中醫(yī)藥治療骨髓增生異常綜合征的研究進展*

李曉靖 周永明

（上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437）

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組源于造血干細胞的具有高度異質(zhì)性的惡性克隆性疾病，其特點為一系或多系血細胞病態(tài)造血、無效造血，并具有向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化的高風險特征。MDS的發(fā)病機制復雜，免疫機能失常、基因突變、表觀遺傳學異常以及骨髓微環(huán)境失常等對發(fā)病均起著重要的作用。MDS高發(fā)人群為老年人，異質(zhì)性較高，病情復雜，目前MDS的治法主要包括去甲基化藥物與免疫抑制劑等藥物，以及異基因造血干細胞移植等治療，可取得較好的療效，甚至達到治愈，但存在較高的治療風險，毒副作用較大，部分患者耐受性較差，易于出現(xiàn)感染、與移植有關(guān)的死亡等嚴重的不良反應［1-3］。而中醫(yī)藥顯示出獨特優(yōu)勢，眾多的研究表明中醫(yī)藥治療MDS具有良好的療效，聯(lián)合西醫(yī)治療可以減輕毒副作用，降低治療風險，提高治療耐受性，改善患者生活質(zhì)量。本文將近年中醫(yī)藥在治療MDS的相關(guān)研究綜述如下。

1 中醫(yī)學對骨髓增生異常綜合征的認識

1.1 病因病機研究 中醫(yī)古籍中并無MDS之病名，根據(jù)其表現(xiàn)為出血、感染、貧血、頭暈、疲乏無力等的臨床癥狀，可將MDS歸為“血證”“虛勞”“熱勞”“內(nèi)傷發(fā)熱”等范疇。2008年常見血液病中醫(yī)病名專題討論會將MDS的中醫(yī)病名統(tǒng)一為“髓毒勞”，其中“髓”含義為病位，“毒”含義為病性，“勞”含義為病狀［4］。關(guān)于 MDS病因病機，不同醫(yī)家均有獨特的見解，但大多數(shù)醫(yī)家認為MDS的基本病機特點為正虛邪實，正虛以氣血兩虛為主，邪實以瘀毒內(nèi)阻為主，病變臟腑以脾、腎為主。其中以正虛為本，邪實為標，虛實兼夾。脾腎乃先后天之本，功能失常，氣血虧虛，機體免疫機能減弱，易感邪毒或體內(nèi)氣血津液運行障礙而瘀血、邪毒內(nèi)生，發(fā)為本病。周永明［5］認為此病多因先有脾腎雙虛，氣血不足，精髓虧乏，后有邪毒內(nèi)郁、瘀血內(nèi)停，兩因相互作用而發(fā)病。脾虛則氣血化生乏源，腎虛則精髓生成不足，致使骨髓出現(xiàn)造血機能紊亂及減弱，患者可出現(xiàn)疲乏、耳鳴、眩暈、煩熱、口咽干燥、口舌潰瘍?nèi)站貌挥?。其發(fā)病機理多為本虛兼夾熱毒瘀阻，虛實夾雜，以中醫(yī)理論為依據(jù)，以整體觀及辨證施治的理念為指導，結(jié)合臨床與文獻資料，歸納MDS的基本病機為脾腎兩虛為本，邪毒內(nèi)阻為標，日久致瘀。陳信義［6］認為MDS主要由于稟賦薄弱、感受邪氣等，致使體內(nèi)陰陽氣血失調(diào)而發(fā)病，其根本病機為“氣陰兩虛、血瘀內(nèi)阻”，正氣的虧虛程度亦影響預后轉(zhuǎn)歸，隨病情進展致使臟腑虧虛，以脾腎兩臟最為顯著，進而累及骨髓，使氣血生化乏源，精血生成不足，而表現(xiàn)為陰竭陽微之象。孫偉正［7］提出老年MDS患者發(fā)病多由于年邁體虛，正氣虧乏，毒邪易襲人體，加之脾腎虛弱，氣血生成不足、精虧無以化血，其病機為正虛邪實，虛實夾雜，正虛主要為氣血兩虛，邪實主要為瘀毒阻滯，虛實消長，邪實甚則正虛重，病位以脾腎為主。陳斌［8］認為MDS的病因可分為先天與后天，以脾腎為主，先天稟賦薄弱，正氣不足，易受外邪侵襲；后天勞倦太過、久病大病等，耗傷人體精氣，損傷脾腎，精氣血化生乏源，因此氣血陰陽失衡，臟腑生理功能失調(diào)，久病致瘀加之毒邪外襲，瘀毒互結(jié)而發(fā)此病。

