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    養(yǎng)心通脈方干預(yù)冠心病血瘀證的研究進展*

    2021-03-28 13:22:27江雨潔張書萌張湘卓于子璇陳宇霞陳伶利
    中國中醫(yī)急癥 2021年11期
    關(guān)鍵詞:通脈養(yǎng)心甲基化

    江雨潔 張書萌 張湘卓 劉 佳 于子璇 陳宇霞 陳伶利 李 杰

    (湖南中醫(yī)藥大學(xué),湖南 長沙 410208)

    隨著現(xiàn)代人們生活水平的逐漸提高,吸煙、喝酒、熬夜、攝入過多脂類、缺乏運動等不良生活習(xí)慣的影響,冠心病的發(fā)病率與死亡率日益上升并趨向年輕化[1]。冠心病是指由冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞,導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟?。?]。根據(jù)中醫(yī)理論,冠心病屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”等范疇,血瘀證是其主要的證型之一[3]。臨床上養(yǎng)心通脈方治療冠心病血瘀證效果顯著,本文就養(yǎng)心通脈方干預(yù)冠心病血瘀證的研究進展進行以下探究。

    1 冠心病血瘀證的病因病機

    中醫(yī)學(xué)認為,冠心病血瘀證的發(fā)生與外邪侵襲、七情內(nèi)傷、膏粱厚味、年老久病等因素相關(guān)。國醫(yī)大師劉志明認為“腎虛血瘀”是冠心病血瘀證的發(fā)生發(fā)展的主要病機,一則心腎相交,腎陰腎陽失調(diào)可致機體氣機失調(diào),氣機失調(diào)可影響人體血液運行,運行不暢則致血瘀;二則腎陽虛則寒,寒邪內(nèi)生凝滯血脈,血行不通而致血瘀[4]。國醫(yī)大師路志正認為胸痹血瘀證的病機當從肝脾角度出發(fā),肝氣郁結(jié),氣滯血瘀,脾氣失調(diào),痰濁內(nèi)生而致血瘀,氣行則血行,痰去則血暢[5]。國醫(yī)大師李士懋認為冠心病血瘀證病機有寒熱之別,火熱郁結(jié),煎灼陰血,形成瘀血,不通則痛,寒邪之為病機,閉郁陽氣,寒則凝泣,血脈不通,形成瘀血[6]。諸多國醫(yī)大師認為該病病機復(fù)雜,總屬本虛標實,心脈痹阻,氣、血、陰、陽之虧虛為本虛,氣滯、血瘀、痰濁、寒凝為標實[7-8]。

    2 養(yǎng)心通脈方組成及作用

    養(yǎng)心通脈方是我國著名中醫(yī)學(xué)家秦伯未先生運用“扶養(yǎng)心氣,和通血脈”之法治療胸痹的有效名方,實驗及臨床研究均證實用于治療冠心病療效顯著。該方由人參補益心氣,丹參活血化瘀,枳實理氣消痰,澤瀉利水補陰,桂枝溫通血脈配伍而成,諸藥合用共奏益氣活血、化瘀利水之功。人參主要含有皂苷類、多糖類、揮發(fā)性成分等成分,具有抗炎、抗動脈粥樣硬化、降壓、抑制血小板聚集等作用[9]。丹參主要含有酚酸類、黃酮類、三萜類、甾體類等成分,具有抗凝及抗血小板聚集、抗動脈粥樣硬化、調(diào)脂、降壓、保護心肌細胞、抗炎、抗氧化等心血管系統(tǒng)作用[10]。枳實主要含有生物堿、黃酮苷、揮發(fā)油等成分,具有加強心肌收縮力,增加冠脈流量,減慢心率和增加心輸出量,抗血栓、抗血小板聚集等心血管作用[11]。澤瀉主要含三萜、倍半萜、糖類、脂肪烴及其衍生物等成分,具有降血脂、降血糖、抗炎、抗氧化損傷、舒張血管、抑制AngⅡ等作用[12]。桂枝主要含有揮發(fā)油類、有機酸類、鞣質(zhì)類、甾體類、香豆素類等成分,具有抗炎、舒張血管、降壓、抗血小板聚集、抗凝等作用[13]。

    3 養(yǎng)心通脈方干預(yù)冠心病血瘀證的作用機制

    3.1 抑制血小板活化及聚集 血小板是止血、凝血和病理性血栓形成的主要細胞效應(yīng)器。血小板在血管損傷部位的黏附是止血和血栓形成的關(guān)鍵的第一步,這是由內(nèi)皮下基質(zhì)化合物的暴露引起的。這些受體介導(dǎo)的過程涉及黏附表面分子,導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、血小板聚集、脫顆粒和血小板顆粒分泌促血栓因子,進一步加強血小板活化和二次激活血小板導(dǎo)致血栓的形成[14]。內(nèi)源性激動劑過度激活的血小板可導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生[15]。血小板通過提供磷脂表面以放大局部凝血酶生成,并通過釋放儲存的凝血因子,積極參與凝血級聯(lián)反應(yīng),活化血小板參與血栓的增殖和穩(wěn)定,在動脈粥樣硬化疾病中加速血栓的形成[16]。血小板活化和聚集是引發(fā)冠狀動脈內(nèi)部血栓形成的兩個主要因素,會阻塞血流并引起心肌缺血[17]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明,養(yǎng)心通脈方中隱丹參酮、β-谷甾醇、豆甾醇、山柰酚、原阿片堿等化學(xué)成分具有抑制血小板聚集,抗心肌細胞缺血等作用[18],對冠心病血瘀證具有治療作用。

