超聲內(nèi)鏡評估早期胃癌浸潤深度應(yīng)用價值的研究進(jìn)展*

烏雅罕 綜述 張 靜 丁士剛 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科，北京 100191)

早期胃癌主要治療方式有內(nèi)鏡下切除和外科手術(shù)切除。術(shù)前評估準(zhǔn)確判斷病變范圍、浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，是選擇合理的治療方式的關(guān)鍵。超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)自20世紀(jì)80年代問世以來，廣泛用于消化道腫瘤分期。盡管有許多研究比較EUS和常規(guī)內(nèi)鏡檢查判斷早期胃癌浸潤深度的有效性，但目前EUS在早期胃癌浸潤深度判斷中的作用尚存在爭議。本文對近年相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 EUS概述

EUS是在內(nèi)鏡頂端裝有微型高頻超聲探頭，利用內(nèi)鏡下超聲對消化道進(jìn)行掃描，從而獲得胃腸道黏膜及周圍鄰近臟器超聲圖像。對于消化道腫瘤，EUS除了具有重要的診斷意義外，還能協(xié)助判斷腫瘤的浸潤深度(T)、周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(N)、鄰近臟器組織是否受侵犯(M)等，對于腫瘤TNM分期診斷具有一定應(yīng)用價值，可用于胃癌的術(shù)前評估。在EUS上，正常胃壁可表現(xiàn)為5個回聲層，第一層高回聲和第二層低回聲的組合為黏膜層，第三層高回聲為黏膜下層，第四層低回聲為固有肌層，第五層高回聲為漿膜層[1]。EUS中腫瘤性病變通常表現(xiàn)為正常胃壁結(jié)構(gòu)消失、完整性中斷、低回聲區(qū)域擴(kuò)展等。盡管高清白光內(nèi)鏡、染色內(nèi)鏡、智能分光比色內(nèi)鏡、放大窄帶成像和藍(lán)激光成像等檢查方法廣泛用于診斷早期胃癌，但均僅可根據(jù)早期胃癌內(nèi)鏡下形態(tài)特征、黏膜改變、表面微結(jié)構(gòu)或上皮下微血管改變等進(jìn)行對病變性質(zhì)的評估，而無法判斷其浸潤深度。因此，EUS仍被部分學(xué)者認(rèn)為對于評估早期胃癌浸潤深度和合理選擇治療方法具有重要作用。

2 EUS對于早期胃癌浸潤深度的診斷價值

早期胃癌是指侵襲深度局限于黏膜層或黏膜下層的浸潤性胃癌，不管是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(T1期，任意N期)[2]。早期胃癌的檢出主要依賴于內(nèi)鏡檢查。目前有多種內(nèi)鏡技術(shù)用于診斷早期胃癌。一旦診斷為早期胃癌，則推薦行內(nèi)鏡下治療或外科手術(shù)切除。早期胃癌浸潤深度對于判斷是否符合內(nèi)鏡下治療的絕對適應(yīng)證或擴(kuò)大適應(yīng)證以及是否能達(dá)到治愈性切除至關(guān)重要，準(zhǔn)確判斷病變浸潤深度，是選擇合理治療方式的關(guān)鍵[3]。對于早期胃癌浸潤深度的評估，目前暫無公認(rèn)的工具，其中EUS對于早期胃癌的浸潤深度診斷價值褒貶不一，不同臨床回顧性研究得出的結(jié)論相差較大，總體準(zhǔn)確性在64.8%～95%[1,4～17]。Lee等[4]包含393例早期胃癌以及Watari等[5]包含153例早期胃癌的回顧性研究結(jié)果顯示，常規(guī)內(nèi)鏡與EUS診斷準(zhǔn)確率無顯著性差異。Kim等[6]的研究表明，EUS雖然并未提高判斷早期胃癌浸潤深度的準(zhǔn)確性，但對于黏膜表面不規(guī)則、病灶大小>2 cm或伴有潰瘍的早期胃癌，EUS可能有助于判斷浸潤深度。Yan等[18]對60例胃癌切除標(biāo)本進(jìn)行EUS檢查，并與病理進(jìn)行比較，EUS的總體準(zhǔn)確率為75%(45/60)，其中對于T3期的準(zhǔn)確率最高，為93%(13/14)，而對于T1期準(zhǔn)確率低于50%(8/17)。這可能是因?yàn)樵撗芯績H納入外科手術(shù)的胃癌標(biāo)本，其中的早期胃癌標(biāo)本多合并潰瘍、病灶較大或病理分型為未分化癌，從而導(dǎo)致對于早期胃癌浸潤深度的準(zhǔn)確度低。Han等[19]的研究顯示，EUS對于T分期的總體準(zhǔn)確率為64.2%(149/232)，而對于T1期的診斷準(zhǔn)確率僅為33.3%(12/36)，這可能是因?yàn)椴糠諸1期胃癌因炎癥、水腫、纖維化等原因表現(xiàn)為固有肌層厚度增加，導(dǎo)致EUS診斷過度超期。

