活血化瘀藥參與治療小兒肺炎相關(guān)作用機(jī)理的研究進(jìn)展

王 帥 戎 萍

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，天津300381）

小兒肺炎屬于中醫(yī)學(xué)之“肺炎喘嗽”范疇，因小兒臟腑嬌嫩，形氣未充，肺常不足，衛(wèi)外不固，而在此基礎(chǔ)上感受外邪發(fā)病，是兒科臨床上常見的呼吸系統(tǒng)疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界每年5歲以下兒童死亡人數(shù)約760萬(wàn)，而其中因肺炎死亡的有107.1萬(wàn)，成為與早產(chǎn)兒并列導(dǎo)致兒童死亡的首要原因[1]1253。肺朝百脈，主一身之氣，肺的生理功能正常，則氣的功能才能正常發(fā)揮，氣機(jī)通暢則血流亦通暢，即龔?fù)①t之《壽世保元》所提“……蓋氣者，血之帥也，氣行則血行，氣止則血止，氣溫則血滑，氣寒則血凝，氣有一息之不運(yùn)，則血有一息之不行”。當(dāng)致病因素作用于肺時(shí)，肺的各種生理功能便會(huì)發(fā)生障礙，隨之氣不能正常運(yùn)行，血脈的正常循環(huán)出現(xiàn)瘀阻不暢，且小兒的解剖生理特點(diǎn)，如氣管、支氣管的管腔狹窄，血管豐富，易于充血，纖毛運(yùn)動(dòng)差，肺彈力組織發(fā)育較差，肺泡數(shù)量少，肺部含氣量少，易被黏液所阻塞等，這些特點(diǎn)均使肺炎病變過(guò)程中易發(fā)生微循環(huán)障礙而出現(xiàn)血瘀征象[1]1254。故肺炎發(fā)生時(shí)，理應(yīng)酌情應(yīng)用諸如三七、丹參、當(dāng)歸等活血化瘀藥，來(lái)消散或攻逐體內(nèi)瘀血，而臨床實(shí)踐也已證實(shí)其法治療小兒肺炎可取得顯著療效，并被廣泛應(yīng)用。近年來(lái)國(guó)內(nèi)多家單位對(duì)其開展了廣泛深入的研究，以闡述活血化瘀藥治療小兒肺炎的作用機(jī)理，現(xiàn)將主要的研究結(jié)果概述如下。

1 抑制炎癥反應(yīng)

小兒肺炎，尤其是重癥肺炎常出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，同時(shí)有研究表明，支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）的發(fā)病機(jī)制與炎癥反應(yīng)有關(guān)，而MPP是小兒肺炎中比較常見的一種肺炎，支原體作為超抗原，使巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，從而促進(jìn)釋放一系列炎性細(xì)胞因子，促使病情的發(fā)生及加劇[2]。因此若能抑制住炎癥反應(yīng)、減少炎性滲出、優(yōu)化炎性因子，便可盡快地消除炎性病灶，促進(jìn)臨床癥狀的痊愈。李銀丹[3]的研究顯示，當(dāng)聯(lián)合使用活血化瘀法治療肺炎時(shí)，其療效及對(duì)炎性因子的影響顯著，能夠有效地改善患者的臨床癥狀及影響炎性因子[腦鈉肽、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）]，從根本上消除病灶。張俊光等[4]的研究顯示，經(jīng)過(guò)治療后，對(duì)照組與觀察組的血清降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、T淋巴細(xì)胞比例、IL-6、TNF-α及hs-CRP水平均較治療前顯著降低，且聯(lián)合使用活血化瘀藥的觀察組，治療后上述指標(biāo)水平低于僅使用常規(guī)西藥對(duì)癥治療的對(duì)照組，可見活血化瘀藥能夠更好地抑制炎癥反應(yīng)。賀生良等[5]的研究顯示，治療后聯(lián)合使用丹參注射液的觀察組與采用常規(guī)治療的對(duì)照組患兒的誘導(dǎo)痰炎癥細(xì)胞水平，以及炎性因子水平均得到了改善，且觀察組的中性粒細(xì)胞、白介素-8（IL-8）、白介素-17（IL-17）以及嗜酸粒細(xì)胞水平均顯著低于對(duì)照組。而使用活血化瘀藥輔助治療社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）可以有效地降低血液黏稠度，加快血液循環(huán)，增加組織器官供血，促進(jìn)炎癥的局部化和吸收，抑制炎癥反應(yīng)[6]。梁麗娜等[7]觀察到活血化瘀藥，如丹參、桃仁等通過(guò)組方湯劑，可有效促進(jìn)血液循環(huán)，減少炎癥滲出。周妍卉等[8]在治療CAP時(shí)，采用活血化瘀法聯(lián)合清肺化痰方治療，結(jié)果表明，可更加有效地調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)的抗炎與促炎平衡，治療后聯(lián)合使用活血化瘀法組的IL-10、IL-6 水平均低于對(duì)照組，臨床療效確切。劉曉紅等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，在醫(yī)治小兒肺炎的有效驗(yàn)方中添加活血藥物，如地龍、紅花、丹參、桃仁等，可有效減少氣道的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肺部炎癥的散失。