    3.2 改善血液流變學(xué) 生物流變學(xué)創(chuàng)始人AL-Copley將血液流變學(xué)定義為“從客觀、微觀以至亞微觀的水平,研究血細胞及血漿成分與流動性質(zhì),并包括與血液直接接觸的血管的流變性質(zhì)”[19]。檢測血液流變學(xué)的相關(guān)指標主要有全血黏度、血細胞壓積、全血還原黏度、血漿黏度、紅細胞沉降率、紅細胞聚集指數(shù)等[20]。臨床研究表明[21],冠心病患者的高、低切全血黏度、血漿黏度、血細胞比容、紅細胞聚集指數(shù)均高于對照組,血沉低于對照組,平均血流速度均顯著慢于對照組,提示血液黏度高減慢血流速度,導(dǎo)致血液循環(huán)障礙,組織內(nèi)血液灌注不足,低氧血癥,缺氧,新陳代謝失調(diào)或功能失調(diào)。養(yǎng)心通脈有效部位方能夠明顯改善冠心病血瘀證患者的全血黏度、血漿黏度、血細胞壓積、纖維蛋白原等血液流變學(xué)指標,具有明顯的治療作用[22]。

    3.3 改善血管內(nèi)皮細胞功能 內(nèi)皮細胞(ECs)是重要的代謝和內(nèi)分泌器官,在調(diào)節(jié)血管功能方面發(fā)揮著重要作用,不僅能長期維持血管和組織間質(zhì)的通暢,而且能維持血管組織間質(zhì)和血液中多種活性物質(zhì)的通暢[23]。內(nèi)皮功能障礙能誘發(fā)各種動脈粥樣硬化性血管疾?。?4]。血管內(nèi)皮功能障礙參與冠心病血瘀證病理的改變,有諸多血管活性因子的調(diào)節(jié)[25]。主要包括1)影響血管活性張力的因子:內(nèi)皮素(ET)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、血栓素A2(TXA2)等收縮血管因子;一氧化氮(NO)、前列環(huán)素(PGI2)、腎上腺髓質(zhì)素等舒張血管因子。2)影響凝血和纖溶的因子:尿激酶型纖溶酶原激活物、蛋白S、組織型纖溶酶原激活物等。3)參與血管壁的修復(fù)和重塑因子:轉(zhuǎn)化生長因子α和β、血小板源性生長因子等。研究表明[26],冠心病患者的ET、AngⅡ的異常程度呈血瘀證組>非血瘀證>健康人對照組的趨勢,提示血管內(nèi)皮分泌的ET、AngⅡ等血管活性物質(zhì)與冠心病血瘀證密切相關(guān),可作為其重要病理標志物。研究表明,采用養(yǎng)心通脈方治療后,冠心病患者的內(nèi)皮功能得到明顯的改善,NO水平高于健康對照組,ET-1、TXB2水平低于健康對照組,對調(diào)節(jié)血管舒縮功能及血流量具有重要作用[27]。養(yǎng)心通脈方含藥血清可顯著改善兔骨髓內(nèi)皮祖細胞(EPCs)線粒體活性,并且改善作用與含藥血清濃度和干預(yù)時間呈正相關(guān),在最佳量效和時效條件下,EPCs的增殖、遷移、黏附能力均有顯著提升,提示養(yǎng)心通脈方能修復(fù)缺血心肌內(nèi)皮細胞及促進血管新生[28]。

    3.4 抑制炎癥 炎癥在斑塊的形成、發(fā)展和纖維帽突然破裂的過程中起著重要作用,從而引發(fā)局部血栓形成和缺氧相關(guān)心肌損傷[29],涉及單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、T淋巴細胞等炎癥細胞[30]。此外,諸多炎癥生物標志物及炎癥因子參與介導(dǎo)冠狀動脈粥樣硬化的形成過程,如C反應(yīng)蛋白(CRP)的下游炎癥信號以及白細胞介素-1β(IL-1β)和白細胞介素-6(IL-6)的上游信號通路參與動脈粥樣硬化相關(guān)的全身性慢性炎癥[31];Toll樣受體(TLRs)[32]、NLRP3 炎癥小體[33]、中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)(NETs)[34]、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9(PCSK9)[35]、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)[36]在動脈粥樣硬化相關(guān)炎癥中起著重要作用。研究表明,養(yǎng)心通脈方能使冠心病心絞痛患者的血清淀粉樣蛋白A(SAA)、IL-6水平明顯降低,治療療效顯著[37]。

