急性腦梗死缺血半暗帶臨床評(píng)估和治療中國(guó)專家共識(shí)☆

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)腦血管病學(xué)組

腦梗死急性期以血管再通為核心的各種治療措施，主要是挽救梗死灶周圍因缺血性損傷而發(fā)生功能異常、但尚未死亡的神經(jīng)細(xì)胞，使其恢復(fù)正常并促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。梗死灶周圍這種仍有救治機(jī)會(huì)的神經(jīng)組織，一般被認(rèn)為屬于“缺血半暗帶（ischemic penumbra）”。缺血半暗帶已成為急性腦梗死的關(guān)注焦點(diǎn)，其臨床評(píng)估和治療受到血管神經(jīng)病學(xué)和相關(guān)學(xué)科醫(yī)生的高度重視。然而，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)急性腦梗死缺血半暗帶的臨床評(píng)估和判定標(biāo)準(zhǔn)并不一致，治療亦未形成共識(shí)。在中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)領(lǐng)導(dǎo)下，由腦血管病專委會(huì)（學(xué)組）組織我國(guó)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?，?jīng)全面復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，反復(fù)討論后撰寫成以下共識(shí)，供國(guó)內(nèi)同行在臨床實(shí)踐中評(píng)估和治療急性腦梗死缺血半暗帶時(shí)參考。本共識(shí)推薦意見的推薦強(qiáng)度和證據(jù)評(píng)定參考《中國(guó)腦血管病指南制定方法及應(yīng)用》的標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1 缺血半暗帶的概念及其演變

目前認(rèn)為，缺血半暗帶是指與腦梗死核心相同血管供血區(qū)內(nèi)梗死灶周圍的血流低灌注區(qū)，該區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞因缺血發(fā)生生理生化異常并導(dǎo)致功能障礙，但尚未死亡，及時(shí)改善低灌注可恢復(fù)正常，否則可惡化進(jìn)展為梗死灶而加重腦損害[2-3]。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)半個(gè)世紀(jì)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究，尤其隨著近年神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，判定具有臨床意義的缺血半暗帶已經(jīng)成為可能，缺血半暗帶的概念也逐步趨于一致。

早在上世紀(jì)70年代，在狒狒大腦中動(dòng)脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）腦缺血模型中，研究者通過(guò)評(píng)估腦電活動(dòng)和不同腦血流量（cerebral blood flow，CBF）降低的閾值之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)當(dāng) CBF 由正常的 40～50 mL/（min·100 g）減少并維持在 20 mL/（min·100 g）以上時(shí)，腦電活動(dòng)保持正常；進(jìn)一步減少至 6 mL/（min·100 g）以下時(shí)，即出現(xiàn)不可逆腦損害；而當(dāng)CBF減少至6～20 mL/（min·100 g）時(shí)，腦電活動(dòng)雖受損，但隨CBF改善后可以完全恢復(fù)[4-5]。基于這種雖有CBF減少和腦電活動(dòng)異常，但改善血流仍可恢復(fù)正常的現(xiàn)象，ASTRUP等[6]在1981年提出了“缺血半暗帶”的組織學(xué)概念，認(rèn)為缺血腦組織并非都發(fā)生不可逆性損害，部分腦組織血流灌注雖低于維持正常腦功能閾值，但高于引起腦結(jié)構(gòu)損害閾值時(shí)，可以恢復(fù)正常。進(jìn)一步在清醒猴MCAO模型中，發(fā)現(xiàn)CBF由正常的 50 mL/（min·100 g） 減少并維持在23 mL/（min·100 g）以上時(shí)，出現(xiàn)的肢體癱瘓可因血流灌注改善而恢復(fù)正常，也不發(fā)生腦梗死；當(dāng)MCAO 持續(xù) 2～3h，且 CBF 低于 10～12mL/（min·100g），或者永久性 MCAO，且 CBF低于 17～18 mL/（min·100 g）時(shí)，均會(huì)出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的肢體癱瘓，并發(fā)生閉塞大腦中動(dòng)脈供血區(qū)腦梗死，提示腦功能或結(jié)構(gòu)受損，不僅取決于CBF減少值，也與血流低灌注持續(xù)時(shí)間有關(guān)[7]。同年，利用15O2示蹤正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography,PET）技術(shù)，在一側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞患者中發(fā)現(xiàn)，部分腦組織CBF和腦氧代謝率（cerebral metabolic rate of oxygen，CMRO2）降低，而氧攝取分?jǐn)?shù)增高，通過(guò)搭橋手術(shù)恢復(fù)CBF后，該部分腦組織可恢復(fù)正常。由此，臨床上也提出了與實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)的缺血半暗帶對(duì)等的“低血流灌注（misery-perfusion）”概念[8]。隨后，基于PET技術(shù)的眾多臨床研究發(fā)現(xiàn)，部分患者缺血半暗帶在腦梗死發(fā)生后16～24 h內(nèi)仍可存在，梗死核心和缺血半暗帶大小與急性期神經(jīng)功能缺失直接相關(guān)，如果缺血半暗帶不進(jìn)展為梗死灶，則預(yù)示神經(jīng)功能恢復(fù)良好。因而提出以延長(zhǎng)缺血半暗帶存活時(shí)間，盡量挽救缺血腦組織的臨床治療策略[9-11]。

