HIV/AIDS患者免疫重建的影響因素與促進(jìn)免疫重建的治療策略

辛學(xué)娟，楊翠先，勞云飛，嚴(yán) 妍，周錦航，李惠琴

AIDS是由HIV感染引起的疾病，是嚴(yán)重威脅我國(guó)公眾健康的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題?？狗崔D(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy, ART）已經(jīng)使AIDS成為了可以治療的慢性疾病[1]。ART能夠抑制HIV-1 RNA的復(fù)制，使血漿中HIV-1 RNA降至檢測(cè)不到的水平，改善免疫系統(tǒng)功能，極大降低AIDS發(fā)病率和病死率。但是，由于ART無(wú)法清除體內(nèi)潛伏的HIV儲(chǔ)存庫(kù)，一旦停止ART，病毒多數(shù)會(huì)在停藥后3～4周內(nèi)發(fā)生反彈[2]。部分HIV/AIDS患者在開(kāi)始ART的初期可能會(huì)出現(xiàn)免疫重建炎性綜合征（immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS），亦被稱為矛盾反應(yīng)[3]。近年的研究發(fā)現(xiàn)，約20%～30%的HIV/AIDS患者在病毒載量（viral load, VL）控制良好的情況下，并沒(méi)有獲得理想的免疫功能重建[4]。另外，有部分HIV/AIDS患者治療后免疫重建效果較差，甚至出現(xiàn)疾病惡化或死亡[5]。本文對(duì)HIV/AIDS患者免疫重建的影響因素及促進(jìn)免疫重建的治療策略進(jìn)行綜述。

1 免疫重建

1.1 免疫重建的概念和特點(diǎn) HIV感染人體后主要引起CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行性減少，黏膜屏障功能受損和異常的免疫激活[6]。1997年以前，一直認(rèn)為AIDS的免疫破壞是不可逆轉(zhuǎn)的，直到1997年法國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)ART可以促進(jìn)AIDS患者免疫功能重建，成為AIDS研究領(lǐng)域的重大進(jìn)展之一[7]。李太生等[8]認(rèn)為AIDS免疫功能重建的含義是指經(jīng)ART后，HIV所引起的CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、CD4+T細(xì)胞功能受損、異常的免疫激活等免疫異常改變能恢復(fù)正常或接近正常水平。這一免疫功能重建最終有利于減少機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量和生存率[9]。

ART后經(jīng)典的免疫重建過(guò)程可以分為3個(gè)時(shí)相：第一個(gè)時(shí)相為最初8～10周，主要是記憶性T細(xì)胞（CD4+CD45RO+T細(xì)胞）的重新分布，從淋巴組織釋放入外周血循環(huán)。這個(gè)階段CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)增加幅度約為每月20～30個(gè)/μl。第二個(gè)時(shí)相為8～10周至2年，這一階段主要是純真T細(xì)胞（CD4+CD45RA+T細(xì)胞）的增加，與胸腺功能的恢復(fù)基本一致，增加幅度約為每月5～10個(gè)/μl。第三個(gè)時(shí)相在治療2年后，純真T細(xì)胞每月增加約2～5個(gè)/μl。大部分患者經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的ART，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)都能夠恢復(fù)到正常水平（＞500個(gè)/μl），約20%基線低CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)（＜200個(gè)/μl）的患者會(huì)出現(xiàn)無(wú)法突破的“平臺(tái)”現(xiàn)象[10-12]。

免疫重建過(guò)程中，除CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)的恢復(fù)，還有特異性CD4+T細(xì)胞功能的恢復(fù)[13]。機(jī)體對(duì)ART的反應(yīng)是質(zhì)與量的反應(yīng)，除CD4+T細(xì)胞數(shù)量和功能的恢復(fù)外，樹(shù)突狀細(xì)胞和NK細(xì)胞等的活性也在恢復(fù)[14]。

1.2 異常的免疫重建 異常的免疫重建包括啟動(dòng)ART初期出現(xiàn)的IRIS和長(zhǎng)期ART后的免疫無(wú)應(yīng)答（immunological nonresponse, INR）[15]。

