類風濕性關節(jié)炎滑膜增生的影像學評價方法

趙敏，王雅皙，段莎莎，施依璐，趙捷，張小杉

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院超聲科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050；*通信作者 張小杉 13947133133@163.com

類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵蝕性關節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性全身性自身免疫疾病[1-2]，會降低患者的預期壽命和生活質(zhì)量[3]，其全球發(fā)病率為0.5%～1%，中國發(fā)病率為0.42%，女性患病率約為男性的4倍[4]。RA的發(fā)病機制復雜[5]，目前無法治愈[6]。RA最重要的病理表現(xiàn)為滑膜組織增生和其高血管性[7]，是患者致殘的主要原因。早期、準確評價滑膜增生程度及其內(nèi)新生血管是RA診斷和治療的關鍵。本文擬對評價RA滑膜增生的幾種影像學方法進行綜述。

1 超聲

除經(jīng)濟、安全、廣泛可用外，超聲評估軟組織炎癥比傳統(tǒng)臨床檢查更準確，其靈敏度與MRI相同[8]。隨著超聲系統(tǒng)分辨力的提高，其已經(jīng)廣泛應用于關節(jié)及軟組織檢查，二維圖像能清晰顯示關節(jié)腔內(nèi)結(jié)構，彩色多普勒能顯示滑膜內(nèi)血供，并進行血流動力學評估，對比增強超聲實現(xiàn)定量評價滑膜內(nèi)新生血管。

1.1 二維圖像 正?；そM織由1～3層特化柱狀成纖維細胞樣滑膜細胞組成，散在分布著巨噬細胞[7]，厚度不超過2 mm[9]，在超聲上很難顯示。增厚的滑膜可被清晰地顯示，表現(xiàn)為關節(jié)腔內(nèi)低回聲結(jié)構，表面不光滑，形態(tài)欠規(guī)則，部分患者可見結(jié)節(jié)狀或絨毛狀突向關節(jié)腔，擠壓不變形[10]。為規(guī)范超聲檢查，D'Agostino等[8]對二維灰階超聲診斷滑膜炎進行量化分級：0級為無滲出；I級為增生滑膜達到骨表面連接線水平；Ⅱ級為增生滑膜超過骨表面連接線水平且表面平坦或凹陷；Ⅲ級為增生滑膜超過骨表面連接線水平且表面凸起。Ziswiler等[11]在利妥昔單抗治療RA的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，高分辨力灰階超聲顯示病變關節(jié)滑膜增生減少，但采用彩色多普勒超聲卻無明顯變化，提示灰階超聲在治療后隨訪中更有優(yōu)勢。但基于單純的灰階超聲不足以評價活動性滑膜炎，可能原因為同時存在軟組織變性、骨關節(jié)炎或關節(jié)周圍既往損傷會阻礙清晰的評估[12]。

1.2 多普勒超聲

1.2.1 能量多普勒 能量多普勒是評估RA滑膜內(nèi)血供的常用檢查方法，D'Agostino等[8]提出RA滑膜炎的多普勒分級標準：0級，未見多普勒活動；I級，可見最多3個單多普勒點或最多1個融合點和2個單一點或最多2個融合點；Ⅱ級，＞I級，但總灰度背景中的多普勒信號<50%；Ⅲ級，＞Ⅱ級，即總灰度背景中的多普勒信號>50%?；译A超聲和多普勒聯(lián)合可為RA滑膜炎提供更準確的評估，兩者聯(lián)合的分級標準：0級，無滑膜增生和多普勒信號，為正常關節(jié)；I級，I級滑膜增生合并≤I級多普勒信號；Ⅱ級，Ⅱ級滑膜增生合并≤Ⅱ級多普勒信號，或I級滑膜增生合并Ⅱ級多普勒信號；Ⅲ級，Ⅲ級滑膜增生合并≤Ⅲ級多普勒信號，或I級/Ⅱ級滑膜增生合并Ⅲ級多普勒信號[8]。

在RA的治療隨訪中發(fā)現(xiàn)，大量臨床緩解的患者并未實現(xiàn)超聲緩解。此類患者仍可由超聲檢出滑膜炎，并與疾病復發(fā)和影像學進展相關。因此，是否應將超聲緩解而非臨床緩解作為治療目標成為學者們關注的問題。目前對超聲緩解的定義尚未達成一致，大多數(shù)研究傾向于使用嚴格的超聲緩解標準，即灰階超聲及能量多普勒信號均消失。也有部分研究采用其他標準，如具有能量多普勒信號的總關節(jié)數(shù)≤1，能量多普勒信號消失及少量灰階信號等，但目前尚無針對不同標準應用效果評價的大樣本隨機對照研究[13]。