但多數(shù)研究表明，EUS對于早期胃癌尤其黏膜下癌的浸潤深度具有較高的準(zhǔn)確性。Hamada等[20]的研究表明，對于M(腫瘤局限于黏膜層)、SM1(腫瘤距黏膜肌層<500 μm)和SM2(腫瘤距黏膜肌層≥500 μm)，EUS診斷準(zhǔn)確率分別為91.6%(295/322)、44.4%(8/18)和77.8%(49/63)。常規(guī)內(nèi)鏡和EUS對于距黏膜肌層<500 μm病變的診斷準(zhǔn)確率均<50%，對于距黏膜肌層>2000 μm病變的診斷準(zhǔn)確率均>80%，而對距黏膜肌層500～2000 μm的病變，EUS比常規(guī)內(nèi)鏡具有更高的準(zhǔn)確性。

Kuroki等[7]對于1895例早期胃癌的回顧性研究顯示，EUS和常規(guī)內(nèi)鏡診斷黏膜下癌的總體診斷準(zhǔn)確性為95%(1803/1895)、92%(1748/1895)，敏感性為98%(1676/1710)、97%(1661/1710)，特異性為69%(127/185)、47%(87/185)。Kim等[21]回顧性分析345例早期胃癌的常規(guī)內(nèi)鏡和EUS資料，EUS對判斷深部黏膜下腫瘤侵犯的總體準(zhǔn)確率明顯高于常規(guī)內(nèi)鏡[分別為83.5%(288/345)和62.0%(214/345)]。Kim等[6]的研究結(jié)果顯示常規(guī)內(nèi)鏡和EUS診斷早期胃癌浸潤深度的準(zhǔn)確率分別為78.8%(215/273)和83.9%(229/273)。Kim等[1]回顧性分析6084例早期胃癌資料，EUS對于早期胃癌的準(zhǔn)確率為89.4%(5441/6084)；細(xì)分為T1a、T1b和T2時，EUS T分期的總準(zhǔn)確率為66.3%(4032/6084)。作者認(rèn)為，EUS是準(zhǔn)確判斷早期胃癌浸潤深度的有效方法，可以作為內(nèi)鏡或外科手術(shù)前輔助診斷分期的方式。Takamaru等[8]包含278例早期胃癌的回顧性研究顯示，EUS和白光內(nèi)鏡對深層黏膜下層(SM2)或更深層浸潤的早期胃癌浸潤深度的敏感性為73.7%(87/118)、47.5%(56/118)，特異性為74.4%(119/160)、68.1%(109/160)，EUS的敏感性明顯優(yōu)于常規(guī)內(nèi)鏡(P<0.01)。

綜上，大部分研究結(jié)果表明，與常規(guī)內(nèi)鏡相比，EUS對于早期胃癌浸潤深度的評估具有較高的準(zhǔn)確性、敏感性及特異性。部分研究結(jié)果顯示兩者準(zhǔn)確性無差異，這可能是因?yàn)椴∽凁つけ砻嫘螒B(tài)、病變位置、有無合并潰瘍、組織分化等因素影響EUS對于浸潤深度的判斷，從而得出較低的準(zhǔn)確性。

3 影響EUS評估早期胃癌浸潤深度準(zhǔn)確性的因素

EUS判斷早期胃癌浸潤深度的準(zhǔn)確性受多種因素影響，研究表明，病變大小、部位、形態(tài)、組織分化、是否潰瘍，以及EUS種類，甚至患者種族，均可影響EUS診斷準(zhǔn)確性。

3.1 病灶大小

病變大小對于EUS診斷早期胃癌浸潤深度的影響不盡相同。部分研究表明，病變大小對于EUS準(zhǔn)確性的影響無統(tǒng)計學(xué)意義[9,22]。而在大多數(shù)研究中，病灶大小為影響準(zhǔn)確性的因素之一。Kim等[1]的研究表明，病灶直徑>3 cm與浸潤深度高估相關(guān)，而病灶直徑≤2 cm與浸潤深度低估相關(guān)。Park等[23]的研究結(jié)果顯示病灶直徑>30 mm，未分化癌病變直徑>20 mm易被低估。但Kim等[6]的結(jié)果則顯示，對于直徑>20 mm的病灶，EUS與常規(guī)內(nèi)鏡相比具有更高的診斷準(zhǔn)確性(87.9% vs. 50.7%)。

絕多數(shù)研究中較大病灶(直徑>20 mm)與EUS高估或低估浸潤深度有關(guān)[1,6,7,10～14,23,24]，可能是因?yàn)閷τ谳^大病變，EUS無法顯示整個病變，或探頭不能準(zhǔn)確放置于病變浸潤最深處。