1.2.1 IRIS 早在2002年，Shelburne等[16]引入了術(shù)語(yǔ)“IRIS”來(lái)描述在ART中出現(xiàn)的一種獨(dú)特的綜合征，這種綜合征被定義為ART期間免疫系統(tǒng)恢復(fù)導(dǎo)致的臨床狀態(tài)的反常惡化。IRIS有兩種表現(xiàn)：一種是“自相矛盾”的已知炎癥情況惡化，另一種是“揭穿”先前未發(fā)現(xiàn)的感染[3]。在《中國(guó)艾滋病診療指南（2018版）》[17]中將IRIS定義為AIDS患者在ART后免疫功能恢復(fù)過(guò)程中出現(xiàn)的一組臨床綜合征，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、潛伏感染的出現(xiàn)或原有感染的加重或惡化。多種潛伏或活動(dòng)的機(jī)會(huì)性感染在ART后均可發(fā)生IRIS，如結(jié)核（tuberculosis, TB）及非結(jié)核分枝桿菌感染、肺孢子菌肺炎、巨細(xì)胞病毒感染、水痘-帶狀皰疹病毒感染、弓形蟲(chóng)病、新型隱球菌感染等，在合并HBV及HCV感染時(shí)IRIS可表現(xiàn)為病毒性肝炎的活動(dòng)或加重。IRIS多出現(xiàn)在ART后3個(gè)月內(nèi)，須與原發(fā)或新發(fā)的機(jī)會(huì)性感染相鑒別。另外，有研究報(bào)道少數(shù)患者在ART后出現(xiàn)不同于卡波西肉瘤的多發(fā)性皮膚纖維瘤，考慮為免疫重建相關(guān)疾病[18]。Sereti等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在美國(guó)、泰國(guó)和肯尼亞3個(gè)國(guó)家中，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＜100個(gè)/μl的患者，ART啟動(dòng)初期IRIS的發(fā)生率相似，并且與貧血密切相關(guān)。更為重要的是發(fā)現(xiàn)了IRIS是一個(gè)獨(dú)立的死亡危險(xiǎn)因素；而且基線低體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）和血紅蛋白水平，高CRP和D-二聚體水平可能是低CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)（＜100個(gè)/μl）的HIV/AIDS患者發(fā)生IRIS和死亡風(fēng)險(xiǎn)的臨床預(yù)測(cè)因子。

1.2.2 INR 目前，對(duì)于INR的定義尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。研究者曾多次嘗試定義INR，然而，由于多種不同的患者相關(guān)因素，包括患者表現(xiàn)的異質(zhì)性和患者群體的選擇，使得INR的定義未能達(dá)成共識(shí)[20]。部分研究中，INR被定義為CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)沒(méi)有達(dá)到規(guī)定的閾值或規(guī)定的增加比例[21-22]，也有部分研究將INR定義為ART后CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)從基線增加的部分小于規(guī)定的閾值[23]。美國(guó)衛(wèi)生和公眾服務(wù)部抗病毒治療指南將INR定義為AIDS患者經(jīng)過(guò)4～7年ART，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)未達(dá)到350～500個(gè)/μl[24]。而國(guó)內(nèi)較常用的標(biāo)準(zhǔn)為接受ART超過(guò)12個(gè)月且不足24個(gè)月的患者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)仍＜200個(gè)/μl；接受ART超過(guò)24個(gè)月的患者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＜350個(gè)/μl[25]。

INR的潛在機(jī)制十分復(fù)雜，包括骨髓造血減少、胸腺輸出不足、殘留病毒復(fù)制、異常免疫激活、細(xì)胞因子分泌紊亂以及特定的遺傳或代謝特征。這些獨(dú)立的因素都不能完全解釋INR的機(jī)制。在任何情況下，HIV/AIDS患者的CD4+T細(xì)胞水平都與次級(jí)淋巴器官和外周組織之間的產(chǎn)生、破壞和遷移有關(guān)。INR可能同時(shí)減少了CD4+T細(xì)胞的產(chǎn)生和過(guò)度破壞。到目前為止，還沒(méi)有確切的機(jī)制可解釋INR，這可能是由于多種因素的綜合作用導(dǎo)致INR。此外，應(yīng)注意的是，不同的患者可能有不同的INR主導(dǎo)機(jī)制，臨床上應(yīng)根據(jù)其所呈現(xiàn)的具體致病機(jī)制，選擇精準(zhǔn)的個(gè)體化治療[23]。NK細(xì)胞作為天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，其各亞群功能對(duì)免疫重建的作用也是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一。有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)4年ART后，INR患者中CD56brightNK細(xì)胞呈現(xiàn)高表達(dá)，功能測(cè)定發(fā)現(xiàn)CD56brightNK亞群細(xì)胞對(duì)自體活化的CD4+T細(xì)胞具有更高的細(xì)胞毒性，導(dǎo)致患者發(fā)生INR[26]。

2 免疫重建的影響因素和預(yù)測(cè)指標(biāo)

