中醫(yī)藥調(diào)控血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2的研究進(jìn)展

蕭韻婷 汪小滟

廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-angiotensin system，RAS)是人體重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，能維持人體血壓穩(wěn)定以及水鹽平衡，對人體心臟、腎等各個器官有重要的作用。RAS中的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(Angiotensin converting enzyme2， ACE2)是RAS中的重要組成部分，ACE2可以水解的血管緊張素Ⅰ(Angiotensin Ⅰ，AngⅠ)為血管緊張素1-9(Angiotensin 1-9，Ang(1-9))，同時也能水解血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，AngⅡ)為血管緊張素1-7(Angiotensin 1-7，Ang(1-7))，而Ang(1-7)主要受體為Mas受體，從而構(gòu)成ACE2/Ang(1-7)/Mas軸，進(jìn)而拮抗ACE/AngII/AT1R經(jīng)典軸：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(Angiotensin converting enzyme， ACE)使Ang I轉(zhuǎn)換生成Ang II，從而AngⅡ可通過血管收縮等方式使血壓升高并引起心肌重構(gòu)、血栓形成以及炎癥等。因此ACE2可以發(fā)揮降低血壓、改善心肌重構(gòu)、改善腎臟纖維化與抗炎癥的作用[1]。

中醫(yī)藥在改善心血管疾病、腎臟疾病等方面具有一定效果，不少學(xué)者開展一系列運用中醫(yī)藥探究ACE2治療、改善心血管、腎臟甚至消化系統(tǒng)疾病的研究。本文綜合了近年實驗研究與結(jié)果，以下就中醫(yī)藥的不同形式對ACE2調(diào)控作簡單綜述。

1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2的作用

ACE2能水解Ang I為Ang1-9；水解AngⅡ為 Ang1-7。研究[1]證實ACE2水解Ang II時的催化活性較水解Ang I高400倍。因此，ACE2在人體代謝中可能主要是通過使Ang II失活，并生成有拮抗其作用的Ang 1-7，進(jìn)而產(chǎn)生舒張血管的生物效應(yīng)。并通過上述作用，可減緩心功能衰竭，從而起保護(hù)心臟作用。在腎臟方面，ACE2/Ang(1-7)/Mas軸具有利鈉利尿、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡的作用；ACE2能通過對抗AnglI，降低醛固酮釋放，減輕腎臟纖維化；Ang(1-7)可發(fā)揮保護(hù)近端腎小管細(xì)胞的作用[2]。在其他器官組織中，ACE2可能通過對肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的保護(hù)作用減少肝細(xì)胞凋亡[3]，而Ang(1-7)具有抗肝纖維化的作用[2]；ACE2、Ang(1-7)在腸道中的表達(dá)的上調(diào)可能有利于腸道炎癥防治[4]；ACE2可能是通過代謝Ang lI，減輕肺功能衰竭而起到肺保護(hù)作用[1]。

2 中醫(yī)藥對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2的影響

2.1 中藥提取物 伊琳等[5]將CO2超臨界萃取法提取的中藥當(dāng)歸揮發(fā)油給于自發(fā)性高血壓(SHR)大鼠連續(xù)口服治療4周，結(jié)果顯示當(dāng)歸組Ang(1-7)、Mas mRNA和蛋白表達(dá)顯著增高，提示當(dāng)歸揮發(fā)油可以作用于ACE2/Ang(1-7)/Mas受體軸，激活A(yù)CE2基因，促進(jìn)Mas受體表達(dá)從而減低血壓。葉緒英等[6]采用葛根素注射液治療SHR大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低劑量葛根素組的心肌組織中AT1mRNA、ACE2mRNA表達(dá)水平低于模型組；而高劑量葛根素組的腎臟組織AT1 mRNA、ACE2 mRNA表達(dá)水平則高于模型組，認(rèn)為AT1與ACE2可能存在正反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。張士聰?shù)萚7]從中藥黃芩中提取到一種黃酮類化合物黃芩苷治療apoE-/-小鼠，結(jié)果顯示黃芩苷可能通過抑制NF-κB而上調(diào)ACE2蛋白的表達(dá)以干預(yù)動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。郭潔文等[8]發(fā)現(xiàn)三七總皂苷可以通過促進(jìn)ACE2表達(dá)而抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和TNF-α，減輕大鼠心梗后心肌細(xì)胞損傷，改善心室重構(gòu)。

