產(chǎn)前超聲評估胎兒肺成熟度研究進(jìn)展

夏太慧，吳青青，張雅娜，王晶晶

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院超聲科，北京 100026)

早產(chǎn)兒肺發(fā)育不成熟，易發(fā)生新生兒呼吸系統(tǒng)疾病(neonatal respiratory morbidity, NRM).據(jù)流行病學(xué)調(diào)查[1-2],中國早產(chǎn)兒發(fā)生率約9.90%，NRM在早產(chǎn)兒中的發(fā)病率約29.22%，是早產(chǎn)兒死亡的主要原因。此外，妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)、子癇前期(preeclampsia, PE)、羊水過少等常見妊娠期疾病也會影響胎兒肺發(fā)育成熟。研究[3]表明，于37～38+6周娩出新生兒的NRM發(fā)病率明顯高于39周以后娩出者，因此建議<39周孕婦進(jìn)行選擇性分娩前應(yīng)確認(rèn)胎兒肺成熟度，以降低分娩風(fēng)險。產(chǎn)前評估胎兒肺成熟度可有效預(yù)測NRM發(fā)病率、降低早產(chǎn)兒發(fā)病及死亡風(fēng)險，有助于高危妊娠孕婦選擇分娩時間，避免醫(yī)源性早產(chǎn)。對孕34～36周+6存在早產(chǎn)風(fēng)險孕婦，產(chǎn)前評估胎兒肺成熟度有助于臨床決定是否進(jìn)行產(chǎn)前類固醇皮質(zhì)激素治療及其療程。羊膜腔穿刺術(shù)是評估胎兒肺成熟度的金標(biāo)準(zhǔn)，敏感度為54%～89%，特異度為74%～89%，準(zhǔn)確率為57.0%～81.6%，但有創(chuàng)，有并發(fā)感染、出血及引發(fā)早產(chǎn)風(fēng)險[4]。美國婦產(chǎn)科學(xué)院(American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG)和母胎醫(yī)學(xué)會(Society for Maternal Fetal Medicine, SMFM)發(fā)布的最新指南強(qiáng)調(diào)指出，檢測羊水的作用越來越有限，不再具有臨床效用，并建議終止以羊水檢測評估胎兒肺成熟度[5]。近年來產(chǎn)前超聲診斷技術(shù)迅速發(fā)展，超聲指標(biāo)在產(chǎn)前無創(chuàng)評估胎兒肺成熟度中的應(yīng)用越來越受到重視。本文對產(chǎn)前超聲評估胎兒肺成熟度進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 二維超聲評估胎兒肺成熟度

1.1 胎兒生長測值與胎兒肺成熟度 準(zhǔn)確評估胎兒孕周對孕婦管理具有重要意義。測量超聲生長參數(shù)可預(yù)測胎兒孕周，胎兒肺成熟度與孕周呈強(qiáng)相關(guān)，分析胎兒生長參數(shù)有助于評估其肺成熟度。HADLOCK等[6]研究表明，根據(jù)Ⅲ級胎盤和雙頂徑(biparietal diameter, BPD)>9.3 cm預(yù)測胎兒肺成熟度，在孕37周前假陽性率>80%，而孕37周后假陽性率則<10%，故認(rèn)為排除孕周的影響后，胎盤分級和BPD并非預(yù)測胎兒肺成熟度的可靠指標(biāo)。GENTILI等[7]觀察胎兒骨化中心與其肺成熟度的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)股骨遠(yuǎn)端骨骺(distal femoral epiphysis, DFE)+脛骨近端骨骺(proximal tibial epiphyseal, PTE)≥3 mm與非糖尿病孕婦的胎兒肺成熟度相關(guān)；而以DFE≥3 mm和PTE≥2 mm聯(lián)合磷脂酰甘油 (phosphatidylglycerol, PG)預(yù)測胎兒肺成熟度的敏感度為83%[8]。胎兒生長測值對評估孕周具有重大意義，對評估胎兒肺成熟度亦有一定提示作用，但準(zhǔn)確性及臨床應(yīng)用價值均不高，且尚存爭議。

1.2 胎盤成熟度與胎兒肺成熟度 孕后期主要通過識別和觀察胎兒胎盤成分中鈣沉積物的分布進(jìn)行胎盤分級。20世紀(jì)80年代GRANNUM等[9]提出根據(jù)絨毛膜板、胎盤實(shí)質(zhì)及基底膜改變將胎盤成熟度分為0、Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ級；分析胎盤分級與胎兒肺成熟度的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)68%Ⅰ級、88%Ⅱ級和所有Ⅲ級胎盤卵磷脂/鞘磷脂值(lecithin/sphingomyelin ratio, L/S)均>2,表明胎盤分級對胎兒肺成熟度有一定提示作用。KAZZI等[10]則認(rèn)為正常情況下胎盤成熟度分級可作為衡量胎兒肺成熟度的指標(biāo)，但病理情況下慢性高血壓可促進(jìn)胎盤成熟，而糖尿病和母嬰免疫性疾病可延遲胎盤成熟，此時胎盤分級不能反映胎兒肺成熟情況而作為衡量胎兒肺成熟的指標(biāo)；且胎盤分級具有一定主觀性，Ⅲ級胎盤極少見，故上述方法不能有效預(yù)測胎兒肺成熟度。

