xiàn)低肌肉力量時，肌少癥可能已發(fā)生；在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)低肌肉質(zhì)量，即可確診。同時出現(xiàn)身體活動能力低下，則被認為是嚴重的肌少癥。

2 肌少癥的診斷

目前對于肌少癥的診斷尚無統(tǒng)一標準。由于亞洲人無論是在體型、體成分組成、體力活動還是生活方式等各方面都與歐美人存在差異, 因而對于亞洲人肌少癥的診斷方面需要有特殊的考量。2019年亞洲肌少癥工作組(AWGS)在EWGSOP2的基礎(chǔ)上根據(jù)亞洲數(shù)據(jù)修訂了肌少癥的亞洲診斷策略、界值和治療方案[11]。因此目前針對老年髖部骨折患者建議采用2019年AWGS診斷策略及截斷點。除此之外近期的研究展示一種直接測量肌肉質(zhì)量的方法—D3Cr肌酸稀釋法，在對老年男性的縱向研究中發(fā)現(xiàn)低D3Cr肌群與跌倒、骨折和死亡風(fēng)險有很強的相關(guān)性，并且在對瘦體重的考量上甚至優(yōu)于雙能X射線吸收測定法(DXA)[12-13]。髖部骨折的老年人評估肌少癥時常會出現(xiàn)行動不便的障礙，從而影響測量結(jié)果，是否可將D3Cr應(yīng)用于老年髖部骨折患者肌肉質(zhì)量及預(yù)后的評估中值的進一步探究。

3 老年髖部骨折肌少癥患者的危險因素

髖部骨折的發(fā)病機制是多種因素共同作用的結(jié)果，大致可分為兩種即骨骼礦物質(zhì)密度(bone mineral density，BMD)降低和跌倒率增加[14-15]。

3.1高齡老齡化是人體不可避免的生理現(xiàn)象。肌少癥是一種與增齡相關(guān)的疾病，且老年人中多數(shù)合并心、腦、肺、肝等其他慢性疾病，各種因素綜合起來導(dǎo)致老年人易發(fā)生肌少癥[16]?；加屑∩侔Y的老年人肌肉力量降低，平衡功能障礙，減少了骨骼的機械負荷和適應(yīng)性骨重建，骨折發(fā)生風(fēng)險更高，并且老年肌少癥患者股骨頸骨密度要顯著低于無肌少癥的老年人，這表明老年肌少癥患者更易發(fā)生髖部骨折[17-19]。

3.2跌倒肌少癥是跌倒、髖部骨折的重要危險因素[20]。髖部骨折是一種起病急、病情起伏不定的疾病，急性和慢性疾病都可能在導(dǎo)致骨折的跌倒中起一定作用。與其他人群相比老年人更易發(fā)生跌倒，研究顯示，在老年髖部骨折致傷因素分析中94.9%的60歲以上老年人髖部骨折都是在低應(yīng)力狀態(tài)下跌倒所致[21]。Yeung等[22]的研究表明肌少癥是跌倒和骨折的原因，而跌倒和骨折也是肌少癥的原因?；加屑∩侔Y的患者髖部骨折后出現(xiàn)不良結(jié)局的風(fēng)險增加，而骨折后需長期制動臥床休息，又增加了肌肉質(zhì)量的損失，如此形成因“最后一次”骨折而引發(fā)多米諾骨牌效應(yīng)，造成患者致傷、致殘、致死以及相關(guān)人力、物力的嚴重負擔(dān)。

3.3骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨密度減低、骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特點的全身性疾病[23]，髖部骨折是骨質(zhì)疏松最嚴重的并發(fā)癥之一，在50～80歲的老年群體中隨著年齡的增長，髖部骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生風(fēng)險不斷遞增[24]。骨質(zhì)疏松癥與肌少癥之間有著千絲萬縷的聯(lián)系，肌少癥患者患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險明顯高于一般人群。Lima 等[25]研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥在無肌少癥組、肌少癥前期組、肌少癥組和嚴重肌少癥組的發(fā)生率逐漸升高，并且所有肌少癥組的骨密度值均更低。Di Monaco等[26]對313名老年女性髖部骨折患者進行骨密度測量，發(fā)現(xiàn)其中有180名(58%)患有肌肉減少癥，230名(74%)患有骨質(zhì)疏松癥，肌少癥與骨質(zhì)疏松間存在顯著相關(guān)性(P=0.026)，肌少癥患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的概率是無肌少癥患者的1.80倍。盡管現(xiàn)階段的研究已證明肌少癥與骨質(zhì)疏松間的相關(guān)性，但具體的作用機制尚不明確，是否可通過防治骨質(zhì)疏松癥為切入點進而探索肌少癥的預(yù)防和干預(yù)策略，值得進一步研究。

