老年社區(qū)獲得性肺炎合并肺栓塞臨床特點(diǎn)及預(yù)測(cè)模型研究進(jìn)展

楊志春 朱鴻丹 尹粉英 趙云靜 范敏娟

社區(qū)獲得性肺炎(Community acquired pneumonia,CAP)和肺栓塞(Pulmonary embolism,PE)都是具有高發(fā)病率、高病死率的疾病，給人類健康造成極大的威脅[1～4]，它們的發(fā)病率、病死率都隨年齡增加而顯著上升，年齡被證實(shí)是社區(qū)獲得性肺炎死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5～7]。老年社區(qū)獲得性肺炎是指年齡≥65歲的人群發(fā)生的醫(yī)院外獲得性肺炎[7],社區(qū)獲得性肺炎致病菌通過(guò)引發(fā)炎癥介質(zhì)釋放，間接或直接損傷血管內(nèi)皮，激活炎癥反應(yīng)及凝血系統(tǒng)，促進(jìn)血栓形成，使老年社區(qū)獲得性肺炎發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[1,8]。老年人常常合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，各臟器組織功能衰退、免疫功能不足、呼吸道防御能力降低[8]，導(dǎo)致老年社區(qū)獲得性肺炎的發(fā)病率、重癥率和病死率居高不下，且易發(fā)生各種并發(fā)癥[9]，肺栓塞是較為嚴(yán)重的一種并發(fā)癥。

社區(qū)獲得性肺炎的典型臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、發(fā)熱，伴或不伴膿痰、胸痛、呼吸困難、咯血等[10]，患者年齡越大臨床癥狀越少越隱匿,老年社區(qū)獲得性肺炎可無(wú)明顯臨床癥狀或感染跡象[11]。肺栓塞的臨床表現(xiàn)包括從無(wú)癥狀的偶然發(fā)現(xiàn)到典型的胸痛、呼吸困難、咯血和暈厥等癥狀[6]，具有高誤診率、高漏診率和高病死率三大特點(diǎn)[12]，肺栓塞普遍存在延遲診斷，延遲診斷的肺栓塞患者30天死亡率更高、年齡更大、非特異性癥狀更多[13]。老年社區(qū)獲得性肺炎合并肺栓塞時(shí)臨床癥狀與單純社區(qū)獲得性肺炎極為相似[8]，但死亡率明顯增加，識(shí)別較困難,易出現(xiàn)漏診[1]，有關(guān)二者的研究報(bào)道較少，缺乏老年社區(qū)獲得性肺炎合并肺栓塞發(fā)病率的相關(guān)數(shù)據(jù)，早期診斷、及時(shí)抗凝、呼吸循環(huán)支持等治療可使肺栓塞患者的死亡率明顯下降[8]，對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要[1]。本文就老年社區(qū)獲得性肺炎合并肺栓塞臨床特點(diǎn)及預(yù)測(cè)模型研究進(jìn)展做一綜述。

1. CURB-65評(píng)分、重癥社區(qū)獲得性肺炎(Severe community acquired pneumonia，SCAP)與肺栓塞

CURB-65評(píng)分是臨床上常用的社區(qū)獲得性肺炎嚴(yán)重程度和預(yù)后評(píng)估的工具[10,14]，是老年社區(qū)獲得性肺炎患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，對(duì)30天內(nèi)病死率的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較高,CURB-65評(píng)分越高表明并發(fā)癥越多，病情越重，預(yù)后越差[15]。老年社區(qū)獲得性肺炎較中青年社區(qū)獲得性肺炎患者更易發(fā)生嚴(yán)重感染，老年重癥社區(qū)獲得性肺炎(SCAP)的病死率和DD、IL-6、TNF-α、CRP及多種炎性細(xì)胞因子水平明顯高于非重癥社區(qū)獲得性肺炎[16]。SCAP還可能出現(xiàn)全身性凝血-纖溶系統(tǒng)紊亂使發(fā)生肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[8]，更高CURB-65評(píng)分的社區(qū)獲得性肺炎、SCAP患者預(yù)后更差、病死率越高[15,16]，病情嚴(yán)重程度是老年社區(qū)獲得性肺炎患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]，CURB-65評(píng)分、SCAP與老年社區(qū)獲得性肺炎發(fā)生肺栓塞是否相關(guān)需開(kāi)展研究來(lái)明確。

