心肌“缺血記憶”分子影像學(xué)診斷研究進(jìn)展

賈凱麗，王雪梅

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，內(nèi)蒙古自治區(qū)分子影像學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050；*通信作者 王雪梅 wangxuemei201010@163.com

胸痛是患者就診急診科最常見的原因之一。近年來(lái)，因胸痛到急診科就診的占比逐年增高[1]。以胸痛癥狀起病的患者，病情嚴(yán)重程度輕重不一，其療效和預(yù)后有明顯的時(shí)間依賴性。通常嚴(yán)重心肌缺血導(dǎo)致的心肌梗死可基于心電圖和血清標(biāo)志物進(jìn)行診斷，但短暫心肌缺血導(dǎo)致的胸痛的心電圖和血清標(biāo)志物結(jié)果往往表現(xiàn)為陰性[2]。因此，常規(guī)心電圖、血清心肌酶、心臟超聲等識(shí)別不穩(wěn)定性心絞痛的心肌缺血存在一定的困難，尤其對(duì)于就診時(shí)胸部不適癥狀已緩解甚至完全消失的患者。對(duì)心血管疾病的高?；颊叨?，這可能繼續(xù)發(fā)展進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，如心肌梗死。因此，對(duì)心肌短暫缺血的診斷對(duì)患者和醫(yī)師均尤為重要，需要能夠檢測(cè)心肌“缺血記憶”的新技術(shù)。

1 心肌“缺血記憶”的概念

健康成年人的心臟主要使用長(zhǎng)鏈脂肪酸和葡萄糖作為能量代謝的底物，并同時(shí)利用其他底物，如乳酸、酮體和氨基酸等[3]。游離脂肪酸是正常心肌中產(chǎn)生高能三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的首選底物。在心肌缺血的情況下，心肌會(huì)發(fā)生諸多改變：ATP 的供應(yīng)由脂肪酸有氧代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟菬o(wú)氧酵解、基因分子表達(dá)異常、內(nèi)皮細(xì)胞功能異常、異常室壁變形和心臟神經(jīng)系統(tǒng)失支配等，灌注減少恢復(fù)正常后，這些異常改變?nèi)詴?huì)持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，這種現(xiàn)象稱為心肌的“缺血記憶”[4-8]。這種方法可檢測(cè)到患者胸部不適消失后的短暫性心肌缺血，可在胸痛消退后一段時(shí)間內(nèi)評(píng)估局部缺血及缺血范圍，向臨床醫(yī)師提供信息。

2 缺血心肌的細(xì)胞及分子水平變化

正常條件下，心肌優(yōu)先氧化游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA）生成ATP，為心肌細(xì)胞提供60%～90%的能量。心肌缺血激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK），AMPK 促進(jìn)FAT/CD36 細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位加快FFA 進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)[9]。同時(shí)通過(guò)磷酸化乙酰輔酶A 羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC），使得丙二酰輔酶A 生成減少，并對(duì)肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶-1（carnitine palmityltransferase-1，CPT1）的抑制減弱，從而加快脂酰輔酶A 進(jìn)入線粒體。由于心肌缺氧，酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine denucleotide，NADH）和黃素腺嘌呤二核苷酸（flavin adenine dinucleotide，F(xiàn)ADH2）的氧化磷酸化受限并導(dǎo)致大量堆積，引起β-氧化中的脂酰輔酶A 脫氫酶等活性下降，造成FFA 的β-氧化受抑，最終導(dǎo)致FFA 有氧氧化減低[10]。

葡萄糖是心肌細(xì)胞產(chǎn)生ATP 的另一個(gè)重要底物，為心肌提供10%～30%的能量。在心肌缺血缺氧的病理情況下，F(xiàn)FA 的有氧氧化嚴(yán)重受抑，而葡萄糖的無(wú)氧酵解增加，此時(shí)葡萄糖成為心肌的主要供能物質(zhì)。心肌缺血缺氧時(shí)，ATP 濃度減低，一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）濃度增加，AMPK被激活[11]。活化的AMPK 加快心肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，這與細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4（glucose trasporter 4，GLUT4）增多、GLUT4 mRNA 表達(dá)有關(guān)。同時(shí) AMPK 能激活 6-磷酸果糖激酶-2（6-phosphofructokinase-2，PFK2），此酶是糖酵解過(guò)程中限速酶的主要調(diào)控因子，能促進(jìn)葡萄糖的無(wú)氧酵解[12]。