2.1 影響因素 HIV/AIDS患者的免疫重建受諸多因素影響。有研究表明，基線CD4+T細(xì)胞水平對(duì)免疫重建有直接影響，高基線CD4+T細(xì)胞水平有利于免疫重建[27-28]。另有研究顯示，性別、年齡、婚姻狀況、傳播途徑、治療時(shí)間、ART啟動(dòng)時(shí)的臨床分期、血紅蛋白水平、白細(xì)胞水平及CRP基線水平、合并HCV感染和TB也與患者預(yù)后和免疫重建有關(guān)[29-31]。接受ART的人群中，與男性相比，女性免疫重建效果更好，可能是女性對(duì)ART的依從性優(yōu)于男性?；橐鰻顩r不良、注射吸毒、治療時(shí)間短、高齡、臨床分期為Ⅳ期、低血紅蛋白含量、低白細(xì)胞計(jì)數(shù)、高CRP含量、合并HCV感染和TB等是影響患者免疫重建的危險(xiǎn)因素。此外，胸腺輸出功能、淋巴細(xì)胞過(guò)度的活化及凋亡水平也影響ART后的免疫重建，由于胸腺功能隨年齡增加逐漸弱化，故引起上述研究中得出高齡不利于免疫重建的結(jié)果，增強(qiáng)胸腺輸出功能有利于HIV/AIDS患者的免疫重建[32-33]。Cagle等[34]在研究中提到酒精的攝入對(duì)免疫重建也有一定影響，與戒酒者相比，少量飲酒（每天＜10 g）的HIV/AIDS患者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)更可能顯著升高，但酒精是否為真正的保護(hù)因素還有待進(jìn)一步研究。

HIV儲(chǔ)存庫(kù)是指在機(jī)體免疫反應(yīng)和ART壓力下，HIV潛藏的細(xì)胞場(chǎng)所或組織器官。當(dāng)停止治療時(shí)，HIV儲(chǔ)存庫(kù)會(huì)使得HIV反彈并開(kāi)始新一輪的感染，靜息CD4+T細(xì)胞是HIV的主要儲(chǔ)存庫(kù)[35]。Tincati等[36]研究發(fā)現(xiàn)，外周血和腸道中的HIV儲(chǔ)存庫(kù)與CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)，提示ART后HIV/AIDS患者的免疫恢復(fù)能力差可能與HIV儲(chǔ)存庫(kù)的增加有關(guān)。后來(lái)隨著對(duì)HIV儲(chǔ)存庫(kù)的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及纖維細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞和CD56+/CD3-NK細(xì)胞也可以成為潛在的HIV儲(chǔ)存庫(kù)[37]。一些器官組織如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的大腦、胃腸道和腸道相關(guān)的淋巴組織和其他淋巴器官以及生殖道也是可能的HIV儲(chǔ)存庫(kù)，這些器官組織的藥物濃度一般不理想，可能是導(dǎo)致治療期間HIV-1 RNA持續(xù)低水平復(fù)制和持續(xù)性病毒血癥的因素[38]。另外，Cantero-Pérez等[39]研究發(fā)現(xiàn)駐留記憶T細(xì)胞是宮頸黏膜中HIV儲(chǔ)存庫(kù)。陳霞等[40]研究發(fā)現(xiàn)外周血NK細(xì)胞也是重要的HIV儲(chǔ)存庫(kù)。

2.2 預(yù)測(cè)免疫重建的指標(biāo) 在初始ART過(guò)程中，HIV/AIDS患者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加主要是受到中心記憶CD4+T細(xì)胞亞群（central memory CD4+T cell, CD4-CM）的影響。ART 4周時(shí)CD4-CM的增加幅度可作為預(yù)測(cè)ART 12周免疫重建的指標(biāo)，這可能有助于臨床醫(yī)生預(yù)判當(dāng)前治療方案的效果及是否須要更換替代治療[41]。Hocqueloux等[42]研究認(rèn)為在HIV感染早期（primary HIV infection, PHI）啟動(dòng)ART是減少HIV儲(chǔ)存庫(kù)和實(shí)現(xiàn)最佳免疫重建的一個(gè)重要時(shí)機(jī)，PHI啟動(dòng)治療、啟動(dòng)ART前CD4/CD8比值高（＞0.5）和治療后長(zhǎng)期（＞4年）維持VL低于最低檢測(cè)值是最佳免疫恢復(fù)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Mohamad等[43]研究認(rèn)為種族是免疫重建的預(yù)測(cè)因子，在ART 8～12個(gè)月后，印度裔的HIV/AIDS患者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于馬來(lái)人。另外，Li等[44]的研究表明較高的基線BMI可以預(yù)測(cè)患者具有較好的免疫重建效果。

3 治療策略

促進(jìn)免疫重建的策略主要有：早期治療、細(xì)胞因子治療、免疫治療、細(xì)胞治療、合并感染治療、對(duì)癥治療、控制腸道微生物易位和菌群失調(diào)以及中藥治療等[15]。

