中醫(yī)藥聯(lián)合腹腔熱灌注治療結(jié)直腸癌的研究進(jìn)展

王濟(jì)國(guó)，石衛(wèi)東

1.深圳市寶安中醫(yī)院（集團(tuán)）腫瘤科，廣東深圳 518133；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，上海 200032

吳川清等[1]研究認(rèn)為結(jié)直腸癌治療術(shù)后復(fù)發(fā)以及 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的原因在于游離的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入淋巴液、血液、腹水當(dāng)中，手術(shù)、化療等方式不能有效根治，加之手術(shù)過(guò)程中可能引發(fā)原發(fā)灶的腫瘤細(xì)胞脫落，造成轉(zhuǎn)移，故而在術(shù)后采取一種有效干預(yù)方式有利于疾病的控制，減少?gòu)?fù)發(fā)率，延長(zhǎng)患者的生存期限。腹腔熱灌注是一種將含有化療藥物的灌注液通過(guò)精確控溫后，并恒溫充盈腹腔、循環(huán)灌注一定時(shí)間的過(guò)程，該治療方式的目的在于清除游離癌細(xì)胞，防治腹膜種植轉(zhuǎn)移情況的發(fā)生[2]。臨床上利用腹腔熱灌注法治療結(jié)直腸癌患者可以將腹腔內(nèi)游離的腫瘤細(xì)胞或者微小病灶有效清除，且腹腔化療藥物可以進(jìn)入門靜脈當(dāng)中，有利于在肝轉(zhuǎn)移灶中發(fā)揮作用。但是由于手術(shù)、放化療毒性反應(yīng)較大，對(duì)機(jī)體造成的損害明顯，故而諸多研究中聯(lián)合中醫(yī)藥對(duì)結(jié)直腸癌患者進(jìn)行治療，旨在提高患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期限。該文就中藥聯(lián)合熱灌注療法治療結(jié)直腸癌患者的臨床療效展開綜述。

1 腹腔熱灌注化療的發(fā)展、作用機(jī)制

1.1 腹腔熱灌注化療的發(fā)展

腹腔熱灌注療法屬于熱療方式的一種，是通過(guò)直接將細(xì)胞殺滅的作用以及放射增敏效果促進(jìn)放化療效果，即采用40.5～43.0℃的溫?zé)岑煼?，?qiáng)化各種化療機(jī)制，以強(qiáng)化抗癌效果。20世紀(jì)80年以來(lái)，Apartt首次在實(shí)驗(yàn)犬身上報(bào)道了腹腔熱灌注治療術(shù)，隨后有諸多研究者不斷的研究、試驗(yàn)，逐漸應(yīng)用于人體中，從基本的灌注液逐漸衍變?yōu)榧訜岷笾苯舆M(jìn)行灌注，至恒溫微波爐、水浴箱中加熱后灌入機(jī)體內(nèi)，當(dāng)前已經(jīng)發(fā)展為高精度持續(xù)熱循環(huán)進(jìn)行灌注治療，該項(xiàng)技術(shù)通過(guò)不斷的發(fā)展、突破以及創(chuàng)新，已經(jīng)越來(lái)越成熟[3]。

宋林杰等[4]研究中指出，傳統(tǒng)的單純靜脈化療技術(shù)在治療過(guò)程中，患者腹腔中的藥物有效濃度比較低，靜脈化療方法由于腹膜屏障的關(guān)系，不能夠在腹腔內(nèi)部形成有效濃度，故而不能將癌細(xì)胞全部殺滅，這也是治療效果不佳的主要原因。腹腔熱灌注化療方法是一種集合了化療、熱療、灌洗為一體的區(qū)域化療法，因?yàn)楦骨粌?nèi)容積較大，足夠容納大量的化療液，可以促使化療藥物與腹腔內(nèi)腹膜、系膜、腸管、臟器等充分接觸，有效減少腹腔內(nèi)脫落的腫瘤細(xì)胞與殘留的微小癌灶，其長(zhǎng)時(shí)間浸泡于高濃度的化療藥物當(dāng)中，治療效果可達(dá)靜脈化療藥物的3～10倍，彌補(bǔ)化療藥物不足[5]。