心臟受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的雙重支配，神經(jīng)信號(hào)的傳遞均通過(guò)突觸結(jié)構(gòu)（神經(jīng)末梢、突觸間隙及突觸后膜），由于神經(jīng)末梢中囊泡內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的種類不同，與突觸后膜相應(yīng)受體結(jié)合后產(chǎn)生不同效應(yīng)。心肌缺血早期，兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的囊泡儲(chǔ)存受損；隨著缺血時(shí)間增加，神經(jīng)纖維也會(huì)受損，最終發(fā)展為心臟神經(jīng)的完全失支配[13-14]。心肌缺血時(shí)，神經(jīng)末梢突觸結(jié)構(gòu)對(duì)缺血的敏感性高于心肌細(xì)胞，失神經(jīng)支配區(qū)域常延伸至心肌血流減少區(qū)域外[15]。心臟神經(jīng)顯像是一種研究心臟神經(jīng)末梢突觸結(jié)構(gòu)信號(hào)傳遞的顯像方法，因此為心肌缺血的診斷提供了新方法。

3 心肌“缺血記憶”的影像學(xué)診斷方法

3.1 超聲對(duì)心肌“缺血記憶”的研究 近年來(lái)，超聲分子成像受到關(guān)注。血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子（如E-選擇素）在心肌缺血期間急劇上調(diào)，針對(duì)E-選擇素的超聲造影劑能識(shí)別出在缺血/再灌注后仍然存在的黏附分子上調(diào)位點(diǎn)。因此靶向超聲造影可以識(shí)別近期心肌缺血[16]。Mott 等[17]在小鼠短暫（10 min）心肌缺血后用含磷脂酰絲氨酸的微泡和選擇素靶向微泡行超聲分子成像，結(jié)果顯示2 種成像方法的缺血區(qū)超聲信號(hào)強(qiáng)度較非缺血區(qū)顯著增高（P<0.05）。這兩者均可進(jìn)行缺血性記憶成像，但選擇素靶向微泡成像是微泡與選擇素的靶向結(jié)合，而含磷脂酰絲氨酸的微泡是直接附著于靜脈內(nèi)皮或黏附于白細(xì)胞，因此磷脂酰絲氨酸的微泡成像避開配體定向靶向的需求。選擇素在缺血和其他炎癥刺激下表達(dá)增加，但是在缺血性損傷后其表達(dá)往往會(huì)隨著時(shí)間的推移而減少，因此超聲微泡分子成像有效檢測(cè)近期缺血的持續(xù)時(shí)間尚不確定。

3.2 SPECT/CT 和PET/CT 對(duì)心肌“缺血記憶”的研究

3.2.1 脂肪酸代謝顯像 碘-123-β-甲基碘苯脂十五烷酸（β-Methyl-P-[123I]-iodophenyl pentadecanoic acid，123I-BMIPP）是最常用的SPECT 示蹤劑，其甲基支鏈被引入碳鏈的β 位，使得BMIPP 必須首先在胞質(zhì)中進(jìn)行強(qiáng)制性的初始α-氧化，該步驟限制了最初的β-氧化而延長(zhǎng)了體內(nèi)的滯留時(shí)間。在缺血/再灌注患者中，急性期和亞急性期BMIPP 的積累呈動(dòng)態(tài)變化。在急性期，頓抑心肌內(nèi)的BMIPP 未減少，而亞急性期BMIPP 存在缺損[18]。Kawai 等[19]對(duì)111 例非心肌梗死的急性胸痛患者在胸痛發(fā)作后24 h 內(nèi)行201Tl心肌灌注顯像，在48 h 內(nèi)行123I-BMIPP 代謝顯像和冠狀動(dòng)脈造影，并以冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示123I-BMIPP 代謝異常區(qū)域與冠狀動(dòng)脈造影顯示的冠狀動(dòng)脈異常區(qū)域的一致率達(dá)74%，顯著高于201Tl 心肌灌注顯像。對(duì)既往多項(xiàng)123I-BMIPP 心肌顯像研究進(jìn)行綜合分析[20]，發(fā)現(xiàn)在165 例不穩(wěn)定性心絞痛和冠狀動(dòng)脈狹窄或痙攣所致心肌缺血中，123I-BMIPP 代謝顯像顯示缺血區(qū)域的敏感度和特異度分別為86%和95%，表明123I-BMIPP 代謝顯像可以識(shí)別先前由于冠狀動(dòng)脈病變導(dǎo)致的心肌缺血，并且有較好的準(zhǔn)確性。