根據(jù)傳統(tǒng)的缺血性損傷定義，可將CBF降低分為缺血半暗帶閾值和梗死閾值，相應(yīng)地將腦組織分為正常供血和缺血腦組織，后者又可分為未發(fā)生功能障礙的輕度缺血、以及有功能障礙的缺血半暗帶和梗死灶共三個(gè)區(qū)域，其中只有缺血半暗帶才是既可進(jìn)展為梗死灶、又有挽救價(jià)值的區(qū)域[12]。然而，實(shí)際上在梗死核心以外CBF接近正常的輕度缺血區(qū)域，或者未發(fā)生梗死的持久低灌注區(qū)域，神經(jīng)細(xì)胞依然會(huì)出現(xiàn)蛋白甚至三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成障礙[13]。通常導(dǎo)致腦梗死的動(dòng)脈血氧分壓降低閾值較為恒定，而CBF降低閾值則受到組織需氧量影響，波動(dòng)較大。在一項(xiàng)狒狒MCAO研究中發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈血氧分壓與CBF初始同步降低，但當(dāng)動(dòng)脈血氧分壓降低至正常水平30%[相應(yīng) CBF 為 30 mL/（min·100 g）] 以下時(shí)，由于組織氧攝取率減少，動(dòng)脈血氧分壓較CBF降低速率更為緩慢[14]。因此，僅通過(guò)CBF絕對(duì)閾值來(lái)判定缺血半暗帶并不完全可靠，還需同時(shí)考慮CMRO2等因素。有研究認(rèn)為，通過(guò)蛋白合成和ATP生成之間的“不匹配”（mismatch），可將缺血區(qū)分為三種狀態(tài)：蛋白合成和ATP生成均不受影響的正?；蜉p度缺血組織、蛋白合成受抑制但ATP生成不受影響的缺血半暗帶，以及蛋白合成和ATP生成均減少的梗死核心[15]，這樣就無(wú)需比較CBF降低閾值及其持續(xù)時(shí)間，以準(zhǔn)確判定缺血程度不同的腦組織。但由于觀察方法和條件所限，將該方法定義的缺血半暗帶應(yīng)用于臨床尚需時(shí)日。

2 缺血半暗帶病理生理改變與臨床意義

缺血半暗帶內(nèi)存在一系列動(dòng)態(tài)變化的缺血缺氧級(jí)聯(lián)反應(yīng)[16]。一方面，CBF降低后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，細(xì)胞去極化、氧自由基損害、興奮性氨基酸毒性和組織酸化即可發(fā)生，并可持續(xù)數(shù)天之久，導(dǎo)致細(xì)胞蛋白合成抑制；若CBF未得到有效改善，缺血誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)進(jìn)一步引起細(xì)胞ATP合成障礙而致神經(jīng)元死亡，缺血半暗帶則轉(zhuǎn)化為梗死灶[17-18]。另一方面，局部缺氧誘導(dǎo)因子-1、促紅細(xì)胞生成素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子和干擾素調(diào)節(jié)因子等內(nèi)源性蛋白表達(dá)增加，可減輕缺血性損害，并延緩缺血半暗帶惡化為梗死灶[19-20]。在針對(duì)上述病理生理過(guò)程，以逆轉(zhuǎn)缺血半暗帶為目標(biāo)的臨床研究中，發(fā)病早期以恢復(fù)血流灌注為主的靜脈溶栓或血管內(nèi)取栓治療，均取得顯著療效。但通過(guò)增加氧供或減少氧耗、以延長(zhǎng)缺血半暗帶存活時(shí)間為目標(biāo)的治療策略并未獲益。兩項(xiàng)小樣本臨床研究觀察高流量氧療對(duì)發(fā)病12 h內(nèi)伴腦灌注-彌散“不匹配”的腦梗死療效，并未發(fā)現(xiàn)24 h至3個(gè)月的梗死灶體積和神經(jīng)功能缺失與對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[21-22]?？刂菩缘蜏乜山档腿毖氚祹?nèi)神經(jīng)細(xì)胞興奮性和能量需求。但一項(xiàng)對(duì)全身低溫或血管內(nèi)低溫治療腦梗死的薈萃分析，納入9項(xiàng)臨床研究，未發(fā)現(xiàn)能減小梗死灶體積和改善神經(jīng)功能缺失，且寒戰(zhàn)和肺部感染等并發(fā)癥限制了其應(yīng)用[23]。另一項(xiàng)旨在觀察控制性低溫治療發(fā)病6 h內(nèi)腦梗死的隨機(jī)雙盲臨床研究，也因入組緩慢而提前終止[24]。