2 改善肺功能

有報(bào)道顯示，兒童肺炎MPP的中醫(yī)病機(jī)可歸納為“肺絡(luò)痹阻”，其團(tuán)隊(duì)認(rèn)為該邪毒由口鼻或皮毛而入，化熱損傷肺絡(luò)，而熱邪熏蒸煉液煉血，成痰成瘀，從而阻于氣道影響正常的肺通氣功能，造成一系列肺部功能的改變，其臨床上以呼吸道功能不同程度的損傷為主要表現(xiàn)，而又以小呼吸道的損傷更為顯著[10]。因此改善肺功能，對(duì)治療肺炎有較高的價(jià)值。有研究資料顯示，在辨證的基礎(chǔ)上，加入些許活血化瘀藥可以有效地改善肺部微循環(huán)以及降低血管通透性，減少肺組織的滲出以及機(jī)化，從而促進(jìn)肺功能的恢復(fù)[11]。楚玉波等[12]的研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)治療后，對(duì)照組與觀察組的每千克體質(zhì)量的潮氣量（Vt/kg）、達(dá)峰容積比（VPTEF/VE）、達(dá)峰時(shí)間比（TPTEF/TE）水平均顯著高于治療前，且聯(lián)合使用清肺化瘀湯（魚腥草、虎杖、桃仁、紅花等）的觀察組顯著優(yōu)于單純給予阿奇霉素注射液的對(duì)照組，表明清肺化瘀湯可明顯改善大葉性肺炎患兒的肺功能。龔新月等[6]觀察發(fā)現(xiàn)，在治療CAP時(shí)，適當(dāng)?shù)丶尤牖钛鲱愔兴?，可有效改善肺部循環(huán)和降低血管的通透性，從而促進(jìn)肺功能的恢復(fù)。梁麗娜等[7]研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀類藥物如桃仁、丹參等具有增加血流速度、降低血管通透性等功效，可有效地促進(jìn)血液循環(huán)，從而改善肺部通氣功能。黃偉標(biāo)[13]的研究發(fā)現(xiàn)，丹參聯(lián)合鹽酸氨溴索治療小兒肺炎，使肺炎患兒無(wú)論在啰音消失、喘憋緩解的時(shí)間還是在呼吸、心率降至正常所需的時(shí)間方面，都顯著優(yōu)于單用抗生素治療的對(duì)照組，從而表明丹參可通過(guò)改善肺部微循環(huán)促進(jìn)啰音的吸收，來(lái)幫助患兒恢復(fù)通氣和換氣的功能，使患兒的通氣功能得到明顯改善。閻田玉等[14]通過(guò)電鏡觀察化瘀湯對(duì)早期急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）動(dòng)物肺臟的作用發(fā)現(xiàn)，活血化瘀藥可以通過(guò)擴(kuò)大毛細(xì)血管的管徑，解除毛細(xì)血管的痙攣，改善肺部毛細(xì)血管的血液灌注，從而有利于通氣/血流的比率維持正常，減少生理性分流，使血氧分壓上升，緩解機(jī)體乏氧；另一方面可減輕肺泡的出血、水腫和纖維素滲出，進(jìn)而利于氣體交換，改善肺功能。

3 抑制致病微生物

小兒肺炎的發(fā)病，主要病因便是感染各種病原體，引起小兒肺炎的病原種類很多，其中肺炎支原體（MP）、流感病毒Ⅳ、呼吸道合胞病毒（RSV）、EB病毒（EBV）和腺病毒（ADV）等是導(dǎo)致呼吸道感染的主要病原體[15]。故而若能抑制或者清除這些病原體，便可從病因上治療肺炎，增強(qiáng)患兒的機(jī)體免疫，達(dá)到扶正祛邪之目的。辛德莉等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，以活血化瘀藥為主要成分的蛭丹化瘀口服液可直接抑制多種致病微生物，其中完全抑制肺炎支原體及呼吸道合胞病毒的最低濃度分別為5.5 mg/mL、2.75 mg/mL，對(duì)金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌的最低抑菌濃度分別為220 mg/mL、5.5 mg/mL，對(duì)乙型溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌的最低抑菌濃度為110 mg/mL。閆田玉等[17]通過(guò)對(duì)莪術(shù)液的研究，發(fā)現(xiàn)該藥在體外具有抑制RSV、輪狀病毒、副流感病毒的作用。焦揚(yáng)等[18]的研究結(jié)果顯示，部分活血化瘀藥不僅可以直接抑制致病微生物，且可有效清除耐藥菌的耐藥性，當(dāng)?shù)⑼芤号c耐藥細(xì)菌混合培養(yǎng)后，耐藥菌可出現(xiàn)最大丟失率為56%的耐藥性。其細(xì)菌耐藥性消失的原理，主要考慮為消除了原有耐藥菌的攜帶質(zhì)粒帶，而質(zhì)粒是介導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要原因。

