18F-FDG PET/CT評估復發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤免疫治療早期反應(yīng)的應(yīng)用進展

湯明，鄒思娟，朱小華

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院核醫(yī)學科，湖北 武漢 430030； *通信作者 朱小華 evazhu@vip.sina.com

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）約占所有淋巴瘤的10%，其中90%以上為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（classic Hodgkin lymphoma，cHL）[1]。大多數(shù)cHL患者能通過一線治療治愈，但是部分患者尤其是晚期患者，5%～10%對初始治療無效，10%～20%對初始治療有反應(yīng)但最終復發(fā)[2-4]，即為復發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（relapsed/refractory classic Hodgkin lymphoma，R/R cHL）。高劑量化療聯(lián)合自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem-cell transplantation，ASCT）是目前R/R cHL患者的標準挽救治療。對挽救性化療無反應(yīng)（耐藥）的R/R cHL患者使用靶向CD30的抗體藥物Brentuximab Vedotin（BV）仍有可能治愈[5-6]。最近，抗程序性細胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）單克隆抗體在R/R cHL患者中顯示出高反應(yīng)率（65%～87%）[7-8]。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準Nivolumab和Pembrolizumab治療R/R cHL[9-10]。中國國家藥品監(jiān)督管理局也批準Sintilimab、Camrelizumab和Tislelizumab治療至少經(jīng)過系統(tǒng)二線化療的R/R cHL[11-13]。由于免疫治療具有與傳統(tǒng)治療不同的反應(yīng)特點，本文在簡述淋巴瘤治療反應(yīng)評估標準的衍變的基礎(chǔ)上，著重介紹18F-FDG PET/CT在R/R cHL免疫治療早期反應(yīng)評估中的應(yīng)用進展。

1 淋巴瘤傳統(tǒng)治療反應(yīng)評估標準衍變

1999 年美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）資助的國際工作組（international working group，IWG）達成IWG標準，即第一個非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）反應(yīng)評估標準，也用于HL的反應(yīng)評估。該標準定義了完全緩解（complete remission，CR）、完全緩解/未確認（complete remission/unconfirmed，CRu）、部分緩解（partial remission，PR）、復發(fā)性疾?。╮elapse disease，RD）和進展性疾?。╬rogressive disease，PD）[14]。

隨著18F-FDG PET、免疫組化和流式細胞術(shù)的應(yīng)用，2007年國際協(xié)調(diào)項目（International Harmonization Project，IHP）修訂了惡性淋巴瘤的反應(yīng)標準：Cheson 2007標準[15]。此標準刪除了CRu這一類別，正式將18FFDG PET用于親和18F-FDG的淋巴瘤[如彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）和HL]的反應(yīng)評估。

隨著PET/CT越來越多地用于淋巴瘤分期和反應(yīng)評估，包括治療間期的早期評估（通常是指治療2個周期后行PET/CT掃描），稱為中期PET/CT（interim PET/CT，iPET），和治療結(jié)束時的反應(yīng)評估[16]。iPET成為預(yù)測淋巴瘤（尤其是DLBCL和HL）治療效果的有力工具。首屆淋巴瘤iPET國際研討會就基于視覺評分的簡單、可重復的iPET解釋標準達成共識，使用Deauville 5分量表（5-point scale，5-PS）[17]標準化解釋掃描結(jié)果。Deauville 5-PS在HL、DLBCL和濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）的反應(yīng)評估中具有良好的觀察者間的一致性[1,16-17]。

惡性淋巴瘤國際會議（International Conference on Malignant Lymphoma，ICML）工作組在第11屆ICML（2011年）和第12屆ICML（2013年）上再次對淋巴瘤分期和反應(yīng)標準進行修訂，基于PET/CT影像定義了完全代謝反應(yīng)（complete metabolic response，CMR）、部分代謝反應(yīng)（partial metabolic response，PMR）、無代謝反應(yīng)（no metabolic response，NMR）和代謝進展性疾?。╬rogressive metabolic disease，PMD），并對其中的Deauville 5-PS增加了X評分，表示新發(fā)的攝取18F-FDG的區(qū)域可能與淋巴瘤無關(guān)[16]。2014年，Lugano分類標準[18]發(fā)表，是目前應(yīng)用最廣泛的標準。