1.2 辨證施治 基于對MDS病因病機特點的認識，各個醫(yī)家結(jié)合MDS患者的臨床表現(xiàn)進行分析，辨析不同的證型，并施以相應的治法，遣方用藥。在臨證時以正虛邪實為根本，多運用扶正祛邪的治療原則，重以健脾益腎，以扶正補氣血治其本、祛邪瀉瘀毒治其標，標本兼治同時根據(jù)病情有所側(cè)重。楊淑蓮［9］根據(jù)MDS患者病因及主癥，分發(fā)熱與出血兩部分進行審因論治，外感病證以攻邪為主，內(nèi)傷病證則以扶正為主。發(fā)熱證治，因外感引起的寒邪襲表證、外感溫熱證、氣分熱盛或熱入營血證分別以荊防敗毒散辛溫解表，銀翹散、新加香薷飲辛涼解表，白虎湯、清瘟敗毒飲清熱解毒；因內(nèi)傷引起的陰虛或血虛發(fā)熱證、正氣虛極證，分別以生脈散合大補陰丸養(yǎng)陰清熱，補中益氣湯或人參養(yǎng)榮丸“甘溫除大熱”。出血證治，以治火、治血、治氣為原則。治火，清瀉火熱治其實，清熱養(yǎng)陰治其虛；治氣，健脾益氣治其虛；治血，以化瘀、涼血、收斂止血藥為主配伍使用。孫偉正［10］強調(diào)陰陽為MDS疾病的總綱，治療主線則為攻邪，兼以補虛固本，病證有機結(jié)合，攻補并用。提出該病應首辨陰陽，再辨臟腑盛衰，同時分析患者髓毒程度的深淺，加以選方用藥。脾腎陽虛證，以驗方“正天陽光方”，即大補元煎加減，溫補脾腎、攻逐毒邪；腎精虛衰、肝腎血虛證，以驗方“正天雨露飲”，即六味地黃丸加減，滋補肝腎、養(yǎng)血解毒、化瘀抗癌。劉寶文［11］按4類證候進行MDS的治療：氣血兩虛型，以八珍湯加減補血益氣，兼清熱解毒；脾腎兩虛型，以補髓生血解毒湯（黃芪、黃精、阿膠、桑椹、桃仁、雞血藤、小薊、半枝蓮等）補脾益腎填精，兼清熱解毒；痰瘀交結(jié)型，以補髓生血解毒湯加雞血藤、黃藥子、莪術(shù)等補血活血、消癥，兼清熱解毒；熱毒壅盛型，以銀翹白虎湯合五味消毒飲加減清熱解毒兼扶正。蔣文明［12］認為脾腎虛損、熱毒血瘀為MDS發(fā)生發(fā)展的主要病機，辨證時以陰陽為綱、臟腑為本，施以補腎益精養(yǎng)血，顧護脾胃治本，清熱解毒化瘀治標。