1.2 腹腔熱灌注化療作用機(jī)制

腹腔熱灌注作用機(jī)制為：①熱效應(yīng)，惡性腫瘤細(xì)胞會(huì)在1 h持續(xù)43℃溫度下出現(xiàn)不可逆的損害，但不會(huì)對(duì)正常的組織以及細(xì)胞產(chǎn)生損傷；另外腹腔熱灌注作用于機(jī)體后可以將給腫瘤組織、細(xì)胞供血的血管生成加以抑制，繼而抑制腫瘤組織的生長(zhǎng)，破壞了腫瘤細(xì)胞的穩(wěn)定性，將癌細(xì)胞溶酶體激活，并誘導(dǎo)其死亡。②循環(huán)沖刷以及灌注作用，腹腔熱灌注作用于人體后可以通過(guò)沖刷作用過(guò)濾腹腔內(nèi)殘留的微小癌病灶、游離癌細(xì)胞，且在循環(huán)灌注的過(guò)程中，通過(guò)產(chǎn)生的剪切力直接導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。③腹腔熱灌注熱效應(yīng)作用可以將熱休克蛋白激活，繼而誘發(fā)自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生明顯的抗腫瘤效果，進(jìn)一步將腫瘤血管的形成阻斷，使得癌細(xì)胞膜蛋白變性、干擾蛋白質(zhì)、DNA和RNA合成，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡[6]。

2 腹腔熱灌注療法在結(jié)直腸癌患者中的應(yīng)用效果

2.1 腹腔熱灌注提高治療效果

當(dāng)前外科手術(shù)療法仍然是治療結(jié)直腸癌的有效手段，且在術(shù)后開展化療干預(yù)，是預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的有效手段。臨床研究顯示，在結(jié)腸癌根治術(shù)中發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的患者有10%～25%，有20%～50%患者在結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重威脅著患者的生命健康。狄子楊等[7]在研究中選取對(duì)照組與觀察組患者，分別給予靜脈化療、腹腔熱灌注療法，結(jié)果顯示：觀察組的疾病控制率87.3%高于對(duì)照組67.3%（P＜0.05）。王新濤等[8]在腹腔熱灌注化療治療晚期結(jié)直腸癌患者研究中分別給予對(duì)照組、研究組患者手術(shù)根治術(shù)以及手術(shù)根治聯(lián)合腹腔熱灌注療法，結(jié)果顯示，研究組患者的外周免疫水平明顯高于對(duì)照組，認(rèn)為腹腔熱灌注療法可以提高結(jié)直腸癌患者術(shù)后淋巴細(xì)胞水平，促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)。

2.2 腹腔熱灌注治療結(jié)直腸癌合并腹膜轉(zhuǎn)移

腹膜屬于結(jié)直腸癌疾病常見的轉(zhuǎn)移部位，多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)伴有腹膜轉(zhuǎn)移，或者是在進(jìn)行外科根治術(shù)后出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，發(fā)生原因在于：①結(jié)直腸癌患者因?yàn)槟[瘤原發(fā)病灶將腸壁穿透后，到達(dá)漿膜層，并向腹腔內(nèi)組織或鄰近器官浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，容易發(fā)生癌細(xì)胞脫落，進(jìn)而引起腹腔種植轉(zhuǎn)移；②術(shù)中沒(méi)有嚴(yán)格執(zhí)行無(wú)瘤原則，導(dǎo)致癌細(xì)胞散落在腹腔內(nèi)，不利于遠(yuǎn)期恢復(fù)；③由于病灶微小，無(wú)法肉眼識(shí)別，造成清除不徹底而引發(fā)轉(zhuǎn)移。當(dāng)前腫瘤細(xì)胞減滅技術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注療法的應(yīng)用已經(jīng)取得了較滿意的效果，其能夠明顯延長(zhǎng)患者的生存期限。劉帛巖等[9]在結(jié)直腸癌、結(jié)腸癌患者腹膜轉(zhuǎn)移患者中應(yīng)用了細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注療法，結(jié)果顯示，結(jié)腸癌患者的生存率優(yōu)于直腸癌患者，其認(rèn)為兩種方法聯(lián)合治療兩種疾病的近期效果無(wú)差異，但是遠(yuǎn)期效果存在差異性。

3 腹腔熱灌注療法藥物選擇、應(yīng)用時(shí)機(jī)

3.1 藥物選擇

通過(guò)臨床實(shí)踐研究認(rèn)為，理想的化療藥物應(yīng)當(dāng)具備可以殺滅腫瘤細(xì)胞、提高腹腔中濃度、降低腹腔通透性，且對(duì)腹膜的刺激小。臨床上常用的藥物有奧沙利鉑、伊立替康、雷替曲塞等，近些年來(lái)出現(xiàn)的新型的化療藥物例如貝伐單抗、奧沙利鉑、卡培他濱等藥物，其中貝伐單抗作用的靶點(diǎn)為VEGFR，其與內(nèi)源性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子有一定的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，從而可以有效發(fā)揮抗腫瘤的效用；且如貝伐單抗聯(lián)合奧沙利鉑、卡培他濱等藥物治療可以顯著提高結(jié)直腸癌腫瘤的疾病緩解率，強(qiáng)化奧沙利鉑、卡培他濱等藥物的化療效果，有利于患者生存質(zhì)量的提高[10-11]。王霞等[12]研究中分別給予A、B兩組貝伐單體+腹腔熱灌注、常規(guī)腹腔內(nèi)注射化療藥物，結(jié)果顯示，A組的疾病緩解率、控制率、患者生活質(zhì)量明顯高于B組（P＜0.05）。