3 缺血半暗帶的臨床預(yù)測(cè)與影響因素

目前尚缺乏單純憑臨床癥狀或體征變化預(yù)判缺血半暗帶的確切依據(jù)，但腦梗死后急性期神經(jīng)功能缺失程度和發(fā)病時(shí)間可能有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。對(duì)頸內(nèi)動(dòng)脈供血區(qū)急性腦梗死，表現(xiàn)為輕型卒中（national institute of health stroke scale，NIHSS ≤3），但發(fā)病早期NIHSS較基線增加≥2分或≥4分者[25-27]；發(fā)病 6 h內(nèi)存在臨床/影像“不匹配”現(xiàn)象，即神經(jīng)功能缺失嚴(yán)重而影像學(xué)顯示的梗死灶較小[28]；臨床表現(xiàn)為分水嶺梗死，但發(fā)病早期NIHSS較基線增加≥2分或≥4分者[27]，均應(yīng)警惕缺血半暗帶的存在。對(duì)于急性椎-基底動(dòng)脈閉塞，有小樣本研究認(rèn)為，格拉斯哥昏迷評(píng)分<8分，但彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）顯示病灶沒有累及腦橋被蓋、中腦及丘腦，提示可能存在缺血半暗帶[29-30]。然而，椎-基底動(dòng)脈供血區(qū)腦梗死神經(jīng)功能缺失程度與梗死灶大小常常 “不匹配”，增加了缺血半暗帶臨床識(shí)別難度。另外，值得注意的是，早期卒中進(jìn)展不一定就是缺血半暗帶惡化為梗死灶所致，還需排除腦水腫、顱內(nèi)壓升高、繼發(fā)性癲癇、梗死灶出血性轉(zhuǎn)化及系統(tǒng)性疾病等因素的影響[25]。

影響缺血半暗帶動(dòng)態(tài)變化有以下因素。①缺血持續(xù)時(shí)間：雖然缺血半暗帶可在腦梗死發(fā)生后24 h內(nèi)存在，但目前公認(rèn)的靜脈溶栓挽救缺血半暗帶獲益時(shí)間為發(fā)病4.5 h以內(nèi)[31]，超過(guò)4.5 h，需行影像學(xué)評(píng)估缺血半暗帶大小以決定血管再通治療是否獲益[32]。②側(cè)支循環(huán)代償能力：梗死灶大小不僅受閉塞血管影響，腦側(cè)支循環(huán)也是決定最終梗死灶和缺血半暗帶體積的重要因素[33-34]。良好的側(cè)支循環(huán)有助于挽救缺血半暗帶，阻止腦梗死灶擴(kuò)大。研究證實(shí)，急性腦梗死無(wú)論是否接受血管再通治療，存在良好側(cè)支循環(huán)時(shí)，缺血半暗帶轉(zhuǎn)化為梗死灶更慢，并且梗死核心體積更小[33-35]。③腦血管病危險(xiǎn)因素：高齡[36]、血壓波動(dòng)大[37-38]、高血糖[39]和高血脂[40-41]等可損害側(cè)支循環(huán)，加速缺血半暗帶轉(zhuǎn)化為梗死灶。④伴發(fā)疾病和卒中并發(fā)癥：腦梗死伴發(fā)臟器功能不全、嚴(yán)重感染、電解質(zhì)紊亂、消化道出血、高熱、繼發(fā)性癲癇或梗死灶出血性轉(zhuǎn)化等[25]，可影響腦組織血氧代謝，加重腦損害，加速缺血半暗帶轉(zhuǎn)化為梗死灶[25,42]。⑤神經(jīng)保護(hù)干預(yù)：主要通過(guò)改善缺血半暗帶氧供[43]、改善側(cè)支循環(huán)[44]、降低組織代謝[45]、抑制細(xì)胞缺氧去極化[46]和降低炎癥反應(yīng)[17-18]等，以達(dá)到“凍停”缺血半暗帶，減緩其轉(zhuǎn)化為梗死灶的目的。

推薦意見：

①大動(dòng)脈閉塞性腦梗死急性期，神經(jīng)功能缺失較輕，但出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化時(shí)或神經(jīng)功能缺失較重但影像學(xué)梗死灶較小，預(yù)示缺血半暗帶可能存在，應(yīng)加強(qiáng)臨床識(shí)別（III級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。

②缺血持續(xù)時(shí)間、腦側(cè)支循環(huán)、腦血管病危險(xiǎn)因素、伴發(fā)疾病和卒中并發(fā)癥等因素影響缺血半暗帶的動(dòng)態(tài)改變，應(yīng)引起重視并積極干預(yù)（II級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。

4 缺血半暗帶的臨床影像學(xué)評(píng)估

目前認(rèn)為，PET是評(píng)估缺血半暗帶的金標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)技術(shù)，但其設(shè)備普及率低，成像成本較高，檢查耗時(shí)長(zhǎng)，在急診狀態(tài)下可操作性差，并不能滿足快速精準(zhǔn)評(píng)估缺血半暗帶的臨床需求?，F(xiàn)今常用計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技術(shù)顯示的各種影像學(xué)“不匹配”，雖然與PET金標(biāo)準(zhǔn)定義的組織學(xué)缺血半暗帶不完全等同，但是影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展已使二者吻合度越來(lái)越高，且CT和MRI檢查簡(jiǎn)單易行，普及率高。因此，在臨床實(shí)踐中常采用影像學(xué)“不匹配”或者臨床癥狀與影像學(xué)“不匹配”，來(lái)代替組織學(xué)定義的缺血半暗帶，并計(jì)算缺血半暗帶與梗死核心體積比值，進(jìn)行再灌注治療前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和臨床預(yù)后預(yù)測(cè)。同時(shí)，后處理軟件和人工智能后處理系統(tǒng)的不斷完善，也使梗死核心和缺血半暗帶評(píng)估從定性逐漸發(fā)展為快速精準(zhǔn)定量模式。

