多模態(tài)超聲評估皮膚惡性黑色素瘤分期及預(yù)后的價值

王博博，史安利，宋建民，楊潔*

1.甘肅省人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院骨二科，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅省人民醫(yī)院骨四科，甘肅 蘭州 730000；*通信作者 楊潔 yangjie997@163.com

黑色素瘤是起源于黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤，發(fā)病率逐年升高，死亡率居皮膚腫瘤首位[1]。原發(fā)病灶Breslow厚度、前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）狀態(tài)是判斷分期、影響黑色素瘤預(yù)后的重要因素[2-3]，是決定總生存期和無病生存期的獨(dú)立影響因素[1,4]，而Breslow厚度又是SLN陽性的獨(dú)立危險因素[5-6]。MSLT-Ⅱ研究[7]證實(shí)非SLN轉(zhuǎn)移是復(fù)發(fā)的一個強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)后因素。NCCN黑色素瘤診療指南（AJCC第8版黑色素瘤分期手冊）[8]指出，前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）是病理分期評估區(qū)域淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的重要方法。SLNB在歐美國家廣泛開展并得到一致認(rèn)可，在中國也逐漸開展，但僅局限于少數(shù)三甲醫(yī)院，大部分醫(yī)院并未系統(tǒng)開展。

超聲從傳統(tǒng)的二維超聲、彩色多普勒超聲發(fā)展到集彈性成像、超聲造影、介入超聲為一體的多模態(tài)超聲診治方法，多種模態(tài)取長補(bǔ)短，多角度評估病灶特征，判斷病變性質(zhì)。多模態(tài)超聲不僅能夠判斷原發(fā)病灶的累及范圍和侵犯深度，而且能夠全面評估全身主要部位的淺表淋巴結(jié)狀態(tài)，明確腫瘤分期，指導(dǎo)治療，判斷預(yù)后。

1 原發(fā)病灶評估

皮膚黑色素瘤的分期及預(yù)后取決于腫瘤的Breslow厚度，Breslow厚度指顯微鏡下皮膚黑色素瘤的腫瘤厚度[9]，是T分期的基本指標(biāo)：非潰瘍性病變指表皮顆粒層至腫瘤浸潤最深處的垂直距離；潰瘍性病變指潰瘍基底部至腫瘤浸潤最深處的垂直距離。對于這項(xiàng)測量，臨床首先建議切除活檢，但為有創(chuàng)檢查。因此，有必要尋求一種等同甚至替代活檢的無創(chuàng)測量Breslow厚度的方法。國內(nèi)外學(xué)者利用高頻超聲、彩色多普勒、彈性成像技術(shù)開展了以下相關(guān)研究。

1.1 二維超聲及彩色多普勒 高頻超聲能夠清晰地顯示黑色素瘤與健康皮膚的結(jié)構(gòu)差異，體現(xiàn)病灶的聲像圖特點(diǎn)，彩色多普勒能夠明確病灶血供情況及新生血管走行分布。同時，高頻超聲通過測量病灶Breslow厚度，提供腫瘤T分期相關(guān)信息。Pi?at等[10]觀察到高頻超聲測量的黑色素瘤厚度與組織病理學(xué)獲得的厚度之間存在顯著相關(guān)性。Berghe等[11]發(fā)現(xiàn)高頻超聲在區(qū)分薄、中、厚病變方面有顯著差異，Breslow厚度與超聲檢測出的厚度呈線性相關(guān)。Bard等[4]研究發(fā)現(xiàn)：腫瘤周圍的炎癥浸潤會增加腫瘤的成像深度，采用超聲檢測過小的黑色素瘤（<0.4 mm）時會出現(xiàn)假陰性，但超聲評價腫瘤深度與組織病理學(xué)的相關(guān)性仍高達(dá)99%。Botar等[12]研究發(fā)現(xiàn)：黑色素瘤原發(fā)病灶血供豐富、血管蒂多、形態(tài)僵硬，Breslow厚度與血管化程度和血管蒂數(shù)目存在顯著相關(guān)性。Reginelli等[13]應(yīng)用超高頻探頭全景檢測病灶周圍至少10 cm直徑以內(nèi)，尤其是淋巴引流方向的皮膚，總結(jié)聲像圖特點(diǎn)：病灶內(nèi)部線樣高回聲帶分隔低回聲區(qū)表明存在新生血管，而原位病灶與真皮之間規(guī)則、界限清晰的高回聲帶提示病灶呈放射狀生長，腫瘤細(xì)胞暫未侵入更深的皮膚層。比較術(shù)前超聲測量病灶厚度與術(shù)后組織學(xué)測量厚度，盡管超聲測量值略高于組織學(xué)測量值，但超聲作為“厚度鑒別器”，與組織學(xué)結(jié)果高度一致。