2 免疫治療相關(guān)反應(yīng)標準

在使用免疫調(diào)節(jié)藥物（尤其是來那度胺）的淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病患者中，約15%的患者在治療2～3周內(nèi)可出現(xiàn)燃瘤反應(yīng)（tumor flare reaction，TFR）[19]，其特點是疼痛性、自限性淋巴結(jié)腫大，并通常伴有發(fā)熱、淋巴細胞增多、皮疹和骨痛[20-21]。免疫檢查點抑制劑如抗細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）單克隆抗體（如ipilimumab）和抗PD-1單克隆抗體（如Nivolumab和Pembrolizumab）在肺癌、黑色素瘤、腎細胞癌和其他實體瘤治療中可出現(xiàn)延遲反應(yīng)（早期的腫瘤生長）或治療性免疫激活（又稱假性進展，表現(xiàn)為原有病灶大小增加或出現(xiàn)新病灶），可能與傳統(tǒng)反應(yīng)評估中的PD相混淆[19]?；诖?，Wolchok等[22]提出了實體瘤的免疫相關(guān)反應(yīng)標準（immune-related response criteria，irRC）。

免疫檢查點抑制劑在HL和NHL中也顯示出高反應(yīng)率，在臨床試驗中也觀察到TFR或延遲反應(yīng)或假性進展[8,23-24]。Lugano分類標準是基于傳統(tǒng)的化療或化學免疫治療方案（主要為同時使用利妥昔單抗）的經(jīng)驗，如果按照該標準進行評估，可能會誤判為PD，從而在患者臨床獲益前過早地停止治療。因此，irRC的概念也推及到淋巴瘤。2016年，基于Lugano分類標準，適用于免疫治療尤其是免疫檢查點抑制劑治療的淋巴瘤免疫調(diào)節(jié)治療反應(yīng)標準（The Lymphoma Response to Immunomodulatory Therapy Criteria，LYRIC）發(fā)表[19]。在LYRIC標準中加入了不確定反應(yīng)（indeterminate response，IR）這一新的反應(yīng)類別。

IR分為3種情況：IR①為在治療的前12周中，6個可測量病灶的SPD（sum of the product of the perpendicular diameters）增加≥50%，無臨床惡化；IR②為在治療的任何時間，6個病灶的SPD增加<50%，出現(xiàn)新病灶或1個或多個原有病灶PPD（product of the transverse diameters）增加≥50%；IR③為1個或多個病灶的18F-FDG攝取增加，不伴隨病灶大小或數(shù)量的增加。其中，IR①可能被視為延遲反應(yīng)或早期免疫介導的TFR的結(jié)果，建議活檢鑒別。如果活檢淋巴瘤陽性，則證實為PD；如果為陰性，則支持假性進展。IR②可能在治療的早期或晚期出現(xiàn)，強烈建議活檢。在單個時間點，患者可能同時滿足IR①或IR②和IR③，這種情況下應(yīng)優(yōu)先考慮為IR①或IR②。患者在歸類為IR后可繼續(xù)治療，并且必須在12周內(nèi)進行重復18F-FDG PET/CT成像（有臨床指征時可更早），對反應(yīng)類別進行重新評估，以確認或排除真正的PD[19]。

3 18F-FDG PET/CT 評估R/R cHL 免疫治療早期反應(yīng)的應(yīng)用

iPET與接受化療的HL患者的預(yù)后密切相關(guān)，可區(qū)分預(yù)后不良和預(yù)后良好的個體[25]，用于決策反應(yīng)適應(yīng)性治療，通過改善治療效果（早期治療升級）或降低治療的毒性（治療降級）使患者獲益[26]。多項研究采用Lugano分類和LYRIC標準，結(jié)果顯示18F-FDG PET/CT在R/R cHL患者免疫治療早期反應(yīng)評估中的價值[26-31]。