1.2.2 超微血管成像（superb microvascular imaging，SMI） SMI是在彩色多普勒原理的基礎上發(fā)展起來的一種新型超聲成像技術，使用新型的壁濾波器區(qū)分真正的低速血流和雜波偽影，克服了傳統(tǒng)多普勒低速血流成像中存在的諸多參數(shù)重復調(diào)整、噪聲和彩色溢出等問題，可顯示管徑>0.1 mm的非常低速（最低0.8 cm/s）微小血管，幾乎不受角度影響[14]，具有高幀率、實時性、高空間分辨率、高血流敏感度、運動偽影少等特點。多項研究表明，SMI可以檢測RA的滑膜炎癥，且敏感度高于能量多普勒[15-20]。因此，SMI是一種可行、可靠的技術，對于準確診斷和監(jiān)測RA的疾病活動及評估真正的影像學緩解有重要價值。

1.3 對比增強超聲（CEUS） CEUS是通過向周圍靜脈注射超聲微泡，應用低機械指數(shù)，增強組織血管內(nèi)微泡的散射回聲，極大地提高了超聲圖像的對比度和空間分辨率[15]。目前廣泛應用于臨床的是第二代超聲對比增強微泡SonoVue，以蛋白磷脂鞘包裹惰性氣體六氟化硫構成，其直徑與紅細胞相似，可通過肺循環(huán)進入體循環(huán)，填充微血管甚至毛細血管，提高了對滑膜微小血管和低速血流的檢測能力[13]。此外，造影劑微泡無法自由穿透血管壁，是良好的血池造影劑。CEUS操作簡便，不良反應罕見，可短時間內(nèi)重復操作。

CEUS通過超聲微泡在組織內(nèi)分布的時間-強度曲線為滑膜灌注提供定量評估數(shù)據(jù)。對時間-強度曲線進行在機或脫機分析，可以得到曲線上升支和下降支的斜率和速度，反映了滑膜血管血流流速和流量隨時間的變化關系，峰值強度反映了進入血管的造影劑總量，曲線下面積是流速、流量和時間三者的綜合評價[10]。張瑋婧等[21]研究顯示，滑膜低增強且能夠晚期廓清可能是達到超聲緩解的主要CEUS表現(xiàn)，結(jié)合造影模式及參數(shù)的變化能更精準地判斷治療效果，從而進一步指導臨床。CEUS已有應用于臨床的半定量分級標準[22][參照IACUS（International Arthritis Contrast Ultrasound）組標準]：I級，關節(jié)周圍組織可見增強影，滑膜內(nèi)未見增強；Ⅱ級，滑膜內(nèi)可探及增強影，強度較周圍關節(jié)組織略低；Ⅲ級，滑膜內(nèi)可探及增強影，強度大于或等于周圍關節(jié)組織。有研究采用對比增強超聲半定量或定量分析系統(tǒng)評估炎癥性關節(jié)炎經(jīng)特定治療后的效果，結(jié)果表明對比增強超聲可能是監(jiān)測炎癥性關節(jié)炎疾病進展和療效的敏感方法[23]。

對比增強微泡的良好血池示蹤效果使其在顯示小血管水平低速血流的應用中具有較好的作用。CEUS在檢測滑膜炎方面優(yōu)于核磁增強，因為延遲的MR序列可能顯示釓擴散繼發(fā)的滑膜積液增強，而非活動性滑膜炎。因此，CEUS可以提供更準確的血管腔室變化圖像，并在費用和時間方面也更有優(yōu)勢。Liu等[24]研究發(fā)現(xiàn)，對比增強超聲可以量化滑膜炎癥和疾病活動的程度，對于RA患者的診斷和隨訪至關重要。手持式便攜超聲造影系統(tǒng)的開發(fā)和應用，使RA患者的床旁風濕病評估成為現(xiàn)實。因此，采用高頻超聲和超聲造影評估滑膜炎的嚴重程度是RA早期診斷、治療評價和病情監(jiān)測的有效方法[15,25-27]。然而，目前尚無CEUS針對RA達標治療的相關研究[13]。

超聲靶向微泡造影劑是將抗體、多肽等特異性配體連接到超聲微泡表面，使其能主動結(jié)合到靶組織上相應的受體，產(chǎn)生特異性靶向顯影。在RA新生血管的形成過程中，關節(jié)腔內(nèi)會產(chǎn)生大量的炎癥細胞因子，如整合素αvβ3、血管內(nèi)皮生長因子、人腫瘤壞死因子-α等[28]。Zhao等[29]對佐劑關節(jié)炎（adjuvant-induced arthritis，AIA）大鼠分別注射血管內(nèi)皮生長因子靶向微泡和裸微泡，結(jié)果顯示與裸微泡相比，靶向微泡在AIA大鼠靶組織中的峰值強度更高，達峰時間更長。徐秀霞等[30]和Hu等[31]研究發(fā)現(xiàn)，RGD（arginineglycine-aspartate）靶向微泡與腫瘤組織內(nèi)新生血管發(fā)生特異性結(jié)合，在動物體內(nèi)顯影良好。這為將RGD靶向微泡應用于滑膜內(nèi)新生血管特異性顯像，以至RA的早期診斷、活動性判斷、療效評估等提供了思路。