1.3 分期論證 由于MDS患者在疾病過程中處于不同的病變階段，諸多醫(yī)家在治療上注重根據(jù)疾病所處的不同階段，分期治療，增敏增效。梁冰［13］主張對MDS患者進行分期治療，低危者以扶正培本為主，運用參芪四物湯以健脾補腎、養(yǎng)血填精，使靜止期造血干細胞由G0至G1再至S期發(fā)生激活，促進MDS造血細胞的機能恢復；對高危者或由MDS轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML的老年患者，祛邪與扶正并舉，化瘀散結(jié)同時運用少量的細胞毒性藥物阻止白血病細胞增殖，使血細胞功能得以恢復。陳耀國等［14］提出MDS的發(fā)病主要為正虛邪實，不同時期的MDS治則治法則有異：急性期，病證迅速進展，邪氣熾盛，治以祛邪為主，運用中西醫(yī)結(jié)合治療，祛邪不傷正；緩解期，病證發(fā)展減緩，正氣虧虛，邪氣不盛，主以扶正補虛輔以祛邪，使血象好轉(zhuǎn)、癥狀改善、生活質(zhì)量得以提升。夏小軍［15］將MDS難治性貧血（RA）、難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼細胞（RARS）、難治性貧血伴原始細胞增多（RAEB）3類對應為氣虛失養(yǎng)、邪毒不實證，氣血不足、邪毒不盛證，氣血陰虛、邪毒轉(zhuǎn)盛證，分別用補益氣血佐清毒瘀，補脾益腎、益氣養(yǎng)血佐清毒瘀，補養(yǎng)氣陰、祛瘀清毒、健運脾胃。周永明［16］提出本病的治療要掌握虛實主次，注重病情的標本緩急，以病變階段為基礎，分清脾腎雙虛、毒邪阻滯、痰瘀停滯的輕重主次，靈活治療。在治本、治標、防變中，依次采用分層治療的方法，即益腎補脾以治其本、清解毒邪以治其標、化瘀祛痰以防其變。

2 中醫(yī)藥治療MDS的臨床研究

2.1 中醫(yī)藥治療 代興斌等［17］收集了24例中高危老年MDS患者，使用消癌平片（烏骨藤單味藥壓片）進行治療，療程為12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后中/高危老年MDS患者完全緩解CR有2例，部分緩解PR有3例，病情穩(wěn)定SD有5例，共有11例外周血液學指標得到改善（HI），ECOG評分下降顯著（P<0.001）。消癌平片對中/高危老年MDS患者具備良好的耐受性及較高安全性。丁曉慶等［18］將46例MDS-RA患者，隨機分為23例西藥組與23例中藥組，在基礎治療的前提下，西藥組予常規(guī)西藥，中藥組予益氣養(yǎng)血活血中藥方治療6個月。結(jié)果表明中藥組中醫(yī)證候療效為80%，明顯高于西藥組56.5%，兩組差異顯著，而外周血白細胞計數(shù)雖無明顯差異，但Hb、PLT計數(shù)在服用中藥方治療后得以很好的改善，較西醫(yī)組具有統(tǒng)計學差異（P<0.05），并且使患者外周血內(nèi)sICAM-1、HIF-1α水平減低，TGF-β1水平增高，能夠較好地控制MDS-RA病情，改善預后。丁皓等［19］通過對139例MDS患者實行分組治療，治療組103例給予再造生血膠囊（菟絲子、紅參、雞血藤、阿膠、制首烏、麥冬、仙鶴草等），對照組36例給予復方皂礬丸，治療3個月后，兩組患者外周血紅細胞、中性粒細胞、血小板水平總有效率分別為51.6%與38.5%、51.0%與68.2%、44.8%與40.0%，無統(tǒng)計學差異，在中醫(yī)證候評估方面其顯效率、有效率分別為29.9%與30.3%、62.1%與57.6%，無統(tǒng)計學差異，表明再造生血膠囊以及復方皂礬丸治療MDS具有良好的療效，可使血液學指標得以改善。