2 多普勒超聲評估胎兒肺成熟度

隨著超聲多普勒技術(shù)的發(fā)展，通過多普勒測量相關(guān)參數(shù)可評估胎兒肺循環(huán)。伴隨肺逐漸發(fā)育成熟，胎兒肺血管床數(shù)目增加，肺循環(huán)阻力降低，多普勒血流曲線形態(tài)及相關(guān)參數(shù)等均會發(fā)生變化。張麗珍等[11]分析300胎孕20～40周正常胎兒的肺動脈血流參數(shù)，發(fā)現(xiàn)血流加速時間(acceleration time, AT)、加速時間/射血時間(acceleration/ejection time ratio, AT/ET)及收縮期峰值流速(peak systolic velocity, PSV)均與孕周呈線性正相關(guān)，搏動指數(shù)(pulsatility index, PI)與孕周呈線性負(fù)相關(guān)，而射血時間(ejection time, ET)、阻力指數(shù)(resistance index, RI)與孕周無明顯相關(guān)。正常胎兒主肺動脈多普勒參數(shù)與孕周存在一定相關(guān)性，其中AT、AT/ET與孕周的相關(guān)性最強(qiáng)。TANG等[12]同樣認(rèn)為AT、AT/ET均與胎齡呈正相關(guān)，而ET與孕周無關(guān)；不同孕周孕婦之間AT、AT/ET差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前關(guān)于胎兒肺動脈血流參數(shù)與孕周的關(guān)系尚未形成統(tǒng)一認(rèn)識，但已確知AT、AT/ET與孕周關(guān)系密切。研究[13]發(fā)現(xiàn)在發(fā)生新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome, NRDS)患兒胎兒期PI、RI顯著較高，而AT/ET和PSV顯著較低；以0.305為AT/ET的臨界值，預(yù)測發(fā)生NRDS的特異度為91.6%，敏感度為76.4%。鄭芳[14]的研究獲得了相似結(jié)果。SAHIN等[15]發(fā)現(xiàn)胎兒肺動脈AT/ET與發(fā)生新生兒短暫性呼吸急促(transient tachypnea of the newborn, TTN)呈負(fù)相關(guān)，以0.298為臨界值，預(yù)測TNN的特異度為93.0%，敏感度為81.0%。胎兒肺動脈頻譜參數(shù)用于評估肺成熟度及預(yù)測新生兒RDS及TTN時有較高的敏感度和特異度，但亦存在爭議，需多中心、大數(shù)據(jù)研究結(jié)果進(jìn)一步觀察。

3 三維超聲評估胎兒肺成熟度

三維超聲的診斷價值已獲得臨床認(rèn)可，胎兒器官容積測量為其優(yōu)勢，方法包括平行面積法和虛擬器官計(jì)算機(jī)輔助分析(virtual organ computer-aided analysis， VOCAL)，后者準(zhǔn)確性及可操作性更佳[16]。近年來已開展大量三維超聲測量胎兒肺體積(fetal lung volume, FLV)研究。何慶蘭等[17]發(fā)現(xiàn)FLV與孕周、胎兒體質(zhì)量均呈顯著正相關(guān)，認(rèn)為VOCAL能較好地測量FLV，對評價胎兒肺發(fā)育狀態(tài)具有重要參考價值。RUANO等[18]應(yīng)用VOCAL測量先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia, CDH)胎兒和正常胎兒肺體積，三維超聲評估CDH組FLV的準(zhǔn)確率為84.86%，對照組為91.38%，提示采用產(chǎn)前三維超聲VOCAL可準(zhǔn)確估算FLV。三維VOCAL測量FLV省時、準(zhǔn)確性高、可重復(fù)性好且費(fèi)用較低廉，但觀察者間差異高于MRI，且易受到操作者經(jīng)驗(yàn)影響。