3.4骨質(zhì)減少癥骨質(zhì)疏松癥和肌少癥是兩種與年齡相關(guān)的疾病，常發(fā)生在髖部骨折患者中，二者的結(jié)合加劇了髖部骨折患者的負面健康結(jié)局，一些學(xué)者稱之為“危險二重唱”[27]。起初被認為是兩種獨立的疾病，但近年來越來越多的基礎(chǔ)研究和臨床數(shù)據(jù)表明，骨骼和肌肉聯(lián)系緊密，不僅解剖位置相鄰，還有相近的內(nèi)分泌與旁分泌調(diào)節(jié)功能、信號調(diào)節(jié)通路，以及共同的治療靶點[28]。2009年Neil Binkley和Bjoern Buehring首次提出了“sarco-osteopenia”的概念，隨著研究不斷深入Duque等將其更改為 “Osteosarcopenia” 骨質(zhì)減少癥，即骨量減少或骨質(zhì)疏松與肌少癥同時存在[29]。骨質(zhì)減少癥和骨質(zhì)疏松癥之間的區(qū)別可能主要在BMD的結(jié)果，當BMD在-1和-2.5 SD之間時，患者被認為是骨質(zhì)疏松癥，而BMD低于-2.5 SD則被認為是骨質(zhì)減少癥[29]。老年人骨質(zhì)減少癥的主要不良后果是跌倒、骨折和死亡[30]。既往研究顯示，社區(qū)老年人骨質(zhì)減少癥的患病率在5%～37%(≥65歲)，在骨折患者中的發(fā)生率最高(髖部骨折：17.1%～96.3%)[19, 31-32]。Yoo等[33]回顧性研究顯示，在324例髖部骨折患者中年齡在60歲或以上且患有骨質(zhì)減少癥的患者的一年死亡率是非骨質(zhì)減少癥患者的1.8倍。與單獨患有骨質(zhì)疏松癥或肌少癥的患者相比，患有骨質(zhì)減少癥的殘疾和骨折的發(fā)生率更高，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降和死亡率增加，特別是在髖部骨折患者中。

4 老年髖部骨折患者肌少癥的生物學(xué)特征

衰老過程中的細胞氧化應(yīng)激發(fā)應(yīng)被認為是肌少癥發(fā)生的主要原因，因此有學(xué)者認為肌少癥可能與較弱的抗氧化防御反應(yīng)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)與老年髖部骨折非肌少癥患者相比，肌少癥可能會改變一種對抗老年肌肉細胞壓力增加的內(nèi)源性防御機制，即過氧化氫酶(catalase, CAT)[34]。這一發(fā)現(xiàn)與Sullivan-Gunn和Lewandowski研究結(jié)果一致，他們發(fā)現(xiàn)過氧化氫升高、CAT和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)降低與老年人肌少癥的發(fā)生有關(guān)，并認為過氧化氫是肌少癥發(fā)生的關(guān)鍵活性氧，而CAT和GSH-Px的抗氧化保護作用的下降表明抗氧化劑功能障礙，并且可能是肌少癥發(fā)生發(fā)展的主要促成因素[35]。另外炎癥反應(yīng)在早期骨折修復(fù)中起著至關(guān)重要的作用[34, 36]，尤其是促炎性細胞因子TNF-α，研究認為人體內(nèi)可能存在TNF-α的濃度梯度，并且從骨折部位開始呈放射狀逐漸減少[34]。Sanchez-Castellano等[34]發(fā)現(xiàn)非肌少癥患者血漿TNF-α水平要顯著高于肌少癥患者，并推測當TNF-α濃度較高時可能會抑制骨折后的細胞遷移并促進局部成骨形成，這可能是肌少癥患者髖部骨折后恢復(fù)緩慢的重要原因。

5 老年髖部骨折患者肌少癥的干預(yù)策略

5.1 運動運動鍛煉是減緩骨骼肌質(zhì)量與功能喪失的最好方法?？棺栌?xùn)練(resistance training, RT)是當前國際公認的防治肌少癥的有效途徑[5]。肌酸(creatine，CR)是一種存在于骨骼肌中的含氮有機酸，主要以游離的形式儲存。CR主要與RT結(jié)合使用，并對老年人的肌肉增生、骨礦物質(zhì)密度、骨骼和肌肉強度及功能有一定的促進作用[37]。但在老年髖部骨折肌少癥患者中的研究甚少，肌酸的應(yīng)用仍需進一步研究。除RT，研究者正在積極尋找其他替代方法。全身振動(whole body vibration，WBV)正在作為一種新型的物理干預(yù)方法嶄露頭角。研究顯示，WBV可改善姿勢平衡和肌肉力量，并減少老年人跌倒的可能性[38-39]。除此之外電肌肉刺激(electronic muscle simulation，EMS)也被證實可改善老化肌肉功能并抵消老年人的肌肉衰退，被認為是對體能較低或運動動機較低的老年人的一種方便干預(yù)措施[40]。Sarabon等[41]針對隨機對照實驗的綜述研究表明，RT和WBV在改善肌肉力量方面具有相當?shù)男Ч?，RT干預(yù)措施可有效改善肌肉力量、肌肉橫截面積和功能表現(xiàn)，而對身體成分的影響很小或根本不存在，WBV在改善肌肉力量方面相對有效，但對肌肉橫截面積卻無效，而EMS的效果由于研究文章較少存有爭議。因此對于老年髖部骨折肌少癥患者多數(shù)存在行動不便，為改善其肌肉力量和功能是否有替代運動療法仍需進一步的探究。