利用靶向微泡可以實現(xiàn)對體內(nèi)特異性炎癥細胞因子的無創(chuàng)成像檢測，在分子水平上揭示靶病變的炎癥變化，在RA的早期診斷和準確評估中具有前景。然而，目前靶向微泡仍然局限于動物實驗，尚未進入正式的臨床研究，需要進一步研究微泡的生物毒性和藥代動力學[29]。

2 PET/CT

PET/CT較其他成像的分辨率更高，能更好地分辨骨骼和軟組織結(jié)構[32]。高分辨率PET/CT在探討關節(jié)炎的發(fā)病機制、客觀評估RA的嚴重程度和治療方法選擇方面具有優(yōu)勢[33]。

18F-FDG是一種可視化的葡萄糖代謝示蹤劑。由于活躍的炎癥組織和癌細胞均表現(xiàn)為糖代謝升高，因此可用于RA和癌癥的診斷。此外，F(xiàn)DG的攝取與RA各種實驗室指標之間具有很強的相關性。既往已有研究報道FDG-PET用于RA治療反應的敏感檢測和早期監(jiān)測[34]。

αvβ3-整聯(lián)蛋白是介導細胞-細胞和細胞-細胞外基質(zhì)連接的跨膜異二聚體受體，在促進新生血管形成中起關鍵作用。αvβ3受體在新生血管內(nèi)皮細胞表面高表達，而在已存在的血管和正常組織中幾乎不表達[35]。因此，αvβ3受體是血管生成的生物標志物。RGD是含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginine-glycine-aspartic）的多肽，能與αvβ3受體特異性地結(jié)合。68Ga-PRGD2可特異性地聚集于RA患者受累關節(jié)增生滑膜和腱鞘中，沿滑膜面彌漫分布，能夠準確地評估關節(jié)炎癥病變的嚴重程度。此外，68Ga-PRGD2的積累隨著疾病活動性降低而降低，對疾病活動性評估及治療效果評價也有一定的意義。Zhu等[36]應用68Ga-PRGD2作為示蹤劑評估RA患者關節(jié)滑膜內(nèi)血管增殖情況，證實68Ga-PRGD2 PET/CT比18F-FDG PET/CT能更準確地評估疾病嚴重程度。

Wu等[37]的研究為SPECT顯像早期診斷RA奠定了基礎，并為篩選治療RA的新藥物提供了理論依據(jù)。該研究分別應用99Tcm-3PRGD2和99Tcm-MDP對RA大鼠模型、骨關節(jié)炎大鼠模型和健康對照組進行全身掃描。99Tcm-3PRGD2在RA大鼠模型中攝取顯著增加，而在骨關節(jié)炎大鼠模型和健康對照組攝取較低，而99Tcm-MDP未能區(qū)分早期RA關節(jié)與健康對照。此外，99Tcm-3PRGD2攝取增加與疾病嚴重程度有很強的相關性。應用貝伐珠單抗抗血管生成療法可改善RA大鼠的癥狀，亦能顯著減少病變組織對99Tcm-3PRGD2的攝取。

3 MRI

MRI是診斷RA關節(jié)病變的“金標準”之一，其分辨率高，且可對軟組織進行高對比度顯像，能全面評估關節(jié)疾病涉及的包括滑膜內(nèi)、外關節(jié)液、軟骨、骨、韌帶、肌腱及腱鞘等結(jié)構，并可應用于RA關節(jié)炎性和破壞性病變過程的各個時期，較臨床檢查和計算機X射線檢測更為敏感。MRI是目前唯一能顯示骨髓水腫的成像方式，骨髓水腫與RA疾病進展密切相關，盡管骨髓水腫并非RA的特異性表現(xiàn)[38]。針對RA關節(jié)病變的MRI疾病活動和損傷特征（包括滑膜炎、骨水腫、腱鞘炎和糜爛）的高評分是不良預后的最佳指標。

MRI還可以進行軟骨成像。與計算機X射線僅能評估關節(jié)間隙變窄相比，軟骨成像可使軟骨病變可視化，更具特異性。軟骨成像僅局限性地應用于膝關節(jié)等大關節(jié)檢查，且成像時間長、成本高，患者不適感強。因此，目前軟骨成像尚不包含在RA關節(jié)病變的聯(lián)合評估中。

盡管MRI評估RA關節(jié)病變具有很好的敏感度，但由于檢查費用高、時間長、畸形患者可能體位受限及禁忌證等局限，MRI并未作為常規(guī)檢查應用于RA滑膜增生的臨床隨訪[15,26]。

綜上所述，RA滑膜增生的不同影像學評價方法各有優(yōu)點，但目前僅PET/CT和超聲能通過評估增生滑膜內(nèi)新生血管進行RA滑膜病變病程管理。兩者均未正式進入臨床試驗階段，但PET/CT成像時間長、存在放射輻射危害，無法在治療隨訪過程中多次重復使用，其應用存在局限性。因此，超聲靶向?qū)Ρ仍鰪娫赗A滑膜病變診斷和治療方面將擁有更廣闊的應用前景，需要多中心臨床研究加以驗證。