高頻超聲在短時間內(nèi)提供了實(shí)時檢查病變?nèi)驳膬?yōu)勢，明確病變范圍及最大深度，有助于確定手術(shù)邊界。常規(guī)外科手術(shù)方法包括2個步驟，第一步切除活檢以測量基于組織學(xué)的Breslow厚度，第二步在Breslow厚度指導(dǎo)下進(jìn)行手術(shù)再切除。法國黑色素瘤治療中心[14]實(shí)施一步切除法，基于高頻超聲測量病灶厚度，根據(jù)測量厚度進(jìn)行一步切除法，避免了二次手術(shù)引起的麻醉、不適、經(jīng)濟(jì)損失等缺陷。一步法已在該中心常規(guī)實(shí)施10年，該方法更直接，準(zhǔn)確率高達(dá)90%，充分肯定和證實(shí)了高頻超聲評估黑色素瘤病灶厚度的準(zhǔn)確性和優(yōu)勢。

1.2 彈性成像 盡管彈性成像不能直接提供腫瘤分期的準(zhǔn)確信息，但其硬度與病灶厚度、血供情況均有相關(guān)性，通過硬度間接判斷腫瘤良惡性。

Berghe等[11]分析彈性形態(tài)特征與腫瘤厚度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)黑色素瘤的彈性隨厚度增加而降低，但不能依靠彈性成像準(zhǔn)確地區(qū)分薄型黑色素瘤和其他黑色素瘤。Botar等[12]發(fā)現(xiàn)厚的腫瘤表現(xiàn)為低彈性，即硬度增大；薄的腫瘤表現(xiàn)為高彈性，即硬度減??；低彈性的腫瘤呈高血運(yùn)，高彈性的腫瘤呈中或低血運(yùn)。黑色素瘤硬度增加與侵襲程度相關(guān)。腫瘤硬度是一個不良預(yù)后因子，可以通過彈性成像判斷。

根據(jù)2017版中國黑色素瘤規(guī)范化病理診斷專家共識[9]，Breslow厚度是T分期的基本指標(biāo)，T1～T4分期均是根據(jù)原發(fā)病灶厚度劃分。多模態(tài)超聲對于皮膚黑色素瘤原發(fā)病灶厚度的判斷與術(shù)后組織學(xué)測量厚度結(jié)果高度一致，能夠客觀地評估Breslow厚度，判斷腫瘤T分期，已得到普遍認(rèn)可。

2 淋巴結(jié)評估

淋巴結(jié)的評估包括SLN及非SLN。SLN是原發(fā)腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時必經(jīng)的首站淋巴結(jié)。區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài)是腫瘤N分期的指標(biāo)。區(qū)域淋巴結(jié)超聲檢查能夠全面評估全身淺表淋巴結(jié)，判斷淋巴結(jié)受累情況、受累個數(shù)及是否出現(xiàn)衛(wèi)星灶，明確腫瘤N分期，做出精確的淋巴結(jié)定性和有效的活檢指導(dǎo)，避免非必要的SLN活檢。因此，無創(chuàng)、易重復(fù)、準(zhǔn)確率高的多模態(tài)超聲技術(shù)是目前臨床最常用的淋巴結(jié)評判工具之一。