4 改善肺微循環(huán)

小兒發(fā)生肺炎時(shí)，因其肺內(nèi)壓力出現(xiàn)不同程度升高，可造成肺微循環(huán)功能異常，故起病后可出現(xiàn)不同程度的發(fā)紺，同時(shí)肺部X片可見肺部的紋理增多、紊亂、模糊、透亮度降低，可有小片、斑片狀的陰影，均提示肺炎發(fā)生時(shí)其微循環(huán)發(fā)生障礙。閆田玉等[17]對(duì)呼吸道合胞病毒肺炎的血瘀證實(shí)質(zhì)進(jìn)行了多項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)活血化瘀藥物可以改善肺微循環(huán)，增加肺之毛細(xì)血管灌注，防治血小板的聚集，改善缺氧，從而可以防止彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）的發(fā)生。龔新月等[6]觀察到，當(dāng)應(yīng)用紅花提取物治療CAP時(shí)，治療組比僅使用抗生素的對(duì)照組更能顯著降低血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比，且C反應(yīng)蛋白恢復(fù)正常率高于對(duì)照組，同時(shí)明顯減少了肺部炎癥的吸收時(shí)間，表明活血化瘀藥可以明顯降低血液黏稠度，加快血液循環(huán)，從而改善肺微循環(huán)障礙。杜麗芬等[19]研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參的擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)等作用聯(lián)合魚腥草的抗病毒作用，可較快緩解病毒性肺炎的臨床癥狀。孫成相[20]發(fā)現(xiàn)，丹參注射液的主體成分降香、丹參的提純物能增加毛細(xì)血管的開放數(shù)目，擴(kuò)張肺血管，從而改善肺部的微循環(huán)。朱淑霞等[21]觀察到丹參可降低毛細(xì)血管的通透性，解除支氣管痙攣，改善肺部的微循環(huán)。劉曉紅等[22]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用蛭丹化瘀口服液聯(lián)合羅紅霉素治療MPP，無(wú)論是在臨床癥狀改善還是病理改變方面，療效均優(yōu)于單用羅紅霉素組以及模型組，其作用機(jī)制與減少血栓的形成、改善肺部微循環(huán)有關(guān)。

5 減少肺損傷

5.1 清除體內(nèi)自由基及毒素氧自由基的大量產(chǎn)生是造成細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷的原因之一，而機(jī)體內(nèi)諸如MPP的急性炎癥可導(dǎo)致其增加，引起嚴(yán)重的氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，加劇患兒肺部及其他器官的損害。朱淑霞等[21]觀察發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參可有效中斷自由基的連鎖反應(yīng)，減少自由基對(duì)身體組織的損傷，抗脂質(zhì)過(guò)氧化，從而促進(jìn)痊愈。丹參中的主要提取物丹參酮，是一種生物類酮，其能有效革除機(jī)體內(nèi)的自由基以及毒素[23]。

5.2 提高血清超氧化物歧化酶（SOD）活性活性SOD是一種能消除生物體內(nèi)在新陳代謝過(guò)程中產(chǎn)生的有害物質(zhì)的活性物質(zhì)，同時(shí)可以降低血清丙二醛（MDA）的含量以及不良反應(yīng)的發(fā)生率，而MDA可導(dǎo)致細(xì)胞毒性的產(chǎn)生，是自由基與脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的終產(chǎn)物。趙雙霞[23]的研究結(jié)果顯示，丹參酮可促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生SOD，有效提高SOD的活性，減少體內(nèi)自由基的產(chǎn)生，從而降低MDA的含量及不良反應(yīng)的發(fā)生率，促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)健康。

5.3 改良受損微血管細(xì)胞的功能和超微形態(tài)張慧等[24]研究發(fā)現(xiàn)，40例重癥肺炎患兒經(jīng)活血化瘀藥治療后，血漿TNF-α和內(nèi)皮素-1（ET-1）的含量明顯下降，SOD的活性明顯上升，認(rèn)為其機(jī)制與改良受損微血管細(xì)胞的功能和超微形態(tài)有關(guān)。