朱詩平等[9]發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物可通過增加ACE2蛋白的表達(dá)以發(fā)揮抗腎間質(zhì)纖維化的作用從而保護(hù)腎功能。葉緒英等[6]檢測到腎組織有ACE2 mRNA的表達(dá)，葛根素能上調(diào)腎組織ACE2 mRNA的表達(dá)，但其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。江一川等[10]發(fā)現(xiàn)人參總皂苷(GTS)能抑制SHR大鼠心肌肥厚，這一作用與ACE2/Ang(1-7)/Mas受體軸相關(guān)，但通過Ang(1-7)激活Mas的作用是次要的，主要是其能上調(diào)ACE2蛋白的表達(dá)，增加AngⅡ的降解從而抑制AT1激活，使ACE/AngⅡ/AT1軸導(dǎo)致的心肌組織中的炎癥、氧化應(yīng)激、纖維化被抑制。同時研究發(fā)現(xiàn)，GTS也通過ACE2上調(diào)這同一靶點及作用機(jī)制使腎臟組織與肝臟組織的上述反應(yīng)被抑制，從而改善糖尿病腎病與非酒精性脂肪肝。

上述這些研究顯示多種中藥提取物均可上調(diào)ACE2的表達(dá)，從而降低血壓、減輕心梗后心肌細(xì)胞損傷，改善心室重構(gòu)，且抑制腎、肝的炎癥、氧化應(yīng)激、纖維化，從而保護(hù)腎、肝。

2.2 單味中藥 王瓊英等[11]通過大鼠實驗觀察黃芪對代謝綜合征(MS)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腎組織中對于Mas蛋白的表達(dá)水平，黃芪組相較MS組、纈沙坦組有顯著增加(P<0.05)，證實黃芪可以通過提高腎臟組織中Mas蛋白改善MS并保護(hù)早期受損的腎組織。甄玲玲等[12]以甘肅黃芪浸膏粉研究代謝綜合征大鼠，發(fā)現(xiàn)甘肅黃芪可以提高M(jìn)S大鼠心臟中ACE2的表達(dá)，降低ACE的表達(dá)，改善心臟局部ACE2/ACE失衡，這可能是延緩心臟病變進(jìn)展，發(fā)揮心臟保護(hù)作用的機(jī)制之一。沈夢蝶等[13]觀察云母對實驗性結(jié)腸炎小鼠的影響，結(jié)果顯示云母能上調(diào)ACE2表達(dá)，下調(diào)Ang(1-7)表達(dá)，減輕結(jié)腸損傷。

2.3 中藥復(fù)方湯劑 五苓散(豬苓9 g，澤瀉 15 g，白術(shù)9 g，茯苓9 g，桂枝6 g)能顯著降低SHR大鼠血壓，其機(jī)制可能與RAAS系統(tǒng)有關(guān)[14]。健脾益氣活血湯(炒白術(shù)、茯苓、丹參、澤瀉各15 g，黃芪30 g，甘草10 g)能增加SHR大鼠血漿中Ang(1-7)和腎組織中ACE2、MAS mRNA、AKT蛋白的表達(dá)[15]。五味降壓散(地骨皮、葛根、丹參、牛蒡根、生山楂各3 g)能上調(diào)SHR大鼠心臟、腎臟ACE2基因表達(dá)[16]。柴苓降壓湯(柴胡9 g，黃芩18 g，桂枝12 g，澤瀉30 g，豬苓18 g，生白術(shù)18 g)能上調(diào)SHR心肌組織中ACE2和ACE2 mRNA與MAS蛋白表達(dá)[17]。益氣養(yǎng)陰清熱祛濕方(黃芪、生地、黨參、僵蠶、蟬蛻、積雪草、女貞子、墨旱蓮、白花蛇舌草、白術(shù)、荊芥、白茅根)也能明顯提高IgA腎病大鼠腎臟中ACE2的表達(dá)，明顯減少24 h尿蛋白定量，減輕腎臟組織損傷[18]。益腎平肝方(熟地、杜仲、桑寄生、川牛膝、羅布麻、葛根、鉤藤)可通過調(diào)節(jié)ACE2而減輕腎臟損害[19]。這些研究均表明多種中藥復(fù)方湯劑均可通過ACE2而發(fā)揮降壓、保護(hù)腎組織作用。