3.2 病灶部位

位于胃上1/3病變，常規(guī)EUS檢查?？蓪?dǎo)致低估或高估病變浸潤深度[1,10,15,20]。這可能是因?yàn)槌Ｒ?guī)EUS檢查時內(nèi)鏡探頭的角度受到限制，無法完整掃描全部病灶，導(dǎo)致未能探查到病變的最深點(diǎn)；并且胃底的黏膜下層相對較薄，血管密度高，增加了EUS評估黏膜下層的難度[11]。Takamaru等[8]使用20 MHz高頻小探頭EUS，避免該影響因素導(dǎo)致的誤差，因其探頭小巧，可以充分掃描胃上1/3胃壁結(jié)構(gòu)，在該研究中，胃前壁病變是EUS低估的獨(dú)立危險因素(OR=3.3，95%CI：1.1～9.8，P=0.03)。王會豐等[12]使用小探頭EUS，logistic回歸分析顯示胃上段病變影響浸潤深度評價(OR=2.938，95%CI：1.389～6.214，P=0.005)，認(rèn)為與檢查胃上段時患者反應(yīng)大導(dǎo)致圖像質(zhì)量欠佳有關(guān)。Park等[23]的研究顯示EUS對于賁門癌的低估率高于非賁門癌(37.0% vs. 18.5%，P=0.001)。

因EUS探頭能否放置于最佳部位與解剖位置關(guān)系密切，故病灶部位可影響EUS對于浸潤深度的正確評估，此外，不同病灶位置的解剖特征，如胃黏膜厚度、血管密度甚至是否易引起患者不適反應(yīng)從而導(dǎo)致圖像質(zhì)量差等因素，均與EUS對于不同部位病灶的準(zhǔn)確性不同有關(guān)。

3.3 表面形態(tài)及是否合并潰瘍

潰瘍可以引起病灶局部炎癥或纖維化，進(jìn)而影響浸潤深度的判斷。多數(shù)研究顯示早期胃癌合并潰瘍是導(dǎo)致診斷準(zhǔn)確性低的重要影響因素[1,5～7,10,11,13，24]。但Park等[9]回顧性分析236例潰瘍型早期胃癌，EUS和常規(guī)內(nèi)鏡對潰瘍型早期胃癌的診斷準(zhǔn)確率分別為68.6%(162/236)和55.5%(131/236)(P<0.001)，表明與常規(guī)內(nèi)鏡檢查相比，EUS對潰瘍型早期胃癌的浸潤深度具有較高的準(zhǔn)確性。Kim等[6]的研究也支持這一點(diǎn)，認(rèn)為EUS對于病變表面表現(xiàn)為不規(guī)則凹陷、皺襞折疊以及合并潰瘍的病變診斷準(zhǔn)確性高于常規(guī)內(nèi)鏡。而環(huán)周病變可能會導(dǎo)致病變分期被低估[1]。

綜上，大部分研究結(jié)果顯示病灶合并潰瘍易引起EUS對于浸潤深度的錯誤評估，不同潰瘍形狀對于浸潤深度的影響不同。

3.4 組織分化

不同組織學(xué)分型與EUS對于評估病變浸潤深度準(zhǔn)確性有關(guān)。因未分化癌存在微浸潤灶，易導(dǎo)致浸潤深度被低估[7,10,23,24]。尤其對于印戒細(xì)胞癌，大多數(shù)研究均顯示準(zhǔn)確率低，低估率高[15,19]。對于分化良好的腫瘤，EUS具有更好的診斷準(zhǔn)確性[15]。

3.5 不同EUS探頭類型

目前常用的超聲內(nèi)鏡可分為線性或環(huán)掃型，線性EUS在矢狀面產(chǎn)生超聲圖像，而環(huán)掃型EUS可提供消化道360°視野(軸向視圖)[25]。探頭可根據(jù)大小分為常規(guī)探頭和小探頭(微探頭)。

線性EUS及環(huán)掃型EUS對于早期胃癌浸潤深度評估的準(zhǔn)確性優(yōu)劣存在爭議。Lan等[26]的研究表明，線性和環(huán)掃型EUS判斷腫瘤浸潤深度的總體準(zhǔn)確性為90.9%、69.2%，特異性為90.0%、60.7%，敏感性為92.3%、90.9%，線性EUS對于浸潤深度的準(zhǔn)確性高于環(huán)掃型EUS。但其他研究卻認(rèn)為線性超聲相比環(huán)掃型超聲有更高的低估率[15]或更高的高估率[1]。