4.1 基于影像學(xué)“不匹配”的評(píng)價(jià)方法

4.1.1 CT模式 腦梗死發(fā)生數(shù)小時(shí)后，CT平掃上可出現(xiàn)豆?fàn)詈四：?、島帶征或腦實(shí)質(zhì)低密度征等組織密度改變，這些早期征象常提示為不可逆梗死核心。Alberta卒中項(xiàng)目早期 CT評(píng)分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS）[47]是一種基于CT平掃量化早期腦梗死征象的方法。ASPECTS 10分代表大腦中動(dòng)脈供血區(qū)無(wú)梗死灶，一般提示患者發(fā)生大血管閉塞可能性較小，不必進(jìn)行血管再通治療，但也可能發(fā)病超早期CT尚未顯示梗死灶；ASPECTS 7～9分提示發(fā)生大血管閉塞可能性大，并可能存在缺血半暗帶，血管再通治療后出血風(fēng)險(xiǎn)較低，適合血管再通治療；ASPECTS＜7分提示梗死范圍較大，其中0分則表示大腦中動(dòng)脈供血區(qū)完全梗死，此時(shí)血管再通治療導(dǎo)致顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)高，不適合采用。ASPECTS已被國(guó)內(nèi)外卒中指南廣泛推薦，用于篩選腦梗死急性期可能存在缺血半暗帶且適合血管再通治療的患者。但應(yīng)注意由于超早期梗死灶在平掃CT上顯示率較低，影響了該評(píng)分的敏感性。

多模式CT包括 CT平掃、CT灌注成像（CT perfusion，CTP）和 CT 血管成像（CT angiography，CTA），其中CTP通過(guò)評(píng)價(jià)腦血流動(dòng)力學(xué)改變，能準(zhǔn)確反映腦組織血管化程度和血流灌注情況，可同時(shí)提供多個(gè)腦灌注參數(shù)圖，包括CBF、腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、平均通過(guò)時(shí)間（mean transit time，MTT）、達(dá)峰時(shí)間（time to peak，TTP）、殘余功能達(dá)峰時(shí)間（time to maximum of the residual function，Tmax）等，成為急性腦梗死多模式CT檢查方案的重要組成部分。評(píng)估缺血半暗帶多基于CTP參數(shù)圖，主觀評(píng)價(jià)梗死核心區(qū)與異常灌注區(qū)之間的“不匹配”，以及計(jì)算缺血半暗帶與梗死核心體積比值的方法，或者設(shè)定閾值進(jìn)行定量計(jì)算，進(jìn)行再灌注治療前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和臨床預(yù)后判定[48-49]。CBF/CBV“不匹配”是目前急診狀態(tài)下，快速評(píng)價(jià)缺血半暗帶最簡(jiǎn)單實(shí)用的方法。很多灌注后處理軟件都增加了Tmax參數(shù)，作為定量評(píng)價(jià)低灌注區(qū)和梗死核心的敏感時(shí)間參數(shù)，通常將Tmax＞6 s或相對(duì) MTT（relative MTT，rMTT）值＞145%作為缺血半暗帶的外界閾值，相對(duì)CBF（relative CBF，rCBF）值＜30%為梗死核心。多個(gè)血管內(nèi)治療臨床試驗(yàn)證實(shí)，rCBF＜30%是最終梗死體積和患者預(yù)后的較強(qiáng)預(yù)測(cè)因素，而定量評(píng)價(jià)中以Tmax＞6 s與rCBF＜30% “不匹配”應(yīng)用更多[50-52]。對(duì)于時(shí)間窗外或發(fā)病時(shí)間不明的患者，經(jīng)過(guò)上述臨床和影像學(xué)篩選，仍能從血管再通治療中獲益。

4.1.2 MRI模式 MR灌注加權(quán)成像 （perfusionweighted imaging，PWI）/DWI“不匹配”和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）/DWI“不匹配”等方法，可高效完成對(duì)缺血半暗帶的臨床評(píng)估。由于DWI高信號(hào)結(jié)合表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）圖上低信號(hào)范圍與最終梗死灶的一致性更高，因此在MR模式中，通常以DWI上高信號(hào)作為梗死核心，使用CBF/DWI“不匹配”來(lái)定性評(píng)估缺血半暗帶。MR上缺血半暗帶的定量評(píng)價(jià)方法與CT模式類似，以Tmax＞6 s或 rMTT＞145%作為缺血半暗帶的外界閾值，rCBF＜30%作為梗死核心。有研究發(fā)現(xiàn)用ADC值＜620×10-6mm2/s定義梗死核心，也具有較高的敏感性和特異性，該閾值在人工智能分析軟件中能實(shí)現(xiàn)對(duì)梗死核心的自動(dòng)分割[53]。與常規(guī)PWI相比，動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling,ASL）技術(shù)是一種不需使用釓劑的腦灌注成像技術(shù)，但ASL僅能提供 CBF單一參數(shù)，在急性期評(píng)估梗死核心的準(zhǔn)確性不如CBV和DWI。在急性腦梗死患者，ASL上顯示的CBF低灌注區(qū)與 PWI、CTP低灌注區(qū)域有很好的一致性[54]，ASL上CBF＜對(duì)側(cè)40%與DWI的 “不匹配”，相當(dāng)于PWI上Tmax＞6 s與 DWI的“不匹配”[55]，但該閾值有待大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

