復(fù)合妊娠的診療進(jìn)展

吳丹，張瑤，張慧杰，李馨慧，張淑蘭

復(fù)合妊娠（heterotopic pregnancy，HP）是指宮內(nèi)妊娠（intrauterine pregnancy，IUP） 合并異位妊娠（ectopic pregnancy，EP）的一種病理性妊娠，按照其發(fā)病機(jī)制可分為同期HP和異期HP。目前報(bào)道的EP部位大多位于輸卵管，少數(shù)位于宮角，而罕見的剖宮產(chǎn)瘢痕部位、卵巢、腹腔、宮頸也有報(bào)道[1-5]。自然狀況下HP較罕見，發(fā)病率約為1/30 000，隨著輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）的應(yīng)用HP發(fā)生率已上升至1/3 900[6]，這可能與接受ART受孕的患者大多數(shù)具有輸卵管疾病史有關(guān)[7]。此外，盆腔手術(shù)或盆腔炎也有可能是HP發(fā)生的危險(xiǎn)因素[8]。對于大部分患者來說，宮內(nèi)胎兒極其珍貴，早期診斷及治療尤為重要。為提高臨床醫(yī)生對HP的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)對HP的診療進(jìn)展進(jìn)行闡述，以期對臨床醫(yī)生的治療提供幫助。

1 HP的診斷

由于HP患者宮內(nèi)宮外同時(shí)存在妊娠，診斷較困難，HP的平均診斷孕齡為40.5～50.9 d[9-10]。HP患者癥狀與單純EP相似，61.4%～69.4%的患者入院時(shí)存在腹痛或陰道出血的癥狀[5,11]。這種EP典型癥狀因?yàn)橛蠭UP的存在很容易被誤認(rèn)為是先兆流產(chǎn)，從而忽略EP病灶的存在，且有27.1%～50%的患者無臨床癥狀[5,9,11-12]，更加增加了診斷難度，這就需要輔助檢查幫助診斷。

超聲檢查對于HP患者無論從對IUP的安全性，還是對EP診斷的準(zhǔn)確性來說都必不可少。HP超聲包括IUP和EP影像學(xué)特點(diǎn)。有文獻(xiàn)將其特點(diǎn)總結(jié)如下：超聲可宮腔內(nèi)探及妊娠囊，宮外探及妊娠囊且可見卵黃囊、胚芽或?qū)m外探及混合包塊[13]。HP的復(fù)雜性使得超聲診斷EP病灶難度增加，對于EP病灶超聲檢查的診斷率為84.38%～95.06%[14-17]，首次超聲檢查對HP的漏診率可達(dá)20.2%～42%[5，17-18]。有研究表明宮內(nèi)外同時(shí)存在妊娠囊的HP患者，宮內(nèi)妊娠囊直徑比宮外妊娠囊大，部分病例EP病灶超聲診斷晚于IUP超聲診斷[13]。因此，對于存在高危因素及疑似病例的患者必要時(shí)需短期多次復(fù)查B型超聲（B超）以提高診斷準(zhǔn)確性。以上數(shù)據(jù)可能因?yàn)椴煌难芯恐行某晹M診及超聲醫(yī)生的水平而有一定局限性，但超聲仍是目前診斷HP最重要的輔助檢查手段，期望超聲診斷的準(zhǔn)確性能夠隨著醫(yī)生對HP認(rèn)識(shí)的加深而提高。

超聲檢查結(jié)合血清人絨毛膜促性腺激素（hCG）檢查，無論對于單純IUP還是對于單純EP的診斷都有重要意義。但是對于HP患者，因?yàn)镮UP和EP同時(shí)存在，增加了血清hCG水平測定的鑒別難度。Liu等[19]對體外受精-胚胎移植（IVF-ET）后41例HP和72例宮內(nèi)雙胎妊娠孕婦進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，ET后14 d HP孕婦血清β-hCG、雌二醇（E2）和孕酮（P）水平較宮內(nèi)雙胎孕婦低。Lv等[12]通過對山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院ET數(shù)據(jù)庫登記的90例HP患者與另外隨機(jī)抽取的360例接受ET受孕婦女的研究發(fā)現(xiàn)，ET后14 d HP患者血清β-hCG和E2水平低于正常孕婦。綜上，對于IVF-ET后第14天血清β-hCG和E2水平較低的孕婦應(yīng)注意HP的發(fā)生，但對于自然妊娠狀態(tài)下發(fā)生HP的患者其診斷意義有待進(jìn)一步研究。