2.2 中西醫(yī)結(jié)合治療 現(xiàn)代學者通過研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥聯(lián)合西藥治療MDS患者，效果較單獨使用西藥顯著，使不良反應減低，增敏增效，無論是實驗室檢測指標還是臨床中醫(yī)證候、總有效率都得到很好的改善。陸嘉惠等［20］將MDS患者分為60例治療組、30例對照組，治療組采用自擬方劑健脾補腎活血解毒方配合小劑量西藥干預治療，對照組則采用常規(guī)劑量西藥治療。結(jié)果治療組便溏、遺精2個證候未見改善，而對照組則有便溏、遺精、骨痛、心悸等7個證候未改善，并且治療組盜汗等證候的改善優(yōu)于對照組，治療組中醫(yī)證候總有效率為81.67%，明顯高于對照組63.33%，西醫(yī)療效總有效率為71.67%，顯著高于對照組50%，且患者生存質(zhì)量得到更好改善。夏小軍等［21］收集中危組MDS患者37例，隨機分為兩組，對照組予環(huán)孢素軟膠囊和沙利度胺片，治療組于對照組基礎上聯(lián)合回升膠囊（組成為天藍苜蓿、墓回頭、龍葵、半枝蓮、山豆根、青黛、赤芍等），結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組中醫(yī)證候總有效率84.21%高于對照組50%，外周血血小板、白細胞等指標較對照組均有改善，兩組卡氏評分均有提高，治療組優(yōu)于對照組。王嬋妮等［22］采用益氣養(yǎng)血活血中藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療42例MDS-RA，臨床有效率90.5%明顯高于單純常規(guī)西藥治療66.7%，并能緩解臨床癥狀、降低中醫(yī)證候積分，改善外周血象指標。侯鴻燕等［23］將60例MDS患者隨機分為治療組和對照組各30例，治療組采用填髓解毒自擬方聯(lián)合常規(guī)西藥治療，對照組單用常規(guī)西藥治療，治療3個月后治療組臨床有效率83.3%明顯高于對照組56.7%，外周血象的改善亦優(yōu)于對照組。

3 中醫(yī)藥治療MDS的機制研究

3.1 調(diào)節(jié)細胞凋亡 Bcl蛋白家族含有促凋亡（Bax、Bad、Bid等）與抗凋亡（Bcl-2、Bcl-xl等）兩類主要亞族，以線粒體膜電位調(diào)控的方式來調(diào)節(jié)細胞凋亡。半胱氨酸蛋白酶（Caspases）依賴能夠誘發(fā)MDS細胞的凋亡，是延緩疾病發(fā)生發(fā)展的重要途徑之一。在細胞凋亡中Caspase作用有異，Caspase8干預細胞凋亡的發(fā)生，Caspase3具有凋亡的執(zhí)行者作用。調(diào)整Bcl蛋白家族、Caspases家族的表達，誘導細胞凋亡，可發(fā)揮治療MDS的潛在作用。唐志宇等［24］采用不同劑量益火生髓方含藥血清體外干預高危MDS細胞株SKM-1，發(fā)現(xiàn)其能劑量依賴性地抑制NF-κB、Survivin、Bcl-2的表達，增加Caspase8和Caspase3活性，阻滯細胞周期于G0/G1期。表明益火生髓方含藥血清抑制SKM-1細胞增殖和誘導細胞凋亡的作用顯著，其可能是通過細胞周期阻滯，對 NF-κB、survivin、Bcl-2、Caspase3、Cas?pase8等凋亡通路及相關(guān)蛋白水平調(diào)控來實現(xiàn)的。喬淑凱等［25］通過研究青蒿琥酯（ART），發(fā)現(xiàn)ART能明顯降低SKM-1細胞P-BAD和Survivin的蛋白表達水平、Bcl-2/Bax比值，提升細胞中鈣離子及活性氧簇水平，并呈劑量、時間依賴性。由此得出ART能抑制SKM-1細胞增殖并且誘導其凋亡，將細胞周期阻滯于G0/G1期，作用機制可能主要與下調(diào)Bcl-2/Bax比值、BAD磷酸化、survivin表達水平有關(guān)，ART則成為理想的抗高危MDS有效藥物之一。華海應等［26］通過三氧化二砷（AS2O3）誘導MDS患者體內(nèi)SKM-1細胞凋亡的相關(guān)機制研究，將AS2O3與SKM-1細胞共同進行培育，結(jié)果顯示2、8、32 μmol/L AS2O3能不同程度地促進SKM-1細胞凋亡，下調(diào)Bcl-2 mRNA表達，提升Bax、Caspase-3 mRNA表達。表明AS2O3能通過提升細胞SKM-1凋亡以抑制其增殖，可能與降低Bcl-2基因表達以及提高Bax、Caspase-3基因表達機制有關(guān)。