4 超聲灰階直方圖評估胎兒肺成熟度

胎兒肺發(fā)育過程中，隨孕齡增加而逐漸形成肺組織各級結(jié)構(gòu),形成無數(shù)個密集的微囊結(jié)構(gòu)，與肺實(shí)質(zhì)在超聲聲像圖中表現(xiàn)為強(qiáng)回聲，使得肺回聲隨胎兒孕周增加而逐漸增強(qiáng)。有學(xué)者嘗試采用超聲灰階直方圖寬度(grey-level histogram width, GLHW)評估胎兒肺成熟度。GLHW是一種超聲圖像分析算法，以圖像灰階級函數(shù)反映不同灰度值在聲像圖中出現(xiàn)的頻數(shù)[19]。MAEDA等[20]發(fā)現(xiàn)，隨胎兒肺發(fā)育，胎肺超聲GLHW增加，但肝臟GLHW無明顯變化；孕24～29周胎兒肺/肝臟GLHW比值<1，但孕30～35周時>1，故認(rèn)為GLHW可在不同超聲設(shè)備的不同條件設(shè)置下重現(xiàn)，是評估胎兒肺成熟度的可靠方法，而胎肺平均灰度水平(mean grey level, MGL)隨不同設(shè)備的增益變化而改變，可靠性較差。與之不同，鄒玉芬等[21]發(fā)現(xiàn)正常胎兒超聲肝、肺回聲強(qiáng)度及其比值不隨孕周增加而變化。SERIZAWA等[22]提出以胎兒肺/肝GLHW比值并結(jié)合胎齡可預(yù)測NRDS，其敏感度為0.96，特異度為0.72，準(zhǔn)確性與羊水檢測相當(dāng)。GLHW對評估胎兒肺成熟度有一定價值，但易受超聲成像設(shè)備和操作者影響而準(zhǔn)確率低，限制了其臨床應(yīng)用。

5 基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法的定量超聲圖像分析預(yù)測胎兒肺成熟度

醫(yī)療人工智能(artificial intelligence, AI)技術(shù)現(xiàn)已用于放射學(xué)和超聲醫(yī)學(xué)等[23]。采用基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法的超聲圖像自動定量紋理分析診斷及鑒別診斷甲狀腺、乳腺、肝臟疾病已取得較好成果，一些相關(guān)技術(shù)已用于臨床[24-25]?；跈C(jī)器學(xué)習(xí)算法的超聲圖像胎兒肺紋理定量分析技術(shù)可自動定量評估復(fù)雜醫(yī)學(xué)圖像的特征。首先手動或自動避開心臟及大血管分割ROI，使之僅包含肺組織；設(shè)計(jì)圖像特征，以紋理、小波等特征描述胎兒肺紋理，以形態(tài)學(xué)特征描述胎兒肺形狀、方向和邊緣，紋理特征代表胎兒肺圖像中詳細(xì)、不可見的灰度變化和連接，小波特征則以小波分解系數(shù)表征無法由灰度和紋理特征直接表示的信息[26]。之后自動提取并篩選與預(yù)測目標(biāo)之間相關(guān)性最強(qiáng)的特征，過濾后獲得相關(guān)性最強(qiáng)特征組合并輸入分類器，評估胎兒肺紋理與肺成熟度之間的關(guān)系，建立基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法的肺成熟度評估模型。PALACIO等[27]以自動定量超聲分析(automatic quantitative ultrasound analysis, AQUA)觀察胎兒肺紋理,提取與胎兒肺成熟度相關(guān)性最強(qiáng)的特征，并以羊水檢測結(jié)果作為參照標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)基于AQUA的肺紋理定量分析技術(shù)可預(yù)測胎兒肺成熟度，敏感度為95.1%，特異度為85.7%，準(zhǔn)確率為90.3%。PALACIO等[28]以胎兒肺定量超聲紋理分析(quantitative ultrasound fetal lung maturity analysis, quantusFLM)與機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合預(yù)測NRM，其敏感度、特異度和準(zhǔn)確率分別為74.3%～86.0%、87.0%～88.6%、86.5%，效能與羊水檢測相當(dāng)。DU等[26]應(yīng)用基于超聲的放射學(xué)技術(shù)分析和比較不同胎齡的GDM、PE和正常胎兒肺紋理特征，提取了430個與研究目的相關(guān)的肺臟圖像高通量特征，結(jié)果表明基于超聲的放射學(xué)技術(shù)可區(qū)分GDM/PE以及不同孕周胎兒肺，其敏感度、特異度、準(zhǔn)確率分別為74.5%～91.3%、75.7%～88.4%和80.6%～86.4%，為采用該技術(shù)預(yù)測PE、GDM或母體同時罹患兩種并發(fā)癥的新生兒的發(fā)生率NRM奠定了基礎(chǔ)。SANCHEZ等[29]應(yīng)用quantusFLM評估GDM和非GDM胎兒肺成熟度，發(fā)現(xiàn)GDM胎兒肺不成熟發(fā)生率明顯高于非GDM。目前AI在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用雖仍處于探索階段，但基于AI的超聲定量紋理分析技術(shù)評價胎兒肺成熟度已展現(xiàn)出無創(chuàng)、準(zhǔn)確、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)勢，發(fā)展前景廣闊。

綜上所述，產(chǎn)前超聲可通過多種方式評估胎兒肺成熟度，其準(zhǔn)確性與有創(chuàng)的羊水檢測相當(dāng)，對降低早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率、指導(dǎo)臨床產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素促進(jìn)肺成熟治療、幫助選擇高危妊娠孕婦分娩時機(jī)及提高出生人口質(zhì)量具有極其重要的意義。