國產(chǎn)腸道病毒71 型疫苗上市后免疫效果、安全性、接種意愿及其免疫策略研究進展

湯華萍

有研究指出EV71 是導致手足口病死亡的主要原因,EV71 疫苗是用于預防EV71 感染所致的手足口病的有效手段,其由EV71 接種在人體的二倍體細胞經(jīng)培養(yǎng)病毒、滅活、純化后制成。EV71 疫苗能夠殺死EV71,且同時保持其免疫原性,安全性可靠。EV71疫苗保護效能好,能夠在一年中的2 個流行季中發(fā)揮免疫作用,在過往研究中嚴重不良反應較為罕見,因此EV71 疫苗一經(jīng)上市便推廣開來。一直以來多方對EV71 疫苗的免疫效果、安全性以及接種行為較為關注,為保證手足口病的防控力度,本文就疫苗上市后的各種問題加以綜述。

1 EV71 疫苗免疫效果研究

近年來,手足口病的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢,重癥手足口病病例隨之增加［1］。多數(shù)情況下重癥手足口病是由于EV71 感染所導致,因此接種EV71 疫苗能夠預防重癥手足口?。?］。EV71 疫苗的免疫效果受到多方關注。Hu 等［3］為了評估兩劑EV71 疫苗接種后的免疫持久性,進行了為期五年的隨訪研究,作為Ⅲ期臨床試驗的擴展。在Hu 等［3］研究中在Ⅲ期臨床試驗中隨機接種2 劑量EV71 疫苗(106 名疫苗接種)或安慰劑(105 名安慰劑接種),并在第一次接種后64 個月進一步觀察。采集211 名受試者血液樣本,發(fā)現(xiàn)疫苗接種者在接種EV71 疫苗第5 年血清陽性率維持94.34%,幾何平均滴度為141.42。而安慰劑接種者在接種第5 年血清陽性率僅為71.43%,幾何平均滴度為71.83。雖然兩組抗體有所增加,但疫苗接種者血清陽性率、幾何平均滴度顯著高于安慰劑受試者,且在首次接種EV71疫苗5 年內依然具有良好的免疫持久性,研究證實EV71 疫苗的免疫效果以及免疫持久性。呂華坤等［4］分析接種EV71 疫苗后抗體在不同時間點的變化,其團隊在江蘇省3 個地區(qū)展開Ⅲ期臨床試驗,發(fā)現(xiàn)受試者在首次接種10 d 后抗體陽性率最高,接種后抗體陽性率呈下降趨勢,抗體陽性率以及抗體幾何平均滴度始終高于安慰劑組,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。臨床中諸多研究證實EV71 疫苗免疫效果持久,且在接種后能夠迅速產(chǎn)生抗體,接種后免疫球蛋白M(IgM)抗體隨時間增加而下降,因此有研究顯示在接種20～30 d 抗體陽性率減少。為保證EV71 疫苗持續(xù)免疫效果,需進行2 次接種。

2 EV71 疫苗安全性研究

常見疫苗接種一般反應主要為發(fā)熱、注射部位紅腫、硬結等,以上反應對患兒健康并無較大威脅,若引起組織器官以及功能損傷等嚴重反應則可能危及患兒生命。雖然EV71 疫苗在上市前進行了一系列臨床試驗,但疫苗接種的安全性一向是社會關注的問題,因此需進行持續(xù)性的檢測,進一步保證EV71 疫苗可靠性［5］。2016 年5 月EV71 疫苗在廣西地區(qū)投入使用,杜進發(fā)等［6］就上市后2 年內的EV71 疫苗接種異常反應進行分析,在2 年內報告預防接種不良反應(AEFI)102 起,其中絕大多數(shù)為發(fā)熱、嘔吐以及哭鬧等一般反應52.94%(54/102),其次為皮疹過敏異常反應38.24%(39/102),偶合癥占比較少8.82%(9/102),所有患兒經(jīng)過對癥治療后均好轉。從季節(jié)分布來看AEFI 在第二季度報告例數(shù)最多,其次為第三季度,第四季度AEFI 報告例數(shù)最少,AEFI 報告在季節(jié)分布上存在差異(P＜0.05)。第二季度AEFI 報告例數(shù)多的原因可能與季節(jié)氣溫有關,夏季氣溫高更容易引起一系列反應。張量智等［7］對成都地區(qū)EV71 疫苗的安全性進行監(jiān)測,在2016～2017 年間成都市共報道133 例AEFI,發(fā)生率遠低于全部疫苗不良反應,133 例AEFI 中發(fā)熱報告例數(shù)最多,共報告96 例,過敏反應發(fā)生率較低,共13 例,異常反應共報告14 例,124 例患兒在接種EV71 疫苗1 d后報告AEFI,12 例患兒在接種EV71 疫苗1 d 后報告異常反應?？梢姵掷m(xù)性的監(jiān)測是評估EV71 疫苗接種安全性的必要手段,在過往研究中疫苗不良反應主要為發(fā)熱、局部紅腫以及硬結等一般反應,異常反應發(fā)生率較低,表明該疫苗具有一定的安全性,1～2 歲幼兒為不良反應高發(fā)人群,第二季度報告AEFI 占比更高,且不良反應多于接種1 d 后發(fā)生,因此針對高發(fā)人群、高發(fā)季節(jié)應當在接種1 d 后加強安全監(jiān)測［8］。

