β 受體拮抗劑聯(lián)合替莫唑胺治療轉(zhuǎn)移性副神經(jīng)節(jié)瘤病例報告分析

呂仙梅 方敏 施勛 郭秋生

2004 年世界衛(wèi)生組織(WHO)將副神經(jīng)節(jié)瘤定義為來源于頭頸部腎外交感神經(jīng)嗜鉻細(xì)胞和(或)副交感神經(jīng)組織的腫瘤,發(fā)生于腎上腺的副神經(jīng)節(jié)腫瘤稱為嗜鉻細(xì)胞瘤,其他非腎上腺部位發(fā)生的稱為副神經(jīng)節(jié)瘤。約25%的副神經(jīng)節(jié)瘤為惡性［1］。初診時約10%的患者即為晚期［2］。轉(zhuǎn)移性副神經(jīng)節(jié)瘤治療方法主要有姑息手術(shù)切除、姑息化療、131I 標(biāo)記間位碘芐胍(131I-MIBG)放射性同位素治療以及骨轉(zhuǎn)移灶姑息放療［3,4］。分子靶向治療也是目前研究的一個新方向［5,6］。相關(guān)文獻報道［7,8］CVD 方案(環(huán)磷酰胺+長春新堿+達(dá)卡巴嗪)、替莫唑胺對轉(zhuǎn)移性副神經(jīng)節(jié)瘤化療有效,且β 受體拮抗劑可以提高化療療效［9］。

1 臨床資料

患者,男性,67 歲,2018 年10 月因“反復(fù)腹脹伴多汗半月余”就診,既往史及個人史無殊。查體：血壓160/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),雙腎區(qū)未觸及包塊。包括腫瘤標(biāo)志物在內(nèi)的各項實驗室檢查結(jié)果均正常。胸腹部CT 示“腹膜后見多發(fā)腫大淋巴結(jié)、部分伴壞死,L4椎體左側(cè)及骶骨右側(cè)骨質(zhì)破壞,右側(cè)髂骨骨質(zhì)破壞伴軟組織腫塊形成”,胃腸鏡檢查及骨髓穿刺活檢未見明顯異常。2018 年11 月12 日左鎖骨上腫塊穿刺病理提示“副神經(jīng)節(jié)瘤”。2018 年11 月12 日行正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET)-CT 示“左鎖骨上、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié),全身多發(fā)骨病灶,代謝增高［最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax=22.8)］”。2018 年11 月23 日病理會診示“(左鎖骨上腫塊穿刺)增生上皮樣細(xì)胞巢,胞質(zhì)豐富,部分區(qū)淡染,小圓形細(xì)胞核,富于血供且圍繞血管生長(結(jié)合原單位免疫組化,傾向內(nèi)分泌/神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤)；生長抑素受體表達(dá)陰性”。當(dāng)時側(cè)臥位及坐位血漿甲氧基腎上腺素(MN)分別達(dá)到0.6 nmol/L 及0.5 nmol/L。

2018 年11 月29 日起給予依托泊苷膠囊50 mg,1 次/d,連續(xù)口服13 d,并且規(guī)律接受唑來膦酸抗骨破壞治療,同時接受硝苯地平緩釋片20 mg,2 次/d；厄貝沙坦150 mg,1 次/d 降壓治療。后因反復(fù)血紅蛋白＜80 g/L無法繼續(xù)化療,腹脹反復(fù)發(fā)作。2019 年6 月7 日查全腹部CT 示“對照2018 年12 月17 日CT 片腹膜后結(jié)節(jié)較前增多增大；右側(cè)髂骨、L4椎體骨骨質(zhì)破壞較前相仿,右側(cè)髂骨旁軟組織腫塊較前縮小,骶椎骨質(zhì)破壞較前明顯(見圖1A)”。且血壓波動大,給予硝苯地平緩釋片20 mg,2 次/d；β 受體拮抗劑酒石酸美托洛爾25 mg,2 次/d；厄貝沙坦片150 mg,1 次/d；α 受體阻斷劑特拉唑嗪片4 mg,每晚1 次；利尿劑五聯(lián)降壓血壓仍然控制不良及貧血難以糾正,2019 年6 月10 日～2020 年1 月9 日予以替莫唑胺150 mg/m2,1 次/d,連續(xù)口服5 d,每28 天為1 個周期,姑息化療7 個周期。