3.2.218F-FDG 代謝顯像 2-氟-18 氟-2-脫氧-D-葡萄糖（2-fluorine-18fluoro-2deoxy-D-glucose，18F-FDG）是一種18F 正電子標(biāo)記的葡萄糖類似物，進(jìn)入細(xì)胞后被葡萄糖-6-磷酸酶磷酸化，18F-FDG 磷酸化后無(wú)法進(jìn)入糖酵解途徑及進(jìn)行下一步代謝，因此被留在細(xì)胞中從而進(jìn)行顯像[21]。18F-FDG 主要用于判斷心肌梗死患者的心肌活力，以指導(dǎo)臨床進(jìn)行血運(yùn)重建和對(duì)重建的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估[22]。臨床心臟病學(xué)已將18F-FDG PET/CT 心肌代謝顯像確立為評(píng)估心肌活力的標(biāo)準(zhǔn)，并建議其適當(dāng)處理缺血性心肌病[23]。心肌缺血區(qū)18F-FDG 攝取異常增加，表現(xiàn)為“濃聚”影。Dou 等[24]納入21 例結(jié)合心電圖、MPI 及冠狀動(dòng)脈造影確診的近期心肌缺血患者，18F-FDG PET/CT 代謝顯像診斷近期心肌缺血的靈敏度和特異度分別為85.7%和92.3%。Li 等[25]對(duì)進(jìn)食狀態(tài)下輕度、中度和重度缺血再灌注后的模型大鼠于造模后第24、48、72 h 進(jìn)行18F-FDG PET/CT 顯像，結(jié)果顯示輕中度缺血組的“缺血記憶”時(shí)間窗至少為48 h，而重度缺血組則至少為72 h。隨著心肌缺血程度的增加，“缺血記憶”的時(shí)間窗也會(huì)擴(kuò)大。以上研究表明，18F-FDG PET/CT 成像可以識(shí)別近期的心肌缺血。

3.2.3 心臟神經(jīng)受體顯像123I- 間碘芐胍（123I-metaiodobenzylguanidine，123I-MIBG）是應(yīng)用較早的神經(jīng)顯像示蹤劑，是一種兒茶酚胺類似物，通過(guò)攝取-1 路徑進(jìn)入神經(jīng)元并儲(chǔ)存在囊泡中且不被代謝，因此可以對(duì)神經(jīng)末梢的功能變化進(jìn)行成像。Watanabe 等[26]應(yīng)用123I-BMIPP 和123I-MIBG SPECT成像對(duì)50 例心絞痛進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)123I-BMIPP 診斷心肌缺血的靈敏度為86%，而123I-MIBG 為100%，證實(shí)心臟神經(jīng)顯像較脂肪酸代謝顯像對(duì)心肌缺血的變化更敏感，但123I-MIBG 的可用性和粗略定量方法的局限性阻礙了其臨床應(yīng)用。隨后出現(xiàn)了正電子顯像劑，較典型的是11C-對(duì)羥基麻黃堿（11C-hydroxyephedrine，11C-HED）。Werner 等[27]在大鼠冠狀動(dòng)脈閉塞20 min后再灌注以制備短暫心肌缺血模型，并進(jìn)行11C-HED/201TI 雙示蹤劑顯像，結(jié)果顯示在缺血性損傷2 個(gè)月后，左心室壁11C-HED 攝取仍有稀疏-缺損區(qū)。由于11C 標(biāo)記示蹤劑的半衰期僅為20 min，11C 標(biāo)記示蹤劑的臨床應(yīng)用受到限制[28]。而Zelt 等[29]對(duì)缺血性心肌病患者進(jìn)行18F-氟苯胍（18F-flurobenguan）與11C-mHED PET 成像，結(jié)果顯示兩者圖像均有局灶性缺損，且缺損區(qū)的大小和嚴(yán)重程度相似，結(jié)果表明18F-氟苯胍可用于心臟神經(jīng)顯像，并作為檢測(cè)心肌“缺血記憶”的新技術(shù)。

4 小結(jié)

心肌“缺血記憶”成像可追蹤曾經(jīng)發(fā)生過(guò)的心肌缺血，為胸痛患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，提供有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并估測(cè)預(yù)后。這可以提高冠狀動(dòng)脈疾病的檢出率，也可以為其他疾病提供新穎的檢測(cè)手段，同時(shí)盡可能地減少不必要的創(chuàng)傷性檢查。在上述提及的方法中，與核醫(yī)學(xué)分子顯像相比，超聲微泡分子成像無(wú)輻射危害，這一特點(diǎn)對(duì)醫(yī)師和受檢者均有很大的吸引力，但選擇素的表達(dá)隨時(shí)間變化而減少，因此缺乏明確的時(shí)間窗。心肌代謝和神經(jīng)顯像似乎最適用，但與心肌代謝顯像相比，心臟神經(jīng)損傷持續(xù)更久，可能是一種更具潛力的、無(wú)創(chuàng)的“缺血記憶”診斷方法。盡管這些“缺血記憶”診斷方法的理論很合理、很充足，但其臨床可行性在很大程度上還需進(jìn)行更多的實(shí)踐。