Dercle等[27-28]的研究顯示，16例R/R cHL患者（中位隨訪時間22.6個月）中，9例在抗PD-1治療后3個月緩解（3例CMR、6例PMR），其中1例PMR在6個月時轉(zhuǎn)為CMR，5例PMR隨訪2年仍未轉(zhuǎn)為CMR，并且靶病灶縮小到最低點的中位時間為11.7（2.7～21.6）個月；2例在7個月時因疾病進展死亡；5例表現(xiàn)出與抗PD-1治療相關(guān)的新的影像表現(xiàn)，其中2例表現(xiàn)為IR②和IR③，3例出現(xiàn)與免疫相關(guān)不良事件相關(guān)的新病灶，未觀察到超級進展（即治療后腫瘤快速生長）。該研究表明治療早期（3個月）18F-FDG PET/CT可以檢測出對免疫治療有應(yīng)答者，所有CMR發(fā)生在6個月內(nèi)，少數(shù)PMR可以轉(zhuǎn)變?yōu)镃MR。IR出現(xiàn)在治療1年后，腫瘤大小和18F-FDG攝取出現(xiàn)一過性波動，2例中1例因為停止抗PD-1治療，在36個月時進展。上述數(shù)據(jù)有助于確定R/R cHL患者抗PD-1最佳治療策略和治療持續(xù)時間。同時，LYRIC標準中IR的提出，鼓勵醫(yī)師不要過早地讓患者退出抗PD-1治療，可能會使按照傳統(tǒng)標準歸類為PD的患者從持續(xù)的抗PD-1治療中獲益。

Rossi等[29]報道，30例R/R cHL患者在抗PD-1治療后進行18F-FDG PET/CT反應(yīng)評估，Deauville評分4、5分的15例也采用LYRIC標準分析比較。Lugano分類為4例PR，11例PD；LYRIC標準重新分為4例PR，2例IR①，8例IR②，1例IR③，中位無進展生存期為7.5個月。這些患者在抗PD-1治療無效后進行化療或化療聯(lián)合抗PD-1治療，67%的患者在接受新的治療方案后反應(yīng)改善。該研究表明18F-FDG PET/CT能識別出免疫治療效果不佳的R/R cHL患者，指導臨床及時調(diào)整治療方案。

Chen等[26]報道，45例R/R cHL患者在抗PD-1治療（Nivolumab）后3個月進行18F-FDG PET/CT評估早期反應(yīng)，依據(jù)反應(yīng)類別將患者總體生存（OS）分為高風險組（PMD）、中風險組（NMR和PMR）和低風險組（CMR），兩年OS分別為0.53、0.80和1.00，NMR和PMR的OS相似，11例（24%）在中位隨訪21.2個月后死亡。如采用Lugano分類，16/45例患者為PMD；而采用LYRIC標準，這16例患者表現(xiàn)為IR，其中4例IR①、8例IR②、4例IR③，三者的OS無顯著差異，但IR②患者的OS呈更差趨勢，16例均證實為PMD。該研究表明治療早期（3個月）PET/CT反應(yīng)評估可以預(yù)測抗PD-1單克隆抗體治療的R/R cHL患者生存期，能盡早識別出具有高、中和低風險進展和死亡的患者亞群，用于決策風險適應(yīng)性治療。

Castello等[30]報道，22/43例R/R cHL患者治療后8周進行早期反應(yīng)評估，Lugano分類和LYRIC標準間無顯著差異，LYRIC標準歸類為IR的患者最后均證實為真正的進展，其中應(yīng)答者與其他患者間的Deauville評分存在顯著差異（P=0.003），應(yīng)答者的腫瘤負荷降低多于其他患者（P=0.02）。

Mokrane等[31]的研究顯示，接受Nivolumab治療的R/R HL患者，治療后的早期（中位時間為2個月）CT和PET反應(yīng)類別與患者的OS相關(guān)。對44%（20/45）的患者CT評估的反應(yīng)類別（9例SD和11例PR），在使用PET后對反應(yīng)類別進行重新分類，其中55%（11/20）的患者被重新歸類為CMR，兩年OS的可能性為100%。表明早期（中位時間為2個月）CT和PET/CT可預(yù)測R/R HL的總體生存，此外，早期PET可以檢測出更多的CMR患者。