5.2營養(yǎng)髖部骨折伴營養(yǎng)不良的發(fā)生率很高，根據(jù)使用的評估工具的不同，從7%～26%不等[42]。對于可自由進食的老年人，根據(jù)老年人肌少癥口服營養(yǎng)補充中國專家共識(2019)[43]的推薦，對有營養(yǎng)不良或存在風(fēng)險的肌少癥患者尤其是進食量不足推薦目標量80%時，可進行口服營養(yǎng)的補充，營養(yǎng)制劑應(yīng)選用高氨基酸/蛋白質(zhì)、高維生素D、高多不飽和脂肪酸(主要是高 ω-3 脂肪酸)和高抗氧化素含量的制劑。對于髖部骨折后營養(yǎng)狀況的評估可采用迷你營養(yǎng)評估簡表(MNA-SF)，根據(jù)Inoue等[44]和Koren-Hakim等[45]研究顯示，MNA-SF是髖部骨折急性發(fā)病出院6個月內(nèi)再次入院和36個月死亡率的ADL的良好預(yù)測指標。

5.3其他當前臨床尚無確切藥物用于肌少癥的治療。有研究顯示，必需氨基酸的補充可促進骨骼肌蛋白合成，亮氨酸及其酮酸α-酮異丙酸鹽代謝產(chǎn)物β-羥基-β-甲基丁酸酯被認為有提高老年人肌肉質(zhì)量、改善局部肌肉功能的作用[46-47]。另外根據(jù)文獻報道，部分抗骨質(zhì)疏松藥物也可使肌少癥患者獲益，如睪酮、雌激素、活性維生素D及其類似物等，其中鳶尾素(Irisin)廣受關(guān)注。Irisin是一種來自骨骼肌的信使包含了112個氨基酸的多肽，不但與慢性內(nèi)分泌代謝疾病有關(guān)，而且與肌肉和骨骼關(guān)系密切[48]。研究提示Irisin與肌生成抑制素之間呈負相關(guān)可抑制骨骼肌生長負調(diào)節(jié)，促進肌肉體積增大、力量增強，同時還能提高成骨細胞分化，有改善肌少癥、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少癥的作用[49-50]。另外鑒于疾病的病因研究，干細胞移植可能也是一種潛在的有效治療策略。干細胞是具有無限復(fù)制能力并且能夠分化為成熟體細胞的細胞，具有再生和修復(fù)身體受損部位的能力，尤其是骨髓間充質(zhì)干細胞和脂肪干細胞對新骨形成、骨密度增加、骨微結(jié)構(gòu)改善具有積極作用，是目前研究的熱點值得深入探究[51]。

5.4預(yù)防髖部骨折和肌少癥是老年人的常見疾病，肌少癥既是髖部骨折的原因也其結(jié)果。因此肌少癥的早期識別十分重要，AWGS2019提出了“可疑肌少癥(possible sarcopenia)”的概念[11]，給出了適用于社區(qū)基層醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)院早期識別肌少癥及其風(fēng)險人群便捷的診斷策略，對于存在可疑肌少癥的人群應(yīng)及時前往醫(yī)院進一步診斷，并早期進行干預(yù)，防止出現(xiàn)不良后果。

同時還應(yīng)加強對老年人及其照護者的安全防護宣教，老年人提高自身防護意識，照護者可有意識更改日常生活布局，減少環(huán)境中的障礙物以防發(fā)生事故，如避免使用地毯、衛(wèi)生間鋪設(shè)防滑墊、床旁及座椅上安置合適的扶手等。對于服用特殊或多重藥物的老人，應(yīng)了解藥物的常見副作用，避免自行更改藥物劑量，用藥后活動、改變體位等宜緩慢，分步驟進行。運動可增強肌肉力量，改善肌肉功能，堅持日常身體運動多曬太陽, 合理的安排運動量。應(yīng)做到戒煙禁酒，合理膳食，補充優(yōu)質(zhì)蛋白，維持健康體重，定期檢查骨密度，除去飲食中供給的鈣質(zhì)，每日還可額外補充500～600 mg的鈣元素。

6 結(jié) 語

目前對于肌少癥的研究較多集中在慢性疾病方面，但肌少癥的發(fā)生不僅會在病程較長的慢性疾病過程中，也很可能會急性發(fā)作，即在急性疾病或突然行動不便的情況下發(fā)生，如老年人突發(fā)的髖部骨折。但肌少癥在老年髖部骨折中的研究較少，關(guān)于肌少癥對老年髖部骨折的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的影響，值得研究者進一步探索。對于老年人髖部骨折的健康管理工作應(yīng)做到防大于治，應(yīng)將肌少癥的篩查納入老年髖部骨折的常規(guī)防治中，做到早診斷、早干預(yù)和早治療，降低老年髖部骨折的發(fā)生，改善老年人群的生活質(zhì)量。