2.1 二維超聲 盡管指南[15]建議病灶厚度>1 mm的黑色素瘤均應(yīng)進(jìn)行SLN活檢，然而是否進(jìn)行SLN活檢以及其優(yōu)缺點(diǎn)仍存在爭議。在有黑色素瘤和SLN轉(zhuǎn)移的患者中，立即完成淋巴結(jié)清掃可以提高局部疾病的控制率和提供預(yù)后信息，但不能提高黑色素瘤的總生存率。Hayes等[16]通過高頻超聲定期監(jiān)測黑色素瘤淋巴結(jié)狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)其預(yù)后與進(jìn)行淋巴結(jié)活檢及淋巴結(jié)清掃患者的預(yù)后無顯著差異，從淋巴結(jié)活檢所獲得的信息對于進(jìn)一步治療并無實(shí)質(zhì)性影響。周圍灌注增加、中央回聲缺失及球形等聲像圖特征與SLN轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，SLN轉(zhuǎn)移的差異隨腫瘤厚度成比例增加[17]。Voit等[18]的研究亦肯定了淋巴結(jié)“無回聲島”這一聲像圖意義，其與帶瘤生存率顯著降低相關(guān)，是發(fā)生轉(zhuǎn)移破壞的早期征象。

2.2 彈性成像 目前專門針對彈性成像分析黑色素瘤淋巴結(jié)的研究較少，既往關(guān)于黑色素瘤[19]及頭頸部腫瘤[20]、甲狀腺癌[21]、乳腺癌[22-23]、皮膚癌[24]的SLN研究發(fā)現(xiàn)，盡管彈性成像具有一定的評估淋巴結(jié)的潛力，但依然存在爭議，僅推薦其作為一種輔助其他影像學(xué)檢查的工具，以支持或提高診斷效能。

2.3 超聲造影

2.3.1 定位SLN 超聲造影可跟蹤強(qiáng)化淋巴道，明確定位SLN，較傳統(tǒng)的定位追蹤簡單、易操作、微創(chuàng)、無輻射。SLN定位是定性的前提條件，明確了SLN的位置，才能進(jìn)一步明確其性質(zhì)，因此定位至關(guān)重要。目前SLN定位方法主要包括美蘭染色、核素探測法及熒光探測法。美蘭染色示蹤法需要對操作人員進(jìn)行專業(yè)的技術(shù)培訓(xùn)，學(xué)習(xí)曲線較長，對深度淋巴結(jié)顯示不滿意，效果欠佳。核素探測對于術(shù)者及患者均存在一定的輻射，同時對淋巴密集區(qū)域，因透光效應(yīng)而增加探針區(qū)分難度[25]；另外，核素探測和熒光探測設(shè)備均比較昂貴，臨床廣泛推廣應(yīng)用受到限制[26]。目前超聲造影定位SLN，臨床多應(yīng)用于乳腺癌[27]等，對于黑色素瘤淋巴結(jié)定位，雖僅局限于動物模型，但亦展現(xiàn)了這項(xiàng)技術(shù)的定位潛力和價值。

Bertelsen等[25]及Nam等[28]在豬模型中發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)顯影的淋巴管易被檢測到并可追蹤到淋巴結(jié)，尤其適用于頭頸部淋巴結(jié)密集分布區(qū)域，可有效避免透光效應(yīng)，與傳統(tǒng)亞甲藍(lán)定位兩者之間有很好的一致性；準(zhǔn)確率明顯高于傳統(tǒng)的核素探測法[29]。Goldberg等[30]在豬、犬、兔、猴多種動物模型瘤周注射Sonazoid，發(fā)現(xiàn)造影劑均局限于SLN實(shí)質(zhì)內(nèi)，因此超聲造影可用于檢測各種動物模型的淋巴引流通道和SLN，通過顯示淋巴道在注射部位和增強(qiáng)的SLN之間的連續(xù)性，建立注射區(qū)域的局部引流通路。