3.2 治療時(shí)機(jī)

臨床研究結(jié)果顯示，多數(shù)結(jié)直腸癌患者在就診時(shí)已經(jīng)進(jìn)展為晚期，且通常合并有腹膜轉(zhuǎn)移（發(fā)生率高達(dá)28%），故而在接受根治術(shù)治療后進(jìn)行熱灌注療法可以將殘留于人體的微小病灶、轉(zhuǎn)移細(xì)胞等殺滅；再者術(shù)中已經(jīng)將腹腔粘連徹底松解，若術(shù)后給予化療藥物干預(yù)，有利于藥物的均勻分布，可最大程度地將病灶清除，因此在結(jié)直腸癌根治術(shù)后接受熱灌注療法是最佳的治療時(shí)機(jī)。

4 結(jié)直腸癌傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)識(shí)

4.1 中醫(yī)認(rèn)知結(jié)直腸癌

從中醫(yī)角度而言，根據(jù)腸癌的發(fā)病特點(diǎn)以及臨床癥狀，認(rèn)為該疾病歸屬于“腸積”“腸覃”“腸癖”“滯下”等范疇，且治療該疾病的關(guān)鍵在于辨證論治，由于對(duì)早期結(jié)直腸癌的病理機(jī)制、病因等沒(méi)有統(tǒng)一定論，因此臨床對(duì)中醫(yī)分型論治有一定爭(zhēng)議，沒(méi)有統(tǒng)一的治療方案[13]。《靈樞·水脹》中言道：腸覃這何如？岐伯曰“寒氣客于腸外，與衛(wèi)其相搏…肉乃生，久者離歲，按之則堅(jiān)……”，其中對(duì)結(jié)直腸癌患者腹內(nèi)有結(jié)塊進(jìn)行了描述。有研究認(rèn)為，結(jié)直腸癌的發(fā)生與七情內(nèi)傷、飲食不節(jié)、過(guò)度勞累、正氣虧虛等有關(guān)，且引申出“五臟六腑均能化生毒說(shuō)”[14-15]。王玉等[16]研究中化療方法雖然在結(jié)直腸癌術(shù)后發(fā)揮著較好的效用，但是其引發(fā)的骨髓移植、免疫功能降低、肝腎功能損害等不良反應(yīng)對(duì)患者的損傷性較大，而中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、減輕化療不良反應(yīng)、強(qiáng)化療效方面的作用也越來(lái)越明顯。

4.2 中醫(yī)藥對(duì)結(jié)直腸癌的治療效果

隨著現(xiàn)代藥理學(xué)的逐漸深入研究，當(dāng)歸補(bǔ)血湯、血府逐瘀湯、補(bǔ)陽(yáng)還五湯等均能夠有效促進(jìn)血管新生，且抗腫瘤血管新生，也能夠調(diào)節(jié)機(jī)體環(huán)境，增加機(jī)體免疫力，促進(jìn)機(jī)體自身修復(fù)。臨床研究顯示，針對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者，我國(guó)自主研發(fā)了斑蟄膠囊、欖香烯乳，結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)的化療方案后，效果明顯優(yōu)于單純化療藥物。謝勝軍等[17]研究中給予了晚期結(jié)直腸癌患者健脾理氣、祛濕化瘀藥物，有效改善了患者的生存質(zhì)量；其認(rèn)為結(jié)直腸癌屬于“積聚”“腸僻”等范疇，發(fā)生的原因多與脾腎不足、情志失調(diào)等引發(fā)外邪侵入機(jī)體后，導(dǎo)致氣血博結(jié)情況發(fā)生，積聚于腸道中則導(dǎo)致疾病，故而給予其驅(qū)邪扶正、活血化瘀、健脾理氣藥物，可以輔助抑制腫瘤病灶的生長(zhǎng)，緩解臨床癥狀，促進(jìn)生活質(zhì)量的改善。白克運(yùn)[18]在十全大補(bǔ)湯治療結(jié)直腸癌的研究中提出，引發(fā)結(jié)直腸癌疾病的原因與不良飲食、生活習(xí)慣、情緒狀態(tài)等有關(guān)，加之外邪氣侵?jǐn)_，導(dǎo)致陰陽(yáng)失衡、臟腑經(jīng)絡(luò)功能失調(diào)，產(chǎn)生血瘀、痰凝、氣滯、熱毒等病理狀態(tài)，故而引起疾病；十全大補(bǔ)湯中以四君子湯聯(lián)合四物湯具有補(bǔ)血益氣、補(bǔ)氣固表、調(diào)暢氣機(jī)、改善患者胃腸功能、強(qiáng)化免疫力，糾正營(yíng)養(yǎng)不良，有利于提高生存質(zhì)量。