綜上所述，18F-FDG PET/CT能在早期（3個月或更早）對接受免疫治療的R/R cHL患者進行反應(yīng)評估，能較CT檢測出更多的CMR患者，并可能根據(jù)早期PET/CT反應(yīng)類別預(yù)測患者的總體生存。同時，還可以根據(jù)反應(yīng)類別對患者的風險進行評估，盡早識別出不同風險的患者，可能為臨床制訂個體化治療方案提供有價值的信息，通過治療升級加強療效或治療降級降低治療相關(guān)的毒性，或者更換為其他的治療方案。此外，18F-FDG PET/CT還可能有助于確定R/R cHL患者接受免疫治療的最佳持續(xù)時間。在反應(yīng)評估的同時，還可以對免疫相關(guān)不良事件進行監(jiān)測，以避免其發(fā)展為危及生命的并發(fā)癥。目前一般認為，簡單地將傳統(tǒng)反應(yīng)評估標準應(yīng)用于接受免疫治療的R/R cHL患者，可能會將一部分患者歸類為PMD，而過早地結(jié)束免疫治療，使這部分患者不能達到最大獲益，上述幾項研究中應(yīng)用LYRIC標準評估的IR最后均證實為PMD，因此，需要進一步研究驗證和比較LYRIC標準在R/R cHL患者免疫治療中的價值。

4 免疫相關(guān)不良事件

免疫檢查點阻斷可能會產(chǎn)生炎癥副作用，稱為免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，iRAE），通常在治療后數(shù)周到數(shù)個月內(nèi)發(fā)生，也可能發(fā)生在治療結(jié)束后[32]。iRAE包括各種內(nèi)分泌功能障礙和其他自身免疫樣疾病。iRAE最常見的內(nèi)分泌功能障礙是甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進癥，其次是高血糖、甲狀腺炎、腎上腺功能不全、垂體炎、1型糖尿病和垂體功能減退。其他iRAE分別為腹瀉、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、白癜風、肺炎和結(jié)腸炎[33]。在免疫治療反應(yīng)評估中，應(yīng)意識到iRAE最常見的發(fā)生部位及相應(yīng)的影像表現(xiàn)。如類結(jié)節(jié)病在18F-FDG PET/CT上表現(xiàn)為對稱性的縱隔和肺門淋巴結(jié)腫大和攝取增加，通常在隨訪過程中消失，因此，需要進一步隨訪與疾病侵犯相鑒別。免疫相關(guān)的胰腺炎、甲狀腺炎通常表現(xiàn)為胰腺、甲狀腺彌漫性18F-FDG攝取增加，在臨床工作中需要結(jié)合血清學指標進行鑒別，如血淀粉酶、甲狀腺激素等。甲狀腺局灶性18F-FDG攝取增加，可能需要結(jié)合細針穿刺細胞學檢查進一步鑒別。免疫相關(guān)肺炎表現(xiàn)為肺部磨玻璃樣改變伴不同程度的18F-FDG攝取增加，對皮質(zhì)激素治療有效，是與腫瘤性病變鑒別的一個方面。免疫相關(guān)的關(guān)節(jié)炎則表現(xiàn)為免疫治療后多關(guān)節(jié)對稱性18FFDG攝取增加，需要了解患者的詳細病史和回顧近期影像檢查，以評估炎癥的可能性[34-35]。

實體瘤抗PD-1治療最常見的iRAE是肺炎、縱隔淋巴結(jié)（類結(jié)節(jié)病）、小腸結(jié)腸炎、垂體炎、甲狀腺炎、肝炎、關(guān)節(jié)炎和胰腺炎[36]。在接受抗PD-1治療的實體瘤患者中，影像能檢測出74%的iRAE，PET/CT對此高度敏感[36]。對于淋巴瘤，在免疫治療中也觀察到類似的iRAE[26,28,30,37]，如結(jié)腸炎、肺炎、胰腺炎、胃炎和溶血性貧血等，表現(xiàn)為抗PD-1治療期間新出現(xiàn)的18F-FDG陽性病變，但不是腫瘤性病變，應(yīng)避免將iRAE錯誤地歸類為PMD。

5 小結(jié)

R/R cHL患者免疫檢查點抑制劑治療后早期18FFDG PET/CT顯像能識別出應(yīng)答者和無應(yīng)答者，有助于確定免疫治療的持續(xù)時間，并對患者進行風險分層，及時調(diào)整治療方案，以避免治療過度或治療不足。免疫治療期間可能出現(xiàn)18F-FDG攝取一過性波動，應(yīng)用LYRIC標準評估的IR患者繼續(xù)治療可能獲益，可通過活檢或重復顯像鑒別假性進展和真正的PD。同時，正確識別iRAE非常重要，以免誤診，使其發(fā)展為危及生命的并發(fā)癥或在患者獲益前過早停止治療。