由于IUP的存在，大部分患者擔(dān)心腹腔鏡檢查侵入性操作及麻醉等對宮內(nèi)胎兒產(chǎn)生不良影響，因此很少作為檢查手段。

2 誤診及漏診

與單純EP相比，HP患者由于IUP的存在限制和干擾了EP病灶的診斷和發(fā)現(xiàn)，容易造成誤診或漏診的情況。下面介紹文獻(xiàn)報(bào)道的一些特殊原因下可能造成漏診或誤診情況，提高臨床醫(yī)生對HP的認(rèn)識(shí)及早期診斷率。

隨著ART技術(shù)的應(yīng)用，HP不再罕見，經(jīng)過ET受孕的HP患者大部分均移植了2枚及2枚以上的胚胎。但也有文獻(xiàn)報(bào)道了單胚胎移植后發(fā)生HP的現(xiàn)象[20-22]。臨床醫(yī)生很可能由于單胚胎移植這一臨床資料而忽略其發(fā)生EP的可能性，從而造成誤診及漏診。

同單純EP相同，HP最常見的異位病灶位于輸卵管[23]，其次是宮角，剖宮產(chǎn)瘢痕部位、卵巢、腹腔和宮頸妊娠雖然發(fā)生概率小[1-5]，但也應(yīng)引起重視。張玉等[17]報(bào)道1例卵巢妊娠與黃體囊腫混淆而造成延遲診斷的病例。另外，也有文獻(xiàn)報(bào)道一側(cè)輸卵管切除后該側(cè)輸卵管殘端發(fā)生EP，以及雙側(cè)輸卵管切除或結(jié)扎后發(fā)生EP的情況[24-25]。

當(dāng)HP患者合并盆腹腔器官疾病時(shí)，可能因?yàn)檫@些疾病的干擾造成誤診或漏診，如黃體破裂、卵巢過度刺激綜合征以及闌尾炎、泌尿系統(tǒng)結(jié)石等，特別是合并附件區(qū)疾病時(shí)更難以鑒別。有文獻(xiàn)報(bào)道HP合并卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫破裂造成急腹癥的情況[26]。

還有研究報(bào)道IUP流產(chǎn)后1周因盆腔疼痛就診發(fā)現(xiàn)EP病灶破裂的HP患者[27]。提醒臨床醫(yī)生IUP流產(chǎn)時(shí)，應(yīng)注意宮外是否存在EP病灶，對于流產(chǎn)后盆腔疼痛也不應(yīng)該只考慮流產(chǎn)后感染等并發(fā)癥，應(yīng)該警惕EP的存在。

HP患者大多數(shù)為宮內(nèi)單胎妊娠合并宮外一處妊娠病灶，因此罕見的多胎妊娠可能被忽視。有文獻(xiàn)報(bào)道ET后宮內(nèi)雙胎合并左側(cè)輸卵管殘端妊娠[28]，以及宮內(nèi)三胎合并右側(cè)輸卵管妊娠的病例[29]。這可能是促排卵及ART的應(yīng)用造成的，因此患者具有這些高危因素時(shí)，醫(yī)生應(yīng)注意罕見的多胎妊娠。但是也有自然受孕下宮內(nèi)雙胎合并EP的患者[30]，這也需臨床醫(yī)生警惕。

因此，婦科醫(yī)生在評估早孕患者時(shí)，應(yīng)注意其他罕見類型的HP，避免誤診及漏診，以確保HP患者早期診斷和正確處理。

3 治療方法

國內(nèi)生殖專家認(rèn)為HP的治療原則是在去除EP病灶的同時(shí)保護(hù)IUP繼續(xù)妊娠，但目前對HP的治療方法仍未達(dá)成統(tǒng)一意見[31]。