2. D-二聚體(DD)與肺栓塞

DD是血栓形成過(guò)程中纖維蛋白裂解的直接產(chǎn)物，血漿DD水平與血栓負(fù)荷或纖溶激活活動(dòng)度有關(guān)[18]。老年社區(qū)獲得性肺炎患者血液瘀滯，肺泡腔內(nèi)有較多FIB、酶促降解產(chǎn)物，社區(qū)獲得性肺炎致病菌通過(guò)釋放大量炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子激活凝血和纖溶系統(tǒng)[19]，細(xì)胞壞死釋放有害物質(zhì)造成血管損傷，進(jìn)一步激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血漿或肺泡液DD升高[18]，DD水平還反映了社區(qū)獲得性肺炎炎癥的嚴(yán)重程度[8]。DD升高是肺栓塞的高危因素，對(duì)肺栓塞患者的診斷具有重要價(jià)值，其敏感度高但特異度差，根據(jù)年齡或臨床概率調(diào)整的D-二聚體截止值可以作為固定截止值的替代方法[6]。DD升高需警惕肺栓塞的存在，擬診肺栓塞患者的DD陰性具有排除價(jià)值，但DD升高也并不意味著一定有肺栓塞的存在，老年社區(qū)獲得性肺炎和肺栓塞患者DD均可增加[20]，膿毒血癥、重癥社區(qū)獲得性肺炎患者DD增加更明顯，DD水平與社區(qū)獲得性肺炎及肺栓塞嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)[18]，但目前并無(wú)準(zhǔn)確的臨界值來(lái)區(qū)分二者，DD可否鑒別老年社區(qū)獲得性肺炎合并肺栓塞與老年單純社區(qū)獲得性肺炎有待進(jìn)一步研究。

3.血小板計(jì)數(shù)和平均血小板體積與社區(qū)獲得性肺炎、肺栓塞

血小板(PLT)在宿主對(duì)社區(qū)獲得性肺炎致病菌感染的防御中發(fā)揮作用[21]，通過(guò)誘捕、削弱和固定侵入性病原體，促進(jìn)它們接近中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，協(xié)調(diào)并放大細(xì)胞和體液免疫活性[22]。PLT計(jì)數(shù)減少在社區(qū)獲得性肺炎中與較高的并發(fā)癥發(fā)生率和30天死亡率相關(guān)，計(jì)數(shù)升高可能與嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)和較差的預(yù)后相關(guān)，也可能與局部并發(fā)癥(膿胸、胸腔積液等)或心血管并發(fā)癥的發(fā)生增加有關(guān)，在正常范圍內(nèi)[(351～375)×109/L]偏高也預(yù)示著死亡率增加[21]。PLT起源于骨髓來(lái)源的巨核細(xì)胞[22]，在血栓形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用，血栓形成時(shí)PLT轉(zhuǎn)化率高，釋放到循環(huán)中的PLT具有更強(qiáng)的血栓形成性[23]。大多數(shù)血小板功能檢測(cè)不適合常規(guī)臨床實(shí)踐，平均血小板體積(MPV)易于獲取，是一種潛在的重要的PLT反應(yīng)性生物標(biāo)志物。研究表明更大的PLT患者更年輕，有更多的粘附受體表達(dá)，含有更多的顆粒，代謝和酶活性更高，與膠原聚集更快速，因此具有更高的血栓形成性[23]。有薈萃分析顯示靜脈血栓栓塞患者的MPV顯著增加，PLT顯著降低，但無(wú)法明確MPV增加是靜脈血栓栓塞患者靜脈阻塞的原因還是結(jié)果[23]，PLT是否參與社區(qū)獲得性肺炎并肺栓塞的發(fā)生可開(kāi)展相關(guān)研究。