3 EV71 疫苗接種意愿研究

手足口病多發(fā)于學齡前兒童,該疾病對幼兒的身心發(fā)育有一定影響。由于手足口病現(xiàn)階段并無特效藥,以對癥治療為主。EV71 是導致手足口病重癥、死亡的主要原因,因此積極預防疾病發(fā)生是維護患兒生命的必要手段［9］。研究表示自EV71 疫苗上市以來家長接種行為存在差異,林土養(yǎng)等［10］對家長疫苗接種意愿以及影響因素進行分析,其團隊對214 名家長進行調查,71.96%家長愿意接種疫苗。家長接種意愿在職業(yè)、文化水平、居住地以及認知水平等方面存在差異性,林土養(yǎng)團隊經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)1 歲以下患兒家長接種疫苗意愿較低,農(nóng)民、民工、中學文化水平、居住農(nóng)村、月收入不足1000 元、對手足口病防治知識了解不足、對疫苗價格、安全性、有效性存有異議的家長更傾向于不接種EV71 疫苗。楊芳等［11］對北京某社區(qū)家長接種EV71 疫苗意愿展開調查,經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)184 名家長拒絕為兒童接種疫苗,在其研究中該社區(qū)家長文化程度以及收入差異不明顯,因此文化水平以及收入并非疫苗接種意愿的影響因素,絕大多數(shù)家長因對EV71 疫苗的安全性以及接種后不良反應存在一定擔憂而拒絕接種,拒絕接種原因第二位為質疑EV71 疫苗免疫效果,在楊芳等研究中家長拒絕接種EV71 疫苗的主要原因是對疫苗的不了解引起,可見在該社區(qū)存在EV71 疫苗接種宣傳不到位現(xiàn)象。

4 對策

經(jīng)分析研究,制定具體對策如下。見表1。

表1 EV71 疫苗接種對策

4.1 流行株轉變的應對策略 隨著EV71 疫苗的上市,EV71 陽性率隨之下降,這將導致其他引發(fā)手足口病的病毒流行率提高,流行株將發(fā)生變化。在臨床研究中并未證實EV71 疫苗的交叉保護作用,現(xiàn)階段的EV71疫苗針對其他病毒的保護效果有限。一旦病毒發(fā)生變異、重組必將對EV71 疫苗的免疫效果帶來挑戰(zhàn)。在疫苗上市后疾控中心應當對病原譜、病毒抗原的變化進行持續(xù)性的監(jiān)測,同時積極展開多價疫苗的研發(fā),實施聯(lián)合疫苗計劃?，F(xiàn)階段已有多個研究所研發(fā)多價疫苗,通過建立不同動物模型研究出與單價疫苗免疫效果相當?shù)亩鄡r疫苗。這一措施提高了手足口病疫苗的免疫強度以及經(jīng)濟效益。

4.2 嬰幼兒的疫苗接種策略 在林土養(yǎng)等［10］研究中發(fā)現(xiàn)1 歲以下患兒家長接種疫苗意愿較低,且臨床中在6 個月以下嬰兒中缺乏相關研究,現(xiàn)階段尚未明確疫苗對嬰幼兒的安全性,為此多個地區(qū)不建議6 個月以下嬰兒接種疫苗。但6 個月以下嬰兒若感染EV71,其發(fā)展為重癥或者死亡的幾率與6 個月以上嬰幼兒并無顯著差異,且小月齡嬰兒在感染后更容易發(fā)生嚴重并發(fā)癥。因此應當針對嬰幼兒EV71 疫苗接種的免疫效果以及安全性進行臨床橋接試驗。此外在EV71 疫苗接種指南中針對5 周歲以下、6 個月以上嬰幼兒推薦2 次接種,隨著接種計劃的不斷推進EV71 毒株必然減少,野生毒株刺激作用退減,抗體維持水平下降,應當考慮增強免疫。

4.3 提高接種意愿策略 家長接種意愿關系到EV71疫苗接種工作的開展,為預防EV71 引起的手足口病,應當采取有效措施提高接種意愿。社區(qū)衛(wèi)生機構需對管轄范圍內小區(qū)加強宣傳力度,尤其在流行季節(jié)需通過張貼宣傳標語、告示欄張貼海報等方式普及手足口病、EV71 疫苗相關知識。拓展宣傳途徑,將疾病、疫苗宣傳途徑向網(wǎng)絡平臺傾斜,增加微信、微博等信息途徑宣傳量。將偏遠地區(qū)、流動人員、低收入家庭、低學歷家庭等列為宣傳重點,加強知識普及,為其解釋手足口病危害,EV71 疫苗接種的必要性、安全性以及有效性,提高認知,增加對疫苗接種的接受程度。

5 討論

自疫苗上市以后,臨床諸多研究證實其免疫效果以及安全性,對于EV71 疫苗控制EV71 引起的手足口病持肯定態(tài)度。絕大多數(shù)重癥、死亡病例與EV71 有關,EV71 疫苗顯著降低了重癥、死亡病例,維護患兒生命安全。因此應當對EV71 疫苗接種計劃制定有效策略,提高疫苗接種率,加強手足口病防控。EV71 疫苗的免疫效果可能會受病原體進化及重組所影響,疾控中心應當監(jiān)測病毒遺傳進化,疾病流行趨勢以及抗原變異,積極應對流行株的改變。此外幼兒階段接種疫苗種類較多,疾控中心還應當監(jiān)測疫苗安全性,在接種其他疫苗的同時確保EV71 疫苗的免疫效果以及安全性,同時結合疫苗上市后的接種現(xiàn)狀制定免疫策略,對家長普及疫苗接種的重要性擴大疫苗接種范圍。