3.1 手術(shù)治療 目前手術(shù)仍是HP的主要治療方法，手術(shù)對胎兒預(yù)后產(chǎn)生不良影響的病例尚未見報(bào)道。在手術(shù)方式方面，開腹和腹腔鏡手術(shù)對HP患者IUP流產(chǎn)率的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。近年來，越來越多的研究證明妊娠期腹腔鏡手術(shù)不增加母嬰不良風(fēng)險(xiǎn)，并且與開腹手術(shù)相比，具有創(chuàng)傷小、術(shù)后疼痛感輕、恢復(fù)時(shí)間短等優(yōu)勢，被更多患者采納。根據(jù)2019年英國婦科內(nèi)鏡學(xué)會(huì)（BSGE）及英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（RCOG）發(fā)布的指南，建立氣腹時(shí)使用20～25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）壓力，并維持在12 mmHg對胎兒是安全的，并且通過規(guī)范化操作，如根據(jù)宮底高度來決定首個(gè)穿刺器的位置、使用Hasson′s穿刺法等均可以降低損傷子宮的風(fēng)險(xiǎn)，避免對宮內(nèi)胎兒產(chǎn)生不良影響。

手術(shù)時(shí)麻醉藥物的應(yīng)用是患者及醫(yī)生擔(dān)心可能對宮內(nèi)胎兒產(chǎn)生不良影響的另一方面。饒杰等[32]探討連續(xù)硬膜外麻醉與全身麻醉對HP患者IUP的影響，發(fā)現(xiàn)2組IUP流產(chǎn)率（12.1% vs.13.5%）和早產(chǎn)率（6.9%vs.6.3%）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且新生兒均無出生缺陷。但目前關(guān)于麻醉藥物對宮內(nèi)胎兒的遠(yuǎn)期心理及生理發(fā)育是否有影響，仍存在較大爭議。因此，對于進(jìn)行手術(shù)治療方案的HP患者，術(shù)者應(yīng)與麻醉醫(yī)生密切配合，盡量縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)中用藥及劑量，減少對宮內(nèi)胎兒不必要的影響。

3.2 超聲引導(dǎo)下減胎術(shù) 有學(xué)者認(rèn)為與手術(shù)相比，希望保留IUP的宮頸、宮角部、間質(zhì)部妊娠的HP患者病情平穩(wěn)時(shí)行超聲引導(dǎo)下減胎術(shù)更可取[33]。對于更罕見的剖宮產(chǎn)瘢痕部位HP患者，也有通過超聲引導(dǎo)下減胎術(shù)后成功分娩的報(bào)道[34-35]。

超聲引導(dǎo)下減胎可以通過陰道或腹部進(jìn)行，創(chuàng)傷性小，且可減少麻醉藥物對宮內(nèi)胎兒的影響。超聲引導(dǎo)下減胎術(shù)主要是采用超聲引導(dǎo)下抽吸減滅術(shù)或局部注射甲氨蝶呤、氯化鉀及高滲糖溶液。目前對于甲氨蝶呤治療HP看法不一，一種認(rèn)為甲氨蝶呤的應(yīng)用可能增加宮內(nèi)胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)；另一種則認(rèn)為與其他藥物相比，甲氨蝶呤能夠增加EP病灶的清除率。除了以上3種藥物以外，國內(nèi)外也有局部使用無水乙醇（absolute ethanol，AE）的報(bào)道。Liu等[36]報(bào)道5例超聲引導(dǎo)下局部注射AE治療HP的病例，注射劑量為1.0～2.5mL，其中4例治療后IUP成功分娩，1例因異位妊娠囊破裂后IUP流產(chǎn)。超聲引導(dǎo)下經(jīng)陰道局部注射AE是治療HP的一種非手術(shù)方法，過量注射AE可能會(huì)增加EP病灶破裂的風(fēng)險(xiǎn)，且相關(guān)報(bào)道較少，可實(shí)施性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

另外也有研究表明，B超引導(dǎo)下減胎術(shù)與腹腔鏡手術(shù)的活產(chǎn)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但減胎術(shù)組術(shù)后并發(fā)癥（如腹腔內(nèi)出血）發(fā)生率高（25%vs.0）[18]。這也提示臨床醫(yī)生在選擇超聲引導(dǎo)下減胎術(shù)時(shí)應(yīng)慎重考慮，綜合患者個(gè)體情況，防止并發(fā)癥發(fā)生，避免威脅母體及宮內(nèi)胎兒健康。