2.3.2 定性SLN 超聲造影能反映淋巴結(jié)的血流灌注狀態(tài)和微血管變化情況，彌補(bǔ)彩色多普勒血流顯像的缺點(diǎn)，在動物模型或甲狀腺癌[31]、乳腺癌[32]的SLN及淋巴瘤[33]診斷方面有一定的研究，對于良惡性判斷達(dá)成基本共識。

Nam等[28,34]給黑色素瘤豬模型靜脈注射雙靶向微泡，其在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的平均超聲造影劑信號強(qiáng)度明顯高于良性淋巴結(jié)，表明超聲分子成像可以增加轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)檢測的特異性，并提供了一種量化轉(zhuǎn)移程度的方法。Pehlivan等[35]擴(kuò)展了超聲造影進(jìn)行淋巴定位的概念，通過向前哨淋巴注射造影劑定位次級淋巴結(jié)，結(jié)果表明使用超聲造影檢測出的陽性二級淋巴結(jié)較根治性清掃切除的淋巴結(jié)更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。Ipenburg等[36]研究發(fā)現(xiàn)：高齡、體弱、不適宜或拒絕做SLN活檢的黑色素瘤患者中，87%不能受益于SLN活檢，而淋巴結(jié)造影術(shù)后定期超聲隨訪可以早期診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對于總體生存率并無影響，是這類群體安全、有效、合理的管理策略。

2.4 超聲引導(dǎo)下淋巴結(jié)活檢 基于SLNB的SLN分期為有創(chuàng)檢查，且僅能在術(shù)中進(jìn)行。超聲引導(dǎo)下穿刺活檢能夠微創(chuàng)、精準(zhǔn)、高效地識別SLN，確定轉(zhuǎn)移灶的大小，從而避免對SLN的過度治療。Olmedo等[37]報道在傳統(tǒng)SLN活檢前利用超聲引導(dǎo)的活檢診斷黑色素瘤的分期是一個經(jīng)濟(jì)有效的工具。一項(xiàng)前瞻性研究表明[38]，細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查（fine needle aspiration cytology，F(xiàn)NAC）并不能證實(shí)薄型黑色素瘤患者SLN有無轉(zhuǎn)移，因此無法提供準(zhǔn)確的分期信息，這可能是因?yàn)镾LN轉(zhuǎn)移瘤通常體積較小，在有較大SLN轉(zhuǎn)移瘤的黑色素瘤亞組中，F(xiàn)NAC可能有助于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期診斷。超聲引導(dǎo)下FNAC可以作為一種潛在的工具避免大區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SNB，這些患者可能會直接進(jìn)行根治性淋巴結(jié)切除術(shù)。一項(xiàng)納入1 000例黑色素瘤的大樣本研究[39]發(fā)現(xiàn)：超聲引導(dǎo)下FNAC陽性患者的生存率低于超聲正常患者，超聲檢查可疑且FNAC陰性患者與超聲正?；颊叩纳媛氏喈?dāng)。超聲引導(dǎo)下FNAC陽性患者的生存率較低，可以避免SLN活檢，完全陰性的超聲引導(dǎo)下FNAC患者僅需隨訪，不需要SLN活檢。

多模態(tài)超聲可以精確測量病變厚度，檢測和發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，對黑色素瘤的分期及預(yù)后判斷具有重要作用，鑒于國內(nèi)并未系統(tǒng)、廣泛地開展SLNB，多模態(tài)超聲在臨床有一定的應(yīng)用價值。目前相關(guān)的臨床研究較少，還需擴(kuò)大樣本量繼續(xù)深入研究。