聯(lián)合應(yīng)用mTOR信號通路抑制劑促進腫瘤治療的研究進展

劉晨曦 路 振 楊 華*

(山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），山東 泰安 271000)

腫瘤具有持續(xù)異常增生、逃逸免疫監(jiān)視、自我新生血管、浸潤、轉(zhuǎn)移等特點，手術(shù)、放化療、生物輔助或免疫治療雖能改善患者的癥狀，延緩病情發(fā)展，但部分患者經(jīng)治療后往往難以達到預(yù)期效果。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶通路，由mTORC1和mTORC2組成，主要依賴于磷酸化激活，其活化和抑制與通路的調(diào)節(jié)作用有關(guān)[1]。相關(guān)研究表明，mTOR信號通路的激活與腫瘤細胞的增殖、自我更新及復(fù)發(fā)有關(guān)[2]。本文以腫瘤mTOR信號通路為靶點聯(lián)合多種途徑的抗腫瘤治療進展進行綜述。

1 化療藥物聯(lián)合mTOR信號通路抑制劑

化療是一種全身治療方法，但長期化療容易引起耐藥性，影響患者的治療依從性和耐受性。因此，在常規(guī)化療基礎(chǔ)上增加腫瘤對于化療藥物的敏感性可能會提升化療藥物的臨床效果。Lim等[3]針對乳腺癌患者臨床研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合mTOR信號通路抑制劑能顯著抑制腫瘤細胞的增殖與成瘤性，其效果優(yōu)于單純化療。Chen等[4]研究表明，通過脂質(zhì)體傳遞雷帕霉素能夠協(xié)同增強5-氟尿嘧啶對結(jié)直腸癌的化療作用。由此可見，化療藥物聯(lián)合mTOR信號通路抑制劑能抑制腫瘤細胞的增殖活性，提高腫瘤對于化療藥物的敏感性，繼而獲得良好的臨床治療效果。

2 放療聯(lián)合mTOR信號通路抑制劑

放療是一種局部治療方法，臨床上發(fā)現(xiàn)的增敏劑對改善腫瘤患者的預(yù)后具有重要的意義。欖香烯是臨床上常用的中成藥，能發(fā)揮良好的抗腫瘤增敏作用[5]?，F(xiàn)代藥理研究表明，欖香烯對于肺癌、鼻咽癌、腦瘤、肝癌、骨轉(zhuǎn)移癌等惡性腫瘤發(fā)揮良好的治療效果，有助于提高患者的近期療效，降低單一化療引起的不良反應(yīng)[5]。Wu等[6]研究發(fā)現(xiàn)，欖香烯聯(lián)合胰島素樣生長因子受體可顯著增強后者對細胞增殖和mTOR激活的抑制作用。Hintelmann 等[7]研究表明，PI3K/mTOR信號通路可直接參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，其抑制劑能增強腫瘤的放療效果。宋帥等[8]以非小細胞肺癌作為研究對象，給予mTOR信號通路選擇性抑制劑BEZ235配合放療進行干預(yù)，結(jié)果顯示，mTOR信號通路選擇性抑制劑的使用大大增強了放療作用，利于獲得良好預(yù)后。Tian等[9]研究證明，持久給予mTOR信號通路抑制劑能提高機體對于腫瘤細胞的自噬能力，同時配合放療能形成異染色質(zhì)，使腫瘤細胞的增殖、生長受到不同程度的抑制。

3 多信號通路抑制治療

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多因素綜合作用的過程，腫瘤細胞的增殖、自我更新及分化過程中常涉及多種信號通路[10]。有學(xué)者以鼻咽癌組織作為研究對象，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通路與Akt/mTOR信號通路存在緊密聯(lián)系，降低VEGF-2表達水平能夠抑制Akt/mTOR信號通路[11]。也有研究表明[12-15]，mTORC2在Notch通路中發(fā)揮重要的作用，能調(diào)節(jié)Akt和NF-kB信號通路，進而在腎癌和食管鱗狀細胞癌的發(fā)生中發(fā)揮重要作用[16-17]。靶向mTOR通過4EBP1/eIF4E/PUMA通路抑制結(jié)腸癌細胞生長、mTORC1和mTORC2表達水平，可獲得良好的抗腫瘤作用。因此，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上配合mTOR信號通路抑制劑或不同信號通路抑制劑聯(lián)合mTOR通路抑制劑治療腫瘤能獲得良好的效果[18]。

4 針對腫瘤干細胞應(yīng)用mTOR信號通路抑制劑

腫瘤干細胞是一類特殊的細胞，具有無限增殖、定向分化及自我更新等特點，是腫瘤治療后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要原因[19-20]。劉晶晶[21]、Eckerdt等[22]發(fā)現(xiàn)，mTOR通路參與腫瘤干細胞的增殖與成球作用，采取有效的措施抑制mTOR通路能降低腫瘤干細胞的數(shù)量。上皮間皮化是腫瘤干細胞典型的特點，通過阻斷mTOR通路抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生自噬作用，促使膠質(zhì)瘤細胞間皮上皮化，從而防止腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移與侵襲。Chen等[23]研究發(fā)現(xiàn)，異丙酚通過抑制Wnt/β-catenin和Akt/mTOR通路來抑制白血病干細胞和分化細胞。因此，針對腫瘤干細胞選擇合適的mTOR通路抑制劑能提高腫瘤患者的治療效果。

5 小 結(jié)

腫瘤是威脅人類生命安全的重大疾病，傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療和免疫治療等方法雖然能延長患者的壽命，但遠期治療預(yù)后效果往往較差，且長期用藥會影響患者的耐受性。腫瘤患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合mTOR通路抑制劑能增強常規(guī)治療效果，可作為抗腫瘤的有效方法，但在臨床治療前應(yīng)完善相關(guān)檢查，結(jié)合患者的治療效果、耐受性及恢復(fù)情況及時調(diào)整用藥方案，確保治療的科學(xué)性。