FLAIR/DWI“不匹配”是指DWI呈高信號(hào)，而FLAIR上相應(yīng)區(qū)域信號(hào)改變不明顯。嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，這不屬于缺血半暗帶的影像學(xué)評(píng)價(jià)方法，但目前許多研究利用FLAIR/DWI“不匹配”來(lái)推測(cè)卒中發(fā)病時(shí)間，指導(dǎo)醒后卒中和不明發(fā)病時(shí)間的患者進(jìn)行溶栓治療[56-59]。研究表明，不明發(fā)病時(shí)間的急性腦梗死也可能存在可挽救的缺血半暗帶，F(xiàn)LAIR/DWI“不匹配”作為一種間接評(píng)價(jià)缺血半暗帶的方法，可有效識(shí)別起病4.5 h內(nèi)的患者，陽(yáng)性率達(dá)87%，有助于篩選醒后卒中或發(fā)病時(shí)間不明的患者，實(shí)施安全有效的靜脈溶栓治療[60-61]。

4.2 基于臨床癥狀與影像學(xué)“不匹配”的評(píng)價(jià)方法不具備多模式影像評(píng)估條件時(shí)，可通過(guò)常規(guī)CT/MRI影像學(xué)上的梗死核心和臨床癥狀 “不匹配”，來(lái)初步間接反映缺血半暗帶存在，但是閾值的界定仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。急性腦梗死患者臨床癥狀的嚴(yán)重程度一般用NIHSS來(lái)評(píng)估，常規(guī)CT/MRI顯示的梗死核心可以用ASPECTS或者DWI來(lái)判定，當(dāng)患者存在嚴(yán)重神經(jīng)功能缺失（NIHSS評(píng)分較高），但影像學(xué)檢查顯示梗死核心較小時(shí)，提示存在較大范圍缺血半暗帶。NIHSS≥6分而ASPECTS≥6分，或NIHSS≥8分而DWI高信號(hào)體積≤25 mL[28]的患者，提示存在缺血半暗帶，在時(shí)間窗內(nèi)可考慮行血管內(nèi)取栓治療，而不必要再進(jìn)行灌注成像等其他影像學(xué)評(píng)估[62]。

4.3 人工智能輔助評(píng)估缺血半暗帶人工智能輔助分 析 軟件（RAPID、MIstar、eStroke 和 F-Stroke等）可協(xié)助臨床醫(yī)師快速閱讀影像并精準(zhǔn)識(shí)別急性大動(dòng)脈閉塞，早期準(zhǔn)確計(jì)算梗死核心和缺血半暗帶體積，與傳統(tǒng)CBF/CBV和CBF/DWI“不匹配”的判斷模式相比，其優(yōu)勢(shì)在于快速、全自動(dòng)和定量判定，彌補(bǔ)了主觀判斷的缺陷。RAPID等已被廣泛應(yīng)用于EXTEND-IA、DAWN和DEFUSE-3等隨機(jī)對(duì)照研究中[50,52,63-65]。EXTEND-IA研究在時(shí)間窗基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)多模影像學(xué)評(píng)估將低灌注體積/梗死核心 “不匹配”比例＞1.2或“不匹配”體積＞10 mL及梗死核心體積＜70 mL的患者納入研究，血管內(nèi)取栓治療組3個(gè)月后良好預(yù)后比例為71%[65]。DAWN試驗(yàn)篩選發(fā)病超過(guò)6 h的急性腦梗死患者進(jìn)行取栓治療，對(duì)不同年齡和神經(jīng)缺失程度，要求的梗死核心體積不同，但均不超過(guò)51 mL[52]。DEFUSE-3研究是DAWN試驗(yàn)的擴(kuò)展，利用PWI/DWI“不匹配”將血管內(nèi)取栓治療的入選標(biāo)準(zhǔn)定為低灌注體積/梗死核心＞1.8，且梗死核心≤70 mL、缺血半暗帶體積≥15 mL，觀察超出治療時(shí)間窗（發(fā)病時(shí)間6～16 h）腦梗死患者進(jìn)行血管內(nèi)治療的有效性和安全性，結(jié)果顯示血管內(nèi)取栓治療組預(yù)后良好比例為45%，而對(duì)照組僅為17%[50]。然而，人工智能輔助分析軟件在我國(guó)卒中中心尚未廣泛普及。

4.4 側(cè)支循環(huán)評(píng)估急性腦梗死后缺血半暗帶與側(cè)支循環(huán)密切相關(guān)。影像學(xué)在急性腦梗死責(zé)任血管及側(cè)支循環(huán)的評(píng)價(jià)中具有重要作用，多種腦血管成像技術(shù)可直接顯示責(zé)任血管、初級(jí)及部分次級(jí)側(cè)支循環(huán)[34]。目前多采用顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞遠(yuǎn)端逆向血流充盈度、CT平掃的ASPECT評(píng)分、灌注成像Tmax及CBV變化等來(lái)間接評(píng)估軟腦膜等側(cè)支循環(huán)情況。此外，CTA和MR血管成像（MR angiography，MRA）可以實(shí)現(xiàn)血管的直接觀察，而MRI的ASL技術(shù)通過(guò)采用不同標(biāo)記后延遲時(shí)間掃描來(lái)間接評(píng)估側(cè)支循環(huán)。數(shù)字減影腦血管造影（digital subtraction angiography，DSA） 可為側(cè)支循環(huán)評(píng)估提供更多信息，但單一血管造影不能全面反映側(cè)支循環(huán)狀況，臨床應(yīng)用也受到一定限制。側(cè)支循環(huán)代償能力是最終決定梗死灶和缺血半暗帶體積的重要因素[33-34]。但目前對(duì)側(cè)支循環(huán)仍缺乏統(tǒng)一的評(píng)估體系，各種評(píng)估手段的準(zhǔn)確性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