2019 年8 月2 日復(fù)查全腹部CT 示“對照2019 年6 月7 日CT 腹膜后結(jié)節(jié)較前減??；右側(cè)髂骨、L4椎體及骶椎骨質(zhì)破壞較前相仿(見圖1B)”。2020 年1 月7 日復(fù)查全腹部CT 提示“對照2019 年10 月11 日CT腹膜后結(jié)節(jié)較前略減小；右側(cè)髂骨、L4椎體及骶椎骨質(zhì)破壞較前相仿(見圖1C)”,療效評價部分緩解(PR)(縮小54.76%),并且血壓逐漸控制平穩(wěn)(僅給予酒石酸美托洛爾25 mg,2 次/d；硝苯地平緩釋片20 mg,2 次/d),且貧血情況完全糾正?；颊卟≡畛掷m(xù)縮小,無癥狀生存,無進展生存期＞7 個月。

2 討論

2.1 臨床特征 副神經(jīng)節(jié)瘤通常男女發(fā)病率基本相同,病程較長,進展緩慢,少數(shù)進展為惡性。免疫組化常見Ki-67 表達(dá)低,嗜鉻粒蛋白A(CgA)等表達(dá)陽性。根據(jù)是否分泌激素副神經(jīng)節(jié)瘤分為功能性和無功能性。功能性副神經(jīng)節(jié)瘤常見陣發(fā)性或持續(xù)性高血壓以及頭痛、心悸、多汗等。所有功能性副神經(jīng)節(jié)瘤,無論家族聚集性還是散發(fā)的,均應(yīng)行基因檢測［10］,特別是琥珀酸脫氫酶(peptides of succinate dehydrogenase,SDH),琥珀酸脫氫酶復(fù)合體 B 亞基(SDHB)突變陰性者原發(fā)腫瘤大于突變陽性者,且可能SDHB 基因突變與發(fā)病有關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)8 種不同胚系突變和副神經(jīng)節(jié)瘤相關(guān)［2］,包括神經(jīng)纖維瘤病1 型(neurofibromatosis type 1,NF1)、RET、VHL 綜合征(視網(wǎng)膜血管瘤)、SDHB、SDHC、SDHD、SDH5、TMEM127。該病例有陣發(fā)性高血壓及多汗表現(xiàn),血漿去甲基腎上腺素(NM)升高,病理活檢提示Ki-67 僅3%,CgA、Syn、S-100 等均為陽性,影像提示淋巴結(jié)及骨的多發(fā)轉(zhuǎn)移灶,腎上腺未發(fā)現(xiàn)異常,未能行SDHB 等基因檢測。患者初診經(jīng)依托泊苷膠囊化療不耐受后中斷治療約7 個月時間,腫瘤緩慢生長,符合副神經(jīng)節(jié)瘤特點。

2.2 轉(zhuǎn)移性副神經(jīng)節(jié)瘤的診斷 激素及代謝產(chǎn)物測定是副神經(jīng)節(jié)瘤定性診斷的主要方法［11］,包括測定血和尿去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(E)、多巴胺(DA)及其中間代謝產(chǎn)物甲氧基腎上腺素、甲氧基去甲腎上腺素。功能影像學(xué)診斷［11］對于發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性副神經(jīng)節(jié)瘤具有更重要的價值,如123I-間碘芐胍(123I-MIBG)、生長抑素受體顯像(SSRT)、18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18F-FDG/PET)、18F-脫氧葡萄糖-多巴正電子發(fā)射斷層掃描(18F-DOPA/PET)等。

在病理診斷上,缺乏一個廣泛適用的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)來判定良惡性。通常合并以下因素者惡性風(fēng)險增加：高增殖活性、侵襲性生長、細(xì)胞量增加、大的腫瘤癌巢、粉刺壞死等。既往文獻認(rèn)為惡性副神經(jīng)節(jié)瘤是非常少見的。近些年發(fā)現(xiàn)腫瘤位于腎上腺以外的、腫瘤至今＞5 cm 以及SDHB 突變陽性者(特別是兒童和青少年)惡性多見［2］。Angelousi 等［3］報道認(rèn)為腫瘤＞5 cm、Ki-67＞3%以及腦卒中患者姿勢評定量表(PASS)評分＞6 分通常提示惡性可能,SDHB 突變陽性更能提示惡性副神經(jīng)節(jié)瘤可能。血漿及尿游離去甲腎上腺素及血漿CgA 的水平升高,也常提示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性副神經(jīng)節(jié)瘤,因為其升高通常提示腫瘤負(fù)荷及腫瘤活性。