6 抗肺纖維化

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（idiopathic interstitial pneumonias，IIPs）即兒童中病因不明的間質(zhì)性肺疾病，是呼吸系統(tǒng)常見的一種肺部疾病，通常好發(fā)于2歲以下的嬰幼兒，而肺纖維化是IIPs主要的病理改變[25]。呂民英等[26]的研究結(jié)果顯示，與在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予口服乙酰半胱氨酸泡騰片的對(duì)照組相比，聯(lián)合應(yīng)用丹紅合劑的觀察組治療后，IIPs患兒的肺功能各指標(biāo)水平較高，肺纖維化各指標(biāo)水平較低，從而表明活血化瘀藥可有效改善患兒的肺功能，優(yōu)化肺纖維化的指標(biāo)。鞏祥成[27]的研究顯示，MPP患兒的血清一氧化氮（NO）、循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞（CEC）、血栓素B2（TXB2）等均增高。實(shí)驗(yàn)研究證明，反復(fù)MP感染的大鼠肺組織中，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（BFGF）呈陽(yáng)性表達(dá)，動(dòng)物模型的肺組織中也可見肺間質(zhì)纖維化的病理改變。從而推測(cè)出MPP患兒，其肺間質(zhì)樣改變與促血小板凝集、TXB2收縮血管、加重炎癥反應(yīng)，最后導(dǎo)致肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)，且CEC的增高也提示細(xì)胞損傷的存在，損傷必引起修復(fù)，而組織在修復(fù)過(guò)程中，使肺血管平滑肌細(xì)胞的促BFGF蛋白質(zhì)釋放，刺激成纖維細(xì)胞的增生，臨床上也表現(xiàn)出反復(fù)的咳嗽、發(fā)熱或喘息等。在應(yīng)用虎杖合劑佐治MPP后，其臨床癥狀明顯改善，且CEC、NO、TXB2均較常規(guī)治療的對(duì)照組顯著降低，從而提示活血化瘀藥對(duì)肺纖維化有積極的治療作用。王麗娜等[28]的實(shí)驗(yàn)研究亦證實(shí)，丹參可能通過(guò)抑制TNF-α、白細(xì)胞介素-1β（IL-lβ）、核因子κB（NF-κB）等焦亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而有效抑制肺泡炎癥和控制肺纖維化發(fā)展。曹憲姣[29]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，川芎嗪可以提高小鼠肺組織中的谷胱甘肽（GSH）水平，具有一定的抗氧化作用，并通過(guò)抗氧化作用來(lái)減輕纖維化進(jìn)展，另一方面可通過(guò)降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、IL-6含量以及纖維化肺組織中NF-κB P65蛋白的表達(dá)水平以及纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）蛋白水平，發(fā)揮抗纖維化作用，緩解高凝狀態(tài)和纖維化。

7 結(jié)語(yǔ)

小兒肺炎的主要病機(jī)為肺氣郁閉，肺主氣朝百脈，主宣發(fā)肅降，肺氣郁閉，則氣機(jī)不利，血行不暢，以致瘀血內(nèi)生，正如《醫(yī)林改錯(cuò)》所述“血管無(wú)氣，必停留而瘀”。血脈瘀阻也反之影響肺的宣發(fā)肅降功能，使肺主氣功能失職，進(jìn)而加重了肺氣郁閉。故而即使沒(méi)有出現(xiàn)中醫(yī)傳統(tǒng)辨證的血瘀征象，如口周發(fā)青、口唇紫紺或暗紅、舌質(zhì)暗紅或青紫、脈澀或指紋青紫而滯等，但從微觀辨證（如發(fā)現(xiàn)血液黏稠度增高、血液流變學(xué)異常等）對(duì)小兒肺炎進(jìn)行常規(guī)治療時(shí)，加入丹參等活血化瘀藥，同樣可取得理想的效果[30]。且現(xiàn)代研究也已證實(shí)活血化瘀藥可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、改善肺功能、抑制致病微生物、改善肺微循環(huán)、減少肺損傷以及抗肺纖維化等方面促進(jìn)小兒肺炎的治療，且臨床證實(shí)療效確切。但是目前應(yīng)用活血化瘀藥治療小兒肺炎的治療機(jī)制仍缺乏系統(tǒng)的研究，應(yīng)做進(jìn)一步深入研究。另一方面目前仍缺乏中藥在患兒體內(nèi)的動(dòng)態(tài)抗病毒研究，因機(jī)體在不同的感染時(shí)期免疫狀態(tài)是不同的，因此，用于感染不同時(shí)期的中藥也應(yīng)具有不同的側(cè)重點(diǎn)，這對(duì)臨床的選方用藥具有很大參考價(jià)值。筆者相信隨著科學(xué)實(shí)驗(yàn)研究的進(jìn)一步深入以及臨床實(shí)踐能力的進(jìn)一步加強(qiáng)，必將會(huì)使得各有效方藥的治療作用更加明確，使活血化瘀藥治療小兒肺炎的理論與臨床應(yīng)用水平達(dá)到一個(gè)新高度。