推薦意見：

①對(duì)于發(fā)病4.5 h內(nèi)擬行靜脈溶栓的患者，應(yīng)盡快行CT平掃排除出血，不推薦行多模影像學(xué)檢查評(píng)估缺血半暗帶而延誤靜脈溶栓時(shí)間（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。

②對(duì)于發(fā)病時(shí)間不明或距最后正常時(shí)間大于4.5 h的患者，可考慮使用MRI檢查，以FLAIR/DWI“不匹配”來(lái)評(píng)估缺血半暗帶，篩選靜脈溶栓可能獲益的患者（II級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

③對(duì)于發(fā)病6 h內(nèi)擬行血管內(nèi)取栓治療的患者，應(yīng)進(jìn)行CTA或MRA檢查明確血管情況（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）；根據(jù)臨床癥狀、CT平掃和CTA（或MRI和MRA）結(jié)果，當(dāng) NIHSS≥6分而ASPECTS≥6分時(shí)，或NIHSS≥8分而DWI高信號(hào)體積≤25 mL者，可考慮血管內(nèi)取栓，不必進(jìn)一步進(jìn)行灌注成像等其他影像學(xué)評(píng)估缺血半暗帶 （I級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

④對(duì)于發(fā)病時(shí)間在6～16 h的患者，應(yīng)采用CT模式中CBF／CBV“不匹配”定性評(píng)價(jià)缺血半暗帶；或參照DAWN或DEFUSE-3研究標(biāo)準(zhǔn)：以Tmax＞6 s和rCBF＜30%定量評(píng)價(jià)缺血半暗帶，以低灌注體積/梗死核心＞1.8，且梗死核心≤70 mL、缺血半暗帶體積≥15 mL篩選適合取栓的患者（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。

⑤對(duì)于發(fā)病時(shí)間在16～24 h或發(fā)病時(shí)間不明的患者，應(yīng)采用CT模式中CBF／CBV “不匹配”定性評(píng)價(jià)缺血半暗帶，可參照DAWN研究標(biāo)準(zhǔn)篩選適合取栓的患者（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

⑥人工智能輔助分析軟件有助于快速、全自動(dòng)定量評(píng)估梗死核心和缺血半暗帶體積（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

⑦側(cè)支循環(huán)的評(píng)估有助于判定缺血半暗帶的轉(zhuǎn)歸（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

5 缺血半暗帶的治療

溶栓或取栓等血管再通治療是挽救缺血半暗帶的主要手段。同時(shí)，還需要積極控制高血糖、高體溫、高血壓或低血壓等有害因素，以及治療肺部感染、尿路感染和心功能不全等伴發(fā)疾病，采取包括改善側(cè)支循環(huán)等在內(nèi)的多種措施，延長(zhǎng)缺血半暗帶存在時(shí)間，為逆轉(zhuǎn)缺血半暗帶創(chuàng)造條件。

5.1 血管再通治療

5.1.1 靜脈溶栓治療 發(fā)病時(shí)間在4.5 h內(nèi)的急性腦梗死，阿替普酶靜脈溶栓可顯著改善功能預(yù)后，無(wú)關(guān)年齡及卒中嚴(yán)重程度，且治療時(shí)間越早，獲益越大[31]。發(fā)病時(shí)間超過(guò)4.5 h或發(fā)病時(shí)間不明者，采用影像學(xué)上缺血灌注/梗死核心“不匹配”篩選可從靜脈溶栓中獲益的患者。DEFUSE研究篩選PWI/DWI“不匹配”患者行溶栓治療，結(jié)果顯示早期再灌注與良好臨床結(jié)局有關(guān)[32]。PRE-FLAIR研究基于FLAIR/DWI“不匹配”評(píng)估發(fā)病時(shí)間不明的腦梗死，發(fā)現(xiàn)DWI高信號(hào)而FLAIR未顯影的發(fā)病時(shí)間更有可能在4.5 h以內(nèi)[66]。EXTEND研究以PWI/DWI和CBF/CBV“不匹配”指導(dǎo)發(fā)病4.5～9 h的溶栓治療，結(jié)果顯示盡管癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)有所增加，但90 d時(shí)功能預(yù)后仍有獲益[67]。WAKE-UP、EXTEND、ECASS 4-EXTEND 和 EPITHET等研究的薈萃分析表明，超過(guò)4.5 h或發(fā)病時(shí)間不明的醒后卒中，以FLAIR/DWI或CBF/CBV“不匹配”指導(dǎo)的靜脈溶栓治療仍可能獲益[61,68-69]。

5.1.2 血管內(nèi)取栓治療 MR CLEAN[70]、ESCAPE[71]、REVASCAT[72]、SWIFT-PRIME[73]、EXTEND-IA[65]等多項(xiàng)研究相繼發(fā)現(xiàn)，發(fā)病6 h內(nèi)大血管閉塞并經(jīng)ASPECTS評(píng)分或腦灌注成像證實(shí)存在缺血半暗帶的前循環(huán)急性腦梗死，血管內(nèi)取栓治療優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療。發(fā)病時(shí)間超過(guò)6 h的血管內(nèi)取栓治療，也在兩項(xiàng)研究中得出優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療的結(jié)果：DAWN研究納入發(fā)病6～24 h前循環(huán)大血管閉塞的卒中患者，以NIHSS和梗死體積 “不匹配”作為篩選條件，發(fā)現(xiàn)取栓治療功能預(yù)后更好且梗死灶體積更小[52]；DEFUSE-3納入發(fā)病6～16 h前循環(huán)大血管閉塞的患者，以RAPID軟件定量評(píng)估低灌注區(qū)域和梗死核心體積，發(fā)現(xiàn)取栓治療24 h再灌注大于90%的比例以及功能預(yù)后均較優(yōu)[50]。