3.2 調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄 TP53為細胞周期的調(diào)控和DNA修復的關(guān)鍵抑癌基因。CDK4、CDK6對細胞周期具有負調(diào)控作用，CDK2可加速細胞周期通過G1期進入S期的過程。陸穎佳等［27］采用復方參鹿顆粒（FSG組，由紅參須、鹿角片、炙龜甲、當歸、菟絲子等組成）和十一酸睪酮膠丸（安特爾組）分別治療較低危MDS，發(fā)現(xiàn)FSG組在提高患者血象方面效果優(yōu)于安特爾組，并且使p38、Bax以及腫瘤抑制蛋白p53表達減低。由此表明復方參鹿顆?？筛纳戚^低危MDS骨髓的無效造血，其機制可能與調(diào)節(jié)p38 MAPK通路的多個相關(guān)蛋白mRNA表達有關(guān)。張文君等［28］通過體外骨髓細胞培養(yǎng)觀察復方參鹿顆粒（FSG）含藥血清對較低危MDS p38 MAPK磷酸化的抑制作用，實驗分為空白血清組、FSG組、SB203580組和SB202474組（后兩組為p38 MAPK抑制劑的陰陽對照組），結(jié)果CSG與SB203580組的CD34+細胞凋亡率、p-p38蛋白表達水平均有顯著降低；生成集落中異?？寺〖毎戎迪陆?。由此推測CSG含藥血清可改善MDS骨髓無效造血，其機制可能與抑制p38蛋白磷酸化，減少CD34+細胞凋亡有關(guān)。胡曉瑩等［29］觀察復方參鹿顆粒對低危組MDS骨髓造血細胞內(nèi)周期蛋白的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組TP53、TP21基因提升，CDK4以及CDK6的表達量上調(diào)，CDK2蛋白表達量下調(diào)，提示復方參鹿顆粒具有調(diào)節(jié)MDS骨髓造血細胞內(nèi)周期相關(guān)蛋白表達的作用，使MDS細胞停止于G1期，使變異DNA細胞的修復期增加，從而抑制惡性克隆的增殖及生長，使細胞得以分化正常，降低細胞病態(tài)以及無效造血。

3.3 影響表觀遺傳學 表觀遺傳學改變主要為DNA甲基化、參與編碼的組蛋白修飾調(diào)節(jié)基因表達的DNA異常，為MDS發(fā)病的關(guān)鍵機制。表觀遺傳相關(guān)調(diào)控基因EZH2、ASXL1、UTX突變導致HDAC過表達使組蛋白去乙酰化水平升高，抑制基因轉(zhuǎn)錄，影響凋亡。高飛等［30］運用青黃散與健脾補腎方聯(lián)合治療MDS患者，在收集的MDS骨髓標本中，檢測到DACT1基因啟動子區(qū)S1片段治療前為15.21%，治療后表現(xiàn)為5.45%的低甲基化狀態(tài)，DACT1 mRNA相對表達量提高，外周血象明顯好轉(zhuǎn)。結(jié)果表明青黃散與健脾補腎方聯(lián)合通過DACT1基因去甲基化的方式治療MDS，其抑癌效應機制可能與激活下游其他通路有關(guān)。許鳴等［31］在對扶正祛邪中藥醇提物研究中，將MDS患者（10例正虛組及5例瘀毒組）與3例正常組的BMMNCs進行體外培養(yǎng)，中藥醇提物進行干預，經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)中藥醇提物可程度不一地下調(diào)HDAC1、TLR2蛋白及HDAC1 mRNA、TLR2 mRNA表達水平。推測扶正祛邪中藥干預MDS細胞凋亡，可能與抑制組蛋白去乙酰化水平下調(diào)TLR2表達機制相關(guān)。王穎等［32］研究發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯（ART）能夠下調(diào)高危MDS細胞株SKM-1中DNMT1基因、蛋白表達，提升p15INK4b中mRNA水平，降低其啟動子甲基化程度。ART恢復SKM-1細胞中的p15INK4b的表達可能是由于對DNMT1的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達的抑制作用，進而產(chǎn)生抑癌效應。