4.感染累及肺葉數(shù)量、肺實(shí)變及支氣管充氣征、胸腔積液與肺栓塞

社區(qū)獲得性肺炎在胸部CT上可顯示為斑點(diǎn)狀、絮狀及片狀浸潤(rùn)影、葉(段)實(shí)變影、結(jié)節(jié)或腫塊、肺膿腫、肺不張、間質(zhì)性改變，伴或不伴胸腔積液等影像學(xué)表現(xiàn)[24],而浸潤(rùn)影、實(shí)變影、胸腔積液等往往同肺栓塞患者相似，不能成為鑒別二者的可信手段，但不同的影像學(xué)表現(xiàn)可能與社區(qū)獲得性肺炎發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

4.1 感染累及肺葉數(shù)量 社區(qū)獲得性肺炎患者不同致病菌感染累及肺葉數(shù)量及部位不同[25]，多肺葉浸潤(rùn)概率：細(xì)菌性肺炎<支原體肺炎<病毒性肺炎；肺下葉浸潤(rùn)概率：細(xì)菌性肺炎和病毒性肺炎<支原體肺炎。多肺葉浸潤(rùn)常常提示社區(qū)獲得性肺炎病情較重，為重癥社區(qū)獲得性肺炎診斷次要標(biāo)準(zhǔn)之一[10]，可能與更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)及凝血系統(tǒng)的激活相關(guān)，初診為肺炎的肺栓塞患者出現(xiàn)多肺葉病灶比例較高，故多肺葉浸潤(rùn)時(shí)需警惕肺栓塞可能[20]。有研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)肺野受累在老年社區(qū)獲得性肺炎存活組與死亡組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[15]，但缺乏感染累及具體肺葉數(shù)量與肺栓塞發(fā)生的關(guān)系，感染部位、感染累及肺葉數(shù)量與肺栓塞的發(fā)生可能相關(guān)，并可為病原菌與肺栓塞的關(guān)系提供依據(jù)。

4.2 肺實(shí)變及支氣管充氣征 細(xì)菌性肺炎發(fā)生肺實(shí)變及支氣管充氣征的概率大于其他致病菌[25]，社區(qū)獲得性肺炎是非肺梗死的細(xì)菌或病毒病原體引起的肺炎，病情較重者可出現(xiàn)肺實(shí)變，肺梗死是由于遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致缺血、出血和最終肺實(shí)質(zhì)壞死，最常見(jiàn)于肺栓塞[26]，栓塞后的肺炎稱為梗死性肺炎，肺梗死的肺葉有時(shí)與社區(qū)獲得性肺炎肺實(shí)變無(wú)法區(qū)分[27,28]，肺實(shí)變及支氣管充氣征是否與老年社區(qū)獲得性肺炎并肺栓塞相關(guān)值得研究。

4.3 胸腔積液 社區(qū)獲得性肺炎患者常并發(fā)胸腔積液，社區(qū)獲得性肺炎并發(fā)胸腔積液較單純社區(qū)獲得性肺炎患者死亡率、住院時(shí)間、30天病死率、ICU入住率、應(yīng)用機(jī)械輔助通氣和血管活性藥物比例高[29]，多見(jiàn)于年老體弱、低鈉血癥、低蛋白血癥、高降鈣素原患者[30]。肺栓塞患者炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，肺血栓釋放的炎癥介質(zhì)增加毛細(xì)血管通透性可能導(dǎo)致肺栓塞患者發(fā)生胸腔積液[31]，胸腔積液在肺栓塞患者非常普遍，并與更高的住院死亡率、更長(zhǎng)的住院時(shí)間和更高的呼吸衰竭發(fā)生率相關(guān)[32]。肺栓塞相關(guān)的胸腔積液與社區(qū)獲得性肺炎相關(guān)的肺炎旁積液難以區(qū)分[28],肺栓塞可單獨(dú)存在，或繼發(fā)梗死性肺炎，或與社區(qū)獲得性肺炎合并存在，二者相互鑒別及早期識(shí)別社區(qū)獲得性肺炎并肺栓塞并進(jìn)行相應(yīng)治療尤為重要[27]。