5.2 改善側(cè)支循環(huán)

5.2.1 藥物治療 人尿激肽原酶（尤瑞克林）是從人尿中提取的激肽原酶，可在一定條件下將激肽原轉(zhuǎn)化為血管舒張素與激肽，選擇性擴(kuò)張缺氧和缺血區(qū)域的微血管，促進(jìn)血管內(nèi)皮功能和抗氧化等作用[74-75]。基礎(chǔ)和臨床研究均顯示，尤瑞克林可以減少腦梗死灶體積、改善缺血腦組織血流灌注，其機(jī)制可能與側(cè)支循環(huán)開放有關(guān)[76-80]。一項(xiàng)納入24個(gè)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究、共2433例患者的薈萃分析顯示，尤瑞克林可降低腦梗死患者病死率和殘疾率、改善患者神經(jīng)功能缺失，且安全性較好[81]。

此外，人工合成的左旋芹菜甲素的消旋體-丁苯酞，具有促進(jìn)血管新生和側(cè)支循環(huán)開放、抑制氧化應(yīng)激、維持血腦屏障完整性、增加缺血區(qū)軟腦膜微動(dòng)脈血流速度及腦微血管密度、改善缺血區(qū)腦血流灌注等作用[82-84]。一項(xiàng)納入21個(gè)臨床研究、共2123例患者的薈萃分析顯示，丁苯酞可以改善缺血性卒中急性期神經(jīng)功能缺失，且安全性好[85]。

他汀類藥物治療是腦梗死后側(cè)支循環(huán)開放的獨(dú)立影響因素，卒中發(fā)作前就使用他汀類藥物的患者，血管側(cè)支的開放程度較非他汀治療組高[86-87]。在SPARCL研究中，強(qiáng)化他汀類藥物治療顯著降低急性缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率并改善臨床預(yù)后[88-89]。白蛋白對(duì)低血壓所致腦血流灌注降低具有一定作用，有臨床研究顯示在急性期使用白蛋白具有神經(jīng)保護(hù)作用，可改善功能預(yù)后[90-91]。

5.2.2 血壓調(diào)控 約70%缺血性腦卒中在急性期存在血壓升高[92]，過(guò)高的血壓可能導(dǎo)致過(guò)度灌注和顱內(nèi)壓急劇升高，加劇缺血再灌注損傷，但早期是否降壓以及如何降壓尚缺乏可靠證據(jù)。去除緊張、焦慮和疼痛等影響后，若血壓持續(xù)高于220 mmHg/110 mmHg可予以降壓治療，準(zhǔn)備接受溶栓、取栓或橋接治療時(shí)，血壓應(yīng)控制在180 mmHg/100 mmHg以下，并根據(jù)血管開通情況控制血壓以防過(guò)度灌注[93]。腦梗死急性期低血壓雖然較少見，但可能引起腦灌注不足，影響側(cè)支循環(huán)開放和缺血半暗帶存在時(shí)間，尤其在接受血管開通后過(guò)低的血壓可能導(dǎo)致開通無(wú)效。有研究表明對(duì)具有顱內(nèi)或顱外血管狹窄的患者升高系統(tǒng)血壓是相對(duì)安全的，且能有效改善預(yù)后[94-96]。因此，適當(dāng)升高系統(tǒng)血壓有助于保護(hù)缺血半暗帶，但須注意有引起惡性高血壓和加重心臟負(fù)荷的風(fēng)險(xiǎn)。多數(shù)研究的血壓控制目標(biāo)是維持收縮壓高于160 mmHg或平均動(dòng)脈壓升高10%～20%[97-98]，接受血管內(nèi)取栓治療后如血壓低于100 mmHg/60 mmHg可考慮擴(kuò)容或升壓治療[99]，但不宜高于180 mmHg/100 mmHg，準(zhǔn)確的干預(yù)時(shí)機(jī)和目標(biāo)值仍有待研究。

5.3 抗血小板及抗凝治療缺血誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)對(duì)缺血半暗帶組織轉(zhuǎn)歸不利，抗血小板及抗凝治療除直接抗栓外，尚具有一定的抗炎作用。阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物可減弱血小板與白細(xì)胞的相互作用，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答[100]；新型口服抗凝藥中，達(dá)比加群酯可抑制凝血酶介導(dǎo)的促炎效應(yīng)[101-102]，利伐沙班可阻斷內(nèi)皮細(xì)胞-白細(xì)胞、白細(xì)胞-血小板間的相互作用[103-104]，抑制炎性因子生成，這些作用均可能增加缺血區(qū)腦血流灌注[105]，但目前尚無(wú)證據(jù)表明此類藥物對(duì)缺血半暗帶起直接作用。臨床上可根據(jù)患者病因分型，適時(shí)啟動(dòng)抗血小板或抗凝治療。