2.3 轉(zhuǎn)移性副神經(jīng)節(jié)瘤的治療 對于轉(zhuǎn)移性副神經(jīng)節(jié)瘤,治療手段主要包括：①姑息手術(shù)切除；②系統(tǒng)化療；③骨轉(zhuǎn)移灶姑息放療；④如果生長抑素受體陽性且有癥狀,可使用蘭瑞肽等；⑤MIBG 掃描陽性,可選擇131I-MIBG 治療［4］。

既往基礎(chǔ)研究顯示,β 受體阻滯劑有抗腫瘤作用。Montoya 等［12］發(fā)現(xiàn)在體外乳腺癌模型中,β 受體阻滯劑可以改變晚期乳腺癌的細(xì)胞有絲分裂和細(xì)胞凋亡,降低乳腺癌細(xì)胞的增殖速率,降低Ki-67 和B 淋巴細(xì)胞瘤-2 基因(Bcl-2)標(biāo)志物,增加P53 凋亡的表達(dá),但機制未明。分子分析顯示可能是β 受體阻滯劑破壞了細(xì)胞周期和細(xì)胞周期蛋白水平的穩(wěn)定水平,從而誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡。而在實際的臨床研究中,也有報道顯示β 受體阻滯劑有抗腫瘤效果,報道的瘤種主要集中在血管肉瘤方面。Galván 等［13］報道了1 例老年女性伴有肝肺轉(zhuǎn)移的心臟血管肉瘤,通過12 個月的β 受體阻滯劑普萘洛爾(商品名：心得安)的治療,PET-CT顯示縱膈腫塊縮小、轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)代謝活性下降,心得安單藥顯示了抗血管肉瘤的效果。

替莫唑胺單藥治療轉(zhuǎn)移性副神經(jīng)節(jié)瘤療效已在既往的個案報道和臨床研究中得到證實。Hadoux 等［8］回顧性分析發(fā)現(xiàn),50 例惡性副神經(jīng)節(jié)瘤(包括嗜鉻細(xì)胞瘤)經(jīng)過替莫唑胺(中位劑量強度為172 mg/m2,1 次/d,連續(xù)5 d,每28 天1 個周期)治療后中位無進展生存期達(dá)到13.3 個月,有效率為33%,主要的3 級不良反應(yīng)為淋巴細(xì)胞減少和高血壓。而近期出現(xiàn)替莫唑胺聯(lián)合β 受體阻滯劑治療轉(zhuǎn)移性副神經(jīng)節(jié)瘤的報道。Díaz-Castellanos 等［9］報道大劑量β 受體阻滯劑心得安［3 mg/(kg·d)］聯(lián)合替莫唑胺(75 mg/m2,連續(xù)21 d,28 d 為1 個周期)治療轉(zhuǎn)移性副神經(jīng)節(jié)瘤,患者轉(zhuǎn)移瘤病灶縮小、病灶SUV 代謝下降,獲得長期生存。在作者報道的這例病例中,使用酒石酸美托洛爾(25 mg,2 次/d)聯(lián)合替莫唑胺(150 mg/m2,連 續(xù)5 d,每28 天1 個周期)共治療7 周期,患者轉(zhuǎn)移瘤病灶縮小,貧血得到糾正,血壓恢復(fù)平穩(wěn),獲得＞7 個月的緩解期。轉(zhuǎn)移性副神經(jīng)節(jié)瘤作為罕見病,行之有效的治療方法有限,要提高這些患者的預(yù)期生存壽命,就有必要重視這些治療成功的個案報道,期待擴大樣本量的隨機對照試驗進一步證實其療效。

2.4 轉(zhuǎn)移性副神經(jīng)節(jié)瘤的預(yù)后 轉(zhuǎn)移性副神經(jīng)節(jié)瘤通常認(rèn)為是不可治愈的,生存期有限,5 年生存率約35%～60%。來自Meta 分析顯示［10］,3 個研究共309 例轉(zhuǎn)移性副神經(jīng)節(jié)瘤5 年死亡率為46%［95%CI=(18%,75%)］,來自兩個研究的246 例轉(zhuǎn)移性副神經(jīng)節(jié)瘤的5 年死亡率為22%［95%CI=(17%,27%)］,其中男性及有癥狀者死亡率更高。

綜上所述,轉(zhuǎn)移性副神經(jīng)節(jié)瘤的死亡率是被低估的,極需要全面系統(tǒng)的研究去評估副神經(jīng)節(jié)瘤的預(yù)后。本次研究中患者目前在姑息放療中仍帶瘤存活。