5. CT肺動(dòng)脈造影CTPA和臨床預(yù)測(cè)模型

CT肺動(dòng)脈造影(computed tomography pulmonary angiography,CTPA)提高了對(duì)肺栓塞診斷的敏感度和特異度，被國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)可作為診斷肺栓塞的首選檢查[6,12]，但價(jià)格昂貴，無(wú)法在各級(jí)尤其是基層醫(yī)院廣泛普及，對(duì)不宜行CTPA的危重患者也不適用[1]。臨床預(yù)測(cè)模型(Clinical prediction models,CPMs)是指利用多因素模型估計(jì)個(gè)體患有某病的概率或者特定時(shí)間內(nèi)某結(jié)局發(fā)生的概率，作為風(fēng)險(xiǎn)與獲益評(píng)估的量化工具可為醫(yī)生、患者以及醫(yī)療政策制定者的決策提供更為直觀理性的信息，可以促進(jìn)、刺激、加強(qiáng)或鼓勵(lì)個(gè)性化醫(yī)療，并加強(qiáng)共同決策[33～35]。關(guān)于老年社區(qū)獲得性肺炎合并肺栓塞的CPMs的研究較少，結(jié)合CPMs的開(kāi)發(fā)流程，擬后期收集相關(guān)病例的CURB-65評(píng)分、S社區(qū)獲得性肺炎、DD、PLT、MPV、感染累及肺葉數(shù)量、胸腔積液等資料，單因素回歸分析老年社區(qū)獲得性肺炎并發(fā)胸腔積液是否與肺栓塞發(fā)生相關(guān),多因素邏輯回歸分析影響社區(qū)獲得性肺炎合并肺栓塞的危險(xiǎn)因素，識(shí)別具有早期篩查意義的危險(xiǎn)因素或預(yù)測(cè)因素，繪制列線圖可視化邏輯回歸結(jié)果，建立臨床預(yù)測(cè)模型，并采用區(qū)分度(計(jì)算靈敏度、特異度、ROC曲線下面積)評(píng)價(jià)模型預(yù)測(cè)老年社區(qū)獲得性肺炎合并肺栓塞的準(zhǔn)確度。隨后模型驗(yàn)證也是至關(guān)重要的[36]，筆者擬采取K折交叉驗(yàn)證及擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評(píng)價(jià)模型是否存在過(guò)度擬合或擬合不足(內(nèi)部驗(yàn)證)，后期擬重新收集病例行外部驗(yàn)證再次評(píng)價(jià)模型的擬合優(yōu)劣。若本研究順利完成將為識(shí)別老年社區(qū)獲得性肺炎并肺栓塞的高?；颊咛峁┮罁?jù)，可減少CTPA昂貴費(fèi)用并省時(shí)省力，對(duì)并發(fā)肺栓塞高風(fēng)險(xiǎn)的患者實(shí)行早期診斷、及時(shí)抗凝、呼吸循環(huán)支持等治療，改善患者預(yù)后。

6.總結(jié)

老年社區(qū)獲得性肺炎和肺栓塞都有很高的發(fā)病率、死亡率，給人類健康造成極大的威脅，老年社區(qū)獲得性肺炎合并肺栓塞時(shí)死亡率明顯增加，但臨床癥狀與單純社區(qū)獲得性肺炎極為相似[20]，識(shí)別較為困難,易出現(xiàn)漏診、誤診、延遲診斷[1]，CTPA是確診肺栓塞的首選檢查，但在各級(jí)尤其是基層醫(yī)院無(wú)法普及，不適用于危重患者。老年社區(qū)獲得性肺炎合并肺栓塞可能與CURB-65評(píng)分、SCAP、DD、PLT、MPV、感染累及肺葉數(shù)量、胸腔積液等多種危險(xiǎn)因素相關(guān)，尋找具有早期篩查意義的危險(xiǎn)因素，建立臨床預(yù)測(cè)模型，評(píng)價(jià)模型預(yù)測(cè)老年社區(qū)獲得性肺炎并肺栓塞的準(zhǔn)確度，并通過(guò)內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證評(píng)價(jià)模型的擬合優(yōu)劣，若臨床預(yù)測(cè)模型順利構(gòu)建將為識(shí)別老年社區(qū)獲得性肺炎并肺栓塞的高危患者提供依據(jù)，得以實(shí)行早期診斷、及時(shí)抗凝、呼吸循環(huán)支持等以改善患者預(yù)后[1]。