5 中醫(yī)藥與熱灌注療法治療結(jié)直腸癌

熱灌注化療藥物的治療效果上述已經(jīng)較好的論證，術(shù)后利用該療法可以有效降低腫瘤復(fù)發(fā)率以及轉(zhuǎn)移率，但是藥物本身對(duì)機(jī)體的刺激較大，不利于患者生存質(zhì)量的提高。中醫(yī)認(rèn)為骨髓抑制屬于“虛勞”，通常需要使用補(bǔ)益藥進(jìn)行治療，其活性成分可以刺激骨髓造血祖細(xì)胞、干細(xì)胞等增殖、上調(diào)外周血管的含量，繼而有利于降低骨髓抑制的程度。孟慶杰等[19]在研究中選取了對(duì)照組、觀察組患者，分別給予術(shù)后熱灌注療法、熱灌注療法聯(lián)合消瘤湯干預(yù)，結(jié)果顯示觀察組患者術(shù)后3年的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），并且能夠下調(diào)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，促進(jìn)生存率的提高，改善患者生命質(zhì)量。熱化療可以減少血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（該因子在腫瘤組織中生長(zhǎng)，臨床上認(rèn)為需要重視腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、侵襲等病理過(guò)程）對(duì)血管細(xì)胞的刺激，繼而抑制血管的過(guò)度增生。利用半枝蓮、山慈菇等藥物，可以明顯挺高機(jī)體免疫功能，將腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)進(jìn)行抑制；利用黃芪、黨參等藥物，可以促進(jìn)骨髓細(xì)胞蛋白質(zhì)以及DNA的合成，減少拮抗白細(xì)胞等毒副作用[20-21]。黃思澔等[22]對(duì)腹腔熱灌注化療治療進(jìn)展期結(jié)腸癌患者的臨床效果進(jìn)行影響因素分析，其認(rèn)為，腹膜種植轉(zhuǎn)移是干擾直腸癌療效的主要原因，因此如何預(yù)防以及治療結(jié)直腸癌腹膜種植轉(zhuǎn)移，是提高接直腸癌患者的長(zhǎng)期存活率的主要課題。朱艷華等[23]在研究中提出，在結(jié)腸癌患者術(shù)后給予熱灌注結(jié)合益氣健脾湯進(jìn)行治療，該方劑具有理氣、補(bǔ)血、扶正祛邪的效用，兩者聯(lián)合應(yīng)用有利于抑制炎性因子的發(fā)展，且可以降低血清中胸苷激酶、環(huán)氧化酶、熱熔型細(xì)胞間粘附分子水平，可以較好地控制疾病發(fā)展；另外熱灌注熱療聯(lián)合益氣健脾湯利用了物理能量加熱效應(yīng)，有效清除腫瘤病灶，通過(guò)中藥作用可以提高腫瘤患者的免疫功能，降低化療藥物的毒副反應(yīng)，提高患者的生存效率。

中藥聯(lián)合腹腔熱灌注技術(shù)是通過(guò)將含有化療藥物的灌注液灌注于腹腔內(nèi)，并將其充盈腹腔的所有間隙，精準(zhǔn)恒溫，維持一定的時(shí)間后，可以在惡性腫瘤根治性切除的基礎(chǔ)上，將脫落的癌細(xì)胞以及微小癌結(jié)節(jié)清除，繼而達(dá)到細(xì)胞水平上的根治效果。

結(jié)直腸癌疾病病情危重且發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，需要進(jìn)行多元化的綜合治療，當(dāng)前腫瘤相關(guān)理論發(fā)展迅速，但是多學(xué)科之間的結(jié)合仍不完善，尚需深入研究探索，故而在未來(lái)應(yīng)當(dāng)將中醫(yī)藥與西醫(yī)各色特色療法進(jìn)行結(jié)合治療，目的在于提高治療效果，減少毒副作用，延長(zhǎng)生存期，進(jìn)而改善患者的生存質(zhì)量。

6 小結(jié)

腹膜轉(zhuǎn)移在結(jié)直腸癌術(shù)后的發(fā)生率較高，使用腹腔熱灌注療法，可以明顯消滅腫瘤負(fù)荷，殺滅殘余病灶，加之中藥療法可以提高機(jī)體的免疫力，降低化療藥物引發(fā)的毒副作用，提高患者的生存質(zhì)量。但是當(dāng)前結(jié)合中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療的研究較少，還需要繼續(xù)將兩種治療方案進(jìn)行不同結(jié)合，尋找出最為有效的治療方案，減輕患者痛苦。