2.4 中成藥 研究[20]顯示鹿紅顆粒(鹿角片、紅花、仙靈脾、補(bǔ)骨脂、女貞子、山萸肉、沉香)能增加心肌梗死后心力衰竭大鼠血漿中ACE2與Ang(1-7)水平，顯著減輕心肌病理改變。降壓寶藍(lán)片(大黃、龍膽草、蘿芙木、黃芩、梔子、豬苓、澤瀉)能通過ACE2/Ang(1-7)/Mas受體軸改善和逆轉(zhuǎn)SHR左心室肥厚與高血壓腎損害[21]。復(fù)方芪麻膠囊也能通過ACE2/Ang(1-7)/Mas受體軸明顯降低SHR大鼠血壓[22]。淫羊藿車前子配伍(補(bǔ)腎益心片)能通過ACE2/Ang(1-7)/Mas軸降低血壓，改善勃起功能障礙[23]。表明多種中成藥均可通過ACE2/Ang(1-7)/Mas軸發(fā)揮降壓、保護(hù)腎組織及改善勃起功能作用。

2.5 針刺 紀(jì)智等[24]用毫針直刺大鼠的“百會”與雙“太沖”，每天1次，持續(xù) 28 d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺能顯著上調(diào)ACE2表達(dá)水平，且提高Ang(1-7)/AngⅡ的比值。袁靜云等[25]同樣用電針針刺SHR大鼠“太沖”和“百會”，發(fā)現(xiàn)能有效降低血壓，減低腎臟損害，上調(diào)腎組織ACE2，Ang(1-7)表達(dá)水平，提高Ang(1-7)/AngⅡ的比值。

3 小結(jié)

在機(jī)制方面，中醫(yī)藥調(diào)控ACE2在RAS系統(tǒng)的ACE2/Ang(1-7)/Mas軸是目前為止研究提及最多的調(diào)控通路，但仍有ACE2通過抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和TNF-α從而改善心室重構(gòu)[8]；或通過抑制NF-κB而上調(diào)ACE2蛋白的表達(dá)干預(yù)AS發(fā)生發(fā)展[7]，許多調(diào)控機(jī)制仍未得到明確解析，毫無疑問，在中醫(yī)藥調(diào)控ACE2機(jī)制方面，上、下游通路調(diào)節(jié)機(jī)制都值得更深入研究。

目前對于中醫(yī)藥對ACE2調(diào)控的研究以心血管疾病(高血壓，心力衰竭)為主，腎臟疾病(腎臟保護(hù))為次，只有少量研究提及了其對消化、呼吸系統(tǒng)等疾病的影響。這與ACE2的生理病理特性有關(guān)，RAS系統(tǒng)也與血壓調(diào)節(jié)和水鹽平衡有著更為密切的關(guān)系。但因為ACE2在肺、肝、脾、腦、骨髓、胃腸道系統(tǒng)等其他組織器官中亦有分布與表達(dá)[1]，ACE2也有保護(hù)肝臟、肺臟以及減輕腸道炎癥的作用，關(guān)于ACE2在消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)研究仍有很大發(fā)展空間。例如中醫(yī)藥在抗肝纖維化、治療結(jié)腸炎或新型冠狀病毒肺炎等方面是否與其相關(guān)，在今后的關(guān)于中醫(yī)藥調(diào)控ACE2的科學(xué)研究中也可以進(jìn)行除循環(huán)系統(tǒng)以外其他系統(tǒng)以及多系統(tǒng)疾病的研究。

中醫(yī)藥對于ACE2調(diào)控的研究主要集中在內(nèi)服中藥方面，針灸方面的研究仍有所欠缺，針灸對于某些疾病如高血壓等療效突出，故筆者認(rèn)為關(guān)于針灸調(diào)控ACE2以治療疾病的科研工作仍有臨床研究意義。另外，中醫(yī)其他治療手段如艾灸、耳穴等對ACE2的調(diào)節(jié)的研究未有涉足，可以對此進(jìn)行初步研究。此外，上述研究手段大多以動物實驗為主，但在臨床上亦有大量患者應(yīng)用復(fù)方或中成藥等進(jìn)行治療，科研工作者亦可收集數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，得出更為準(zhǔn)確的結(jié)論以更好服務(wù)于臨床。雖然中醫(yī)藥對ACE2調(diào)控有不少研究，但科研資料并非十分全面具體，中醫(yī)藥研究的道路仍然漫長，今后中醫(yī)藥科研工作者應(yīng)加以完善，以便能將中醫(yī)藥更好地應(yīng)用于臨床。