5.4 神經(jīng)保護(hù)劑作用于缺血后病理?yè)p傷機(jī)制的神經(jīng)保護(hù)劑，理論上可阻斷腦缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)、延長(zhǎng)缺血半暗帶存活時(shí)間[106]，但既往對(duì)于神經(jīng)保護(hù)劑的臨床研究結(jié)論并不一致，且缺乏涉及改善缺血半暗帶本身的評(píng)估。新近國(guó)內(nèi)一項(xiàng)大樣本多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)，多靶點(diǎn)神經(jīng)保護(hù)作用的依達(dá)拉奉右莰醇可改善腦卒中患者的神經(jīng)功能結(jié)局[107]，可能與其清除自由基和抑制炎性反應(yīng)等作用有關(guān)。

推薦意見：

①對(duì)于發(fā)病時(shí)間在4.5 h內(nèi)的急性腦梗死，推薦靜脈溶栓或必要時(shí)橋接血管內(nèi)取栓治療（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）；發(fā)病時(shí)間超過(guò)4.5 h或發(fā)病時(shí)間不明者，經(jīng)多模式影像評(píng)估存在“不匹配”，可行靜脈溶栓治療（II級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

②對(duì)于發(fā)病6 h內(nèi)的急性前循環(huán)大血管閉塞性腦梗死，若有適應(yīng)癥且無(wú)手術(shù)禁忌應(yīng)盡快行血管內(nèi)取栓治療（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）；對(duì)于發(fā)病超過(guò) 6 h[6～16 h（I級(jí)推薦，A 級(jí)證據(jù)）、16～24 h（II級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）]或發(fā)病時(shí)間不明（II級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）的前循環(huán)大血管閉塞，經(jīng)嚴(yán)格臨床及影像評(píng)估存在缺血半暗帶者，可行血管內(nèi)取栓治療。

③對(duì)超過(guò)溶栓或血管內(nèi)取栓時(shí)間窗或無(wú)條件行血管再通治療的患者，可早期個(gè)體化使用尤瑞克林或丁苯酞等藥物促進(jìn)側(cè)支循環(huán)開放，以挽救缺血半暗帶（II級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

④合理管理血壓、適時(shí)行抗血小板或抗凝治療有助于改善缺血半暗帶的血流灌注（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。

⑤積極控制高血糖和高體溫等有害因素以及腦梗死急性期各種并發(fā)癥，有利于保護(hù)缺血半暗帶（II級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

⑥ 神經(jīng)保護(hù)劑對(duì)缺血半暗帶的作用尚不明確。依達(dá)拉奉右莰醇通過(guò)多靶點(diǎn)阻斷腦缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，對(duì)缺血半暗帶的保護(hù)作用值得進(jìn)一步臨床探索（II級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

6 展望

缺血半暗帶與神經(jīng)功能缺失加重和恢復(fù)密切相關(guān)，如果沒有及時(shí)恢復(fù)血流，可出現(xiàn)不可逆損害而使梗死核心擴(kuò)大，因此，急性腦梗死治療的主要目的在于挽救缺血半暗帶，其治療重點(diǎn)則在于早期開通閉塞血管、保護(hù)和開放側(cè)支循環(huán)和保護(hù)缺血神經(jīng)組織等。為此，需要準(zhǔn)確識(shí)別缺血半暗帶，判斷梗死核心擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)，盡管PET顯示的CMRO2和CBF之間的差異仍為評(píng)估缺血半暗帶的金標(biāo)準(zhǔn)，但臨床難以急診使用和推廣，而基于CT或MRI等影像學(xué)技術(shù)的缺血灌注/梗死核心 “不匹配”，已經(jīng)成為評(píng)估缺血半暗帶簡(jiǎn)單而快速的方法，并能指導(dǎo)臨床救治。未來(lái)隨著診斷和治療手段的進(jìn)步，將有更加快速、準(zhǔn)確、有效的方法以評(píng)估和挽救缺血半暗帶，改善急性腦梗死的預(yù)后。

專家委員會(huì)成員名單（按姓氏拼音排列）:

蔡堅(jiān) （上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院）、曹文鋒（江西省人民醫(yī)院）、曹勇軍（蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院）、楚蘭(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)、黨超（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、董強(qiáng)（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）、杜彥輝（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）、龔濤（北京醫(yī)院）、胡波(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)、黃一寧（北京大學(xué)第一醫(yī)院）、李長(zhǎng)清（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）、李常新（山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院）、李繼梅（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院）、李新（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院）、劉俊艷（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院）、劉鳴(四川大學(xué)華西醫(yī)院)、劉運(yùn)海（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院）、劉尊敬(北京中日友好醫(yī)院)、盧潔（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、陸正齊(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院)、潘旭東(青島大學(xué)附屬醫(yī)院)、彭斌(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)、秦新月（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、宋海慶（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、宋水江（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院）、王偉（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）、王擁軍(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院)、文國(guó)強(qiáng)（海南省人民醫(yī)院）、吳波（四川大學(xué)華西醫(yī)院）、吳鋼（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、吳江（吉林大學(xué)第一醫(yī)院）、吳世政（青海省人民醫(yī)院）、謝鵬（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、徐安定（暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、徐運(yùn)(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院)、許予明(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院)、楊清武（陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院）、余劍（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、于生元（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)學(xué)部）、曾進(jìn)勝（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、張黎明（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、張莉莉（陸軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院）、張苗(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)、張微微（解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心）、張小寧（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、周志明（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院）