最近的研究中使用小探頭EUS較多[1,6,9,10,12,16,20,27,28]。Cheng等[27]的研究顯示小探頭和常規(guī)EUS的準(zhǔn)確性無顯著差異(89.4% vs. 86.0%，P=0.73)。而Hamada等[20]則認(rèn)為，與小探頭EUS相比，常規(guī)EUS與病變高估、導(dǎo)致過度分期有關(guān)。Kim等[1]的研究結(jié)果顯示，對于詳細(xì)T分期，小探頭EUS的總體準(zhǔn)確性顯著高于常規(guī)EUS[81%(1072/1324) vs. 62.2%(2962/4761)，P<0.001]；病變直徑≤3 cm時，小探頭EUS的總體準(zhǔn)確性明顯高于常規(guī)EUS[82.5%(960/1163) vs. 60.5%(1684/2784)，P<0.001]，而對于直徑>3 cm的病變，小探頭EUS和常規(guī)EUS的準(zhǔn)確性則沒有顯著差異(69.6% vs. 64.4%，P=0.189)。不容忽視的是，該研究結(jié)果提示小探頭EUS是病變低估的影響因素。

多數(shù)研究表明小探頭EUS、環(huán)掃型EUS對于病變浸潤深度具有更高的準(zhǔn)確性，因此多數(shù)研究使用該2種EUS進(jìn)行早期胃癌浸潤深度的評估。

3.6 種族

EUS對不同種族的診斷準(zhǔn)確性存在顯著差異。Ikoma等[17]的研究顯示，白種人與EUS低估有關(guān)(OR=3.75，95%CI：1.31～10.75，P=0.01)，這一結(jié)果可能對于解釋西方和亞洲EUS診斷準(zhǔn)確性的差異有幫助。Luo等[29]的meta分析包含19項(xiàng)研究3401例，結(jié)果顯示日本和韓國的診斷準(zhǔn)確性高于中國。不同種族對EUS診斷浸潤深度的準(zhǔn)確性的影響，目前相關(guān)研究較少，有待多中心研究進(jìn)一步評估。

3.7 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

浸潤深度增加會提高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險[30,31]。Chen等[32]的meta分析包含5223例，結(jié)果顯示EUS對胃癌N分期的敏感性相對較高(82%，95%CI：78%～85%)，特異性欠佳(68%，95%CI：63%～73%)。受穿透能力的限制，EUS對于N分期的評估價值有限[33]。

4 評估早期胃癌浸潤深度的其他手段

EUS對于T分期的準(zhǔn)確性和敏感性均高于多排螺旋CT[34]，是確定早期胃癌浸潤深度的重要方式，但在評估有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面不如多排螺旋CT。應(yīng)聯(lián)合使用EUS及多排螺旋CT檢查對早期胃癌術(shù)前進(jìn)行TNM分期評估，從而制定個體化治療方案[35]。EUS聯(lián)合多層螺旋CT可以提高胃癌患者術(shù)前TNM分期的準(zhǔn)確性[16]。Lee等[28]的研究顯示，CT和EUS對T分期的總體準(zhǔn)確率分別為69.4%和70.4%，認(rèn)為CT聯(lián)合EUS可以提高T3～T4分期的診斷準(zhǔn)確性，對于T1分期則幫助不大。

超聲雙重造影(double contrast enhanced ultrasonography，DCEUS)即靜脈超聲造影聯(lián)合口服超聲造影，可以用來評估胃癌的T分期。Wang等[13]的研究顯示，DCEUS和EUS對胃癌T分期的準(zhǔn)確率分別為82.3%和76.6%(P=0.210)，但在T1期EUS更優(yōu)(62.5% vs. 84.4%，P=0.048)，而在T3、T4期DCEUS更優(yōu)(87.9% vs. 72.4%，P=0.036；91.3% vs. 65.2%，P=0.032)。

5 小結(jié)

EUS對于早期胃癌浸潤深度評估的準(zhǔn)確性比較理想，是準(zhǔn)確判斷早期胃癌浸潤深度的有效方法，可以作為內(nèi)鏡或外科手術(shù)前輔助診斷分期的方式。但EUS診斷準(zhǔn)確性受病灶大小、部位、是否合并潰瘍等多種因素的影響，臨床醫(yī)師應(yīng)在充分評估病變特征后綜合分析EUS的準(zhǔn)確性。目前臨床上使用小探頭EUS較多，操作便捷，小巧靈活，準(zhǔn)確性相對較高，但因其頻率較高，穿透力欠佳，有效檢查范圍小，導(dǎo)致對于較大病灶(≥3 cm)的診斷準(zhǔn)確性偏低，可根據(jù)病灶大小合理選用不同探頭進(jìn)行EUS檢查。結(jié)合其他如螺旋CT、DCEUS等檢查可提高早期胃癌術(shù)前分期的準(zhǔn)確性，以最大限度避免過度治療或因治療不足而追加治療。