3.4 調(diào)節(jié)免疫功能 張飛虎等［33］使用高三尖杉酯堿聯(lián)合阿糖胞苷干預后，發(fā)現(xiàn)MDS患者血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平、骨髓中原始細胞占比水平明顯下降，白細胞介素-10（IL-10）水平提升，提示高三尖杉酯堿聯(lián)合阿糖胞苷能減輕骨髓抑制，促進骨髓細胞正常造血，增加機體免疫力、抗腫瘤能力，提升生存質(zhì)量，可能與減少血清IL-6、TNF-α水平，增加IL-10水平，降低炎癥反應有關(guān)。劉欣等［34］在研究中發(fā)現(xiàn)高三尖杉酯堿（HAG）聯(lián)合地西他濱能夠顯著下調(diào)血清炎性因子IL-10、HIF-1α、VEGF及BMMNC HIF-1α、VEGF mRNA和蛋白表達，提升白細胞介素-13（IL-13），糾正免疫紊亂，改善骨髓造血功能。王志曉等［35］用回生膠囊聯(lián)合環(huán)孢菌素干預MDS大鼠模型后，外周血WBC、RBC、PLT、Hb指標明顯改善，CD3+、CD4+水平得以提升，血清γ干擾素（IFN-γ）、TNF-α含量均顯著下降，表明回生膠囊聯(lián)合環(huán)孢菌素可通過調(diào)整機體免疫機能，影響外周血中T淋巴細胞亞群水平，降低血清IFN-γ、TNF-α含量，改善骨髓細胞病態(tài)造血，達到治療MDS的療效。黃玉靜等［36］通過建立MDS大鼠模型研究，發(fā)現(xiàn)益髓理血飲能明顯增加MDS大鼠白細胞介素-3（IL-3）水平，減少TNF-α含量、骨髓CD34表達以及原始細胞比例，調(diào)整促造血因子與抑造血因子形成動態(tài)平衡，促進骨髓有效造血。

3.5 提高細胞自噬活性 自噬具有保持細胞自身穩(wěn)態(tài)、誘導癌細胞凋亡等功能，亦可為癌細胞提供營養(yǎng)，促進其增殖。細胞自噬缺陷則是MDS發(fā)生、發(fā)展的病機之一，相對高危的MDS患者內(nèi)自噬水平發(fā)生明顯減低的現(xiàn)象。張誠等［37］觀察小檗堿對人MDS細胞MUTZ-1自噬活性的影響及作用機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小檗堿由于作用時間的增加對MUTZ-1細胞增殖抑制效果提升，上調(diào) LAMP1、LC3-Ⅱ蛋白、Beclin-1、ATG3、ATG5表達，使LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比例上升，p-mTOR、p-Akt表達減低。提示小檗堿能產(chǎn)生抑制MUTZ-1細胞增殖作用，引發(fā)細胞自噬，自噬發(fā)生可能與Beclin-1、ATG3、ATG5表達提高、mTOR活性抑制有關(guān)。

4 問題與展望

隨著細胞免疫學、表觀遺傳學等相關(guān)領域的不斷拓展，人們對MDS的發(fā)病機制、治療方法的研究逐漸深入，并取得了良好的成效，臨床癥狀得到很好的改善，部分患者取得痊愈。然而由于患者臨床癥狀各異、發(fā)病機制復雜，現(xiàn)代醫(yī)學現(xiàn)行療法還不能使相當數(shù)量的患者獲得滿意的療效，并且存在發(fā)生系列毒副反應、病情復發(fā)、與移植有關(guān)的死亡等較高的風險。隨著中醫(yī)藥研究不斷深入，中醫(yī)藥治療MDS的優(yōu)勢逐漸突顯，中醫(yī)藥治療MDS療效良好，可以調(diào)節(jié)細胞凋亡、調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、影響表觀遺傳學、調(diào)節(jié)免疫功能、提高細胞自噬活性，從而抑制惡性克隆的增殖，改善骨髓細胞病態(tài)造血，恢復骨髓造血功能。但中醫(yī)藥治療MDS的臨床研究需要系統(tǒng)規(guī)范，機制研究不夠深入全面，在今后則需要更加廣泛、深入地開展相關(guān)研究，為MDS患者帶來更有效的治療。