3.3 期待治療 HP患者行期待治療的標(biāo)準(zhǔn)仍未達(dá)成共識(shí)，可參考單純EP患者期待治療的條件，并應(yīng)對患者意愿及依從性綜合評估后進(jìn)行選擇。目前尚無大樣本的研究報(bào)道行期待治療的IUP結(jié)局。Li等[37]對50例HP患者的研究發(fā)現(xiàn)，20例行期待治療的患者中有4例EP病灶破裂，6例轉(zhuǎn)手術(shù)治療，1例發(fā)熱，流產(chǎn)率為5%；在超聲引導(dǎo)下減胎術(shù)、手術(shù)治療及期待治療3種治療方法中，期待治療的IUP結(jié)局最差。提示對HP患者應(yīng)慎重選擇行期待治療，確診后積極進(jìn)行治療，IUP可能得到更好的妊娠結(jié)局。

4 IUP結(jié)局的獨(dú)立影響因素

目前對于影響IUP結(jié)局的獨(dú)立因素的文獻(xiàn)報(bào)道較少，仍需進(jìn)一步研究。Na等[38]認(rèn)為治療時(shí)孕周是HP患者IUP流產(chǎn)的獨(dú)立影響因素，研究發(fā)現(xiàn)，流產(chǎn)組和非流產(chǎn)組的孕周分別為（5.97±0.50）周和（6.80±1.04）周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008）。Shang等[16]分析81例行IVF-ET的HP患者的臨床資料表明，移植新鮮胚胎和診斷HP時(shí)IUP無胎心是導(dǎo)致IUP不良結(jié)局的2個(gè)獨(dú)立因素；移植新鮮胚胎受孕HP患者的流產(chǎn)率（41.5%）高于移植凍融胚胎者（10%），診斷HP時(shí)IUP無胎心的流產(chǎn)率（58.3%） 高于IUP有胎心者（12.3%）。目前研究發(fā)現(xiàn)的影響妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素均與流產(chǎn)及活產(chǎn)率相關(guān)，而對于影響宮內(nèi)胎兒智力及發(fā)育情況的獨(dú)立危險(xiǎn)因素尚無文獻(xiàn)報(bào)道，這可能是因?yàn)楝F(xiàn)有研究一般為回顧性研究，對于評價(jià)IUP發(fā)育等情況的指標(biāo)數(shù)據(jù)不完善，無法進(jìn)一步進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算。

目前只有個(gè)案報(bào)道了可能由于母體低血容量休克導(dǎo)致宮內(nèi)胎兒出現(xiàn)腦癱。F?rkkil? 等[39]及Ezzati等[40]各報(bào)道1例由于EP破裂腹腔內(nèi)大出血導(dǎo)致患者低血壓，宮內(nèi)胎兒發(fā)生嚴(yán)重缺血性腦損傷。但母體低血壓能否造成宮內(nèi)胎兒缺血性腦損傷，仍需積累病例研究證實(shí)。因此，不僅IUP活產(chǎn)率及流產(chǎn)率的影響因素需要進(jìn)行研究，宮內(nèi)胎兒智力及發(fā)育情況的影響因素也亟待進(jìn)一步研究，以減少或避免發(fā)生不良結(jié)局。

5 結(jié)語

隨著ART的應(yīng)用，HP發(fā)生率也隨之增加，早期診斷和治療HP受到越來越多婦產(chǎn)科醫(yī)生的重視，目前結(jié)合臨床表現(xiàn)及超聲檢查是HP患者早期診斷的主要方法。腹腔鏡手術(shù)在治療中應(yīng)用較多，取得了良好的治療效果。孕周、移植凍融胚胎、診斷HP時(shí)IUP無胎心是IUP結(jié)局的獨(dú)立影響因素。但目前對于HP臨床上尚無統(tǒng)一的治療方案和指南，還需要進(jìn)一步的探索和研究。