    3.5 調(diào)控表觀遺傳修飾 冠心病的發(fā)生發(fā)展是環(huán)境因素及遺傳因素相互作用的復(fù)雜過程,異常的表觀遺傳修飾可能在冠心病發(fā)展中起著核心作用[38],主要包括異常的DNA甲基化和羥甲基化修飾,冠心病患者的冠狀動脈粥樣硬化程度與其相關(guān)[39]。本課題組前期對DNA甲基化/羥甲基化的研究也表明DNA異常甲基化/羥甲基化修飾為早發(fā)冠心病血瘀證的易感危險因素,其中ER-a、ER-β、GP6、AGTRAP基因的異常甲基化和ARF6、PSD2、CCNA2異常羥甲基化修飾與冠心病血瘀證的發(fā)生發(fā)展具有一定的相關(guān)性[40-43]。本課題組前期相關(guān)研究表明養(yǎng)心通脈方能對早發(fā)冠心病血瘀證患者甲基化水平調(diào)控具有顯著的影響,臨床療效顯著[44-45]。

    3.6 改善腸道菌群失衡 腸道細菌可能通過調(diào)節(jié)膽固醇水平和免疫反應(yīng),以及通過產(chǎn)生有毒代謝物和細菌內(nèi)毒素,在冠心病的發(fā)展中發(fā)揮作用[46],主要有氧化三甲胺(TMAO)、短鏈脂肪酸(SCFAs)和次級膽汁酸這3種腸道菌群代謝物驅(qū)動心血管疾病的發(fā)生[47]。前瞻性病例對照研究發(fā)現(xiàn)[48],TMAO的長期升高與冠心病風(fēng)險增高相關(guān),并且對TMAO進行10年以上的反復(fù)評估可提高對冠心病風(fēng)險較高人群的識別能力,提示TMAO可能是冠心病發(fā)病的生物標志物。研究發(fā)現(xiàn)[46],冠心病患者與非冠心病患者相比,瘦肉梭菌組的細菌數(shù)量增加了3倍,且冠狀動脈斑塊可擴增出細菌DNA,最常見的是鏈球菌屬,其次是腸桿菌屬、瘦肉梭菌和乳酸桿菌屬,細菌陽性組冠狀動脈狹窄率更高。本課題組前期相關(guān)研究表明養(yǎng)心通脈方能夠改善冠心病血瘀證大鼠腸道菌群失衡的病理狀態(tài),維持腸道菌群的多樣性[49]。張敏等[50]研究發(fā)現(xiàn)養(yǎng)心通脈方能夠增加冠心病患者乳酸菌、雙歧桿菌數(shù)量,降低大腸桿菌、真菌數(shù)量,提示養(yǎng)心通脈方有促進腸道益生菌,抑制致病菌,改善腸道菌群狀態(tài),平衡菌群,有效治療冠心病血瘀證。

    4 小結(jié)與展望

    養(yǎng)心通脈方治療冠心病血瘀證療效明顯,主要通過抑制血小板聚集與活化、改善血液流變學(xué)、改善血管內(nèi)皮細胞功能、抑制炎癥、調(diào)控表觀遺傳修飾、改善腸道菌群失衡等方面達到治療目的。除此之外,有研究表明養(yǎng)心通脈方能通過減輕線粒體損傷,穩(wěn)定線粒體膜,保護心肌細胞作用治療冠心病血瘀證[51]。也有研究發(fā)現(xiàn)養(yǎng)心通脈方能通過增強心肌組織JP-2(JP-2)、Cav-3(Cav-3)蛋白的表達,改善左室橫管重構(gòu),起到抗心力衰竭的作用[52]??偠灾?,養(yǎng)心通脈方干預(yù)冠心病血瘀證具有明顯的治療作用,值得深入研究。同時有關(guān)于養(yǎng)心通脈方的研究多數(shù)在心血管疾病領(lǐng)域,根據(jù)該方的藥理作用可延伸至腦血管、腫瘤等以“瘀”為特點的其他疾病,研究前景開闊。

    雖然養(yǎng)心通脈方治療冠心病血瘀證方面取得療效明顯,但冠心病亞型較多,病情變化復(fù)雜,治療危急重癥缺乏隨機雙盲實驗研究,系統(tǒng)評價也相對較少,故需要更多的臨床實驗研究進行探討、總結(jié)。

    目前冠心病血瘀證存在各種蛋白、基因、通路的調(diào)節(jié),可不斷地對養(yǎng)心通脈方成分進行提取、加工、凝練、純化,使該方更充分地運用到疾病中。而冠心病血瘀證的相關(guān)發(fā)病、病理及診療機制尚未闡釋清楚,需要更深入的研究和探討,由于中藥成分復(fù)雜且具有多靶點、多途徑等特點,可以充分利用基因測序等先進生物學(xué)技術(shù)和數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),分析其具體作用機制與靶點,尋找新的信號通路及相關(guān)有效成分,為中醫(yī)藥抗動脈粥樣硬化、防治冠心病血瘀證提供新思路。

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