早期治療是指在PHI啟動(dòng)ART。早期ART可降低HIV峰值水平以減少HIV儲(chǔ)存庫(kù)[45]。此外，早診斷早治療有利于HIV感染者CD4/CD8比值的恢復(fù)，是影響免疫功能重建的關(guān)鍵因素[46]。我國(guó)于2015年取消了ART的CD4+T細(xì)胞水平限制，實(shí)施“發(fā)現(xiàn)即治療”原則。2016年6月，原國(guó)家衛(wèi)生計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布的《關(guān)于調(diào)整AIDS免費(fèi)抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的通知》再次明確了“發(fā)現(xiàn)即治療”的原則，建議“對(duì)所有HIV感染者和AIDS患者均實(shí)施ART”。早期治療，避免CD4+T細(xì)胞水平過(guò)低引發(fā)一系列的連鎖反應(yīng)，是預(yù)防IRIS和INR發(fā)生的最重要手段[15]。

細(xì)胞因子治療即在ART基礎(chǔ)上，使用細(xì)胞因子，主要通過(guò)調(diào)節(jié)胸腺功能發(fā)揮作用，從而獲得更好的免疫重建。目前關(guān)于免疫重建研究最多的細(xì)胞因子有IL-2、IL-7、IL-15、生長(zhǎng)激素（growth hormone, GH）等，不同的細(xì)胞因子各有優(yōu)缺點(diǎn)[14-15]。IL-2通過(guò)刺激胸腺輸出和外周擴(kuò)增，可以明顯地提升CD4+T細(xì)胞水平。但從長(zhǎng)期療效看，IL-2并不能使患者更多獲益，而且藥物不良反應(yīng)情況明顯增加。GH可直接或通過(guò)胰島素樣生長(zhǎng)因子來(lái)增強(qiáng)造血和免疫功能以改善患者胸腺功能，但存在腕管綜合征、高血糖，甚至有加快癌癥進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)趨化因子干擾素-γ誘導(dǎo)蛋白10（interferon gamma induced protein 10, IP10）在HIV研究領(lǐng)域備受關(guān)注。IP10的存在與HIV感染的建立、發(fā)病、進(jìn)展等各個(gè)階段密切相關(guān)[47]，且是惟一與疾病進(jìn)展呈正相關(guān)的細(xì)胞因子[48]，降低IP10水平或可為HIV感染者的治療提供新的思路。

免疫治療被認(rèn)為是最有研究前景的策略之一，包括免疫細(xì)胞回輸、治療性疫苗、中和抗體等方法。研究發(fā)現(xiàn)，治療性疫苗可以較好地抑制HIV/AIDS患者體內(nèi)病毒[49]。細(xì)胞治療包括骨髓干細(xì)胞移植、基因工程修飾的干細(xì)胞治療、間充質(zhì)干細(xì)胞治療，均存在局限性。合并感染、微生物易位主要與ART期間持續(xù)的免疫激活有關(guān)[50]，目前針對(duì)這些因素的干預(yù)措施正在研究當(dāng)中。

我國(guó)在中藥治療HIV/AIDS患者方面進(jìn)行了一些研究，取得顯著成效。在中國(guó)半數(shù)以上接受ART的患者同時(shí)接受中醫(yī)藥治療，且在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐過(guò)程中，中醫(yī)藥已顯示出其減輕ART不良反應(yīng)的能力，可改善患者的生活質(zhì)量，保護(hù)肝功能，減輕臨床癥狀，延緩AIDS的發(fā)展[51]。

中醫(yī)藥防治AIDS的臨床科研實(shí)踐為AIDS中醫(yī)診療規(guī)范的制定提供了臨床依據(jù)，一些診療規(guī)范被提出來(lái)，如《艾滋病中醫(yī)診療指南》，這些診療規(guī)范為HIV/AIDS患者臨床中醫(yī)辨證論治提供了指導(dǎo)性意見(jiàn)[52]，但須要說(shuō)明的是，目前尚未形成可進(jìn)行臨床推廣的中醫(yī)藥干預(yù)ART后免疫重建不良的綜合方案[53]。

總之，雖然目前對(duì)HIV/AIDS患者免疫功能重建的研究越來(lái)越多，但仍然是科研中的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，其發(fā)生過(guò)程及機(jī)制不甚清楚，了解患者的免疫狀態(tài)對(duì)治療至關(guān)重要，進(jìn)一步了解和改善HIV/AIDS患者的免疫重建仍是一個(gè)重要的科學(xué)研究領(lǐng)域。