精準(zhǔn)診療減少口腔惡性腫瘤誤診誤治
——訪中南大學(xué)湘雅口腔醫(yī)院院長唐瞻貴教授

文圖/ 《中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》主筆 潘 鋒

中國抗癌協(xié)會(huì)口腔頜面腫瘤整合醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)成立大會(huì)2020 年11 月13 日在廣州舉行，通過無記名投票全體委員選舉產(chǎn)生了第一屆專業(yè)委員會(huì)，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院郭偉教授當(dāng)選首任主任委員，中南大學(xué)湘雅口腔醫(yī)院院長唐瞻貴教授等當(dāng)選為副主任委員。唐瞻貴教授在接受采訪時(shí)說，頭頸部惡性腫瘤是世界第六大最常見腫瘤，其中口腔、口咽癌發(fā)生率為1.5%～8.1%，口腔惡性腫瘤不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，而且直接威脅患者健康和生命安全。有研究顯示口腔疣狀癌（OVC）首次臨床診斷符合率僅為35%，常被誤診為其他口腔疾病，造成治療時(shí)機(jī)延誤和病程進(jìn)展，因此探索口腔惡性腫瘤精準(zhǔn)治療新路徑對(duì)于減少誤診誤治，提高早期診斷率、患者生存率和生活質(zhì)量具有十分重要的意義。

OVC 具有獨(dú)特生物學(xué)特征

唐瞻貴教授首先介紹說，目前全球口腔惡性腫瘤年新發(fā)病病例約50 萬，死亡超過25 萬例，我國口腔惡性腫瘤年新發(fā)病人數(shù)約1.2萬，死亡5000 例左右。口腔頜面部惡性腫瘤以鱗癌居多，OVC是鱗癌的一種疣狀變異型，1948 年Ackerman 首次將OVC 從口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）中劃分出來，此后OVC 逐步得到口腔病理學(xué)和口腔頜面外科學(xué)界的關(guān)注。一般認(rèn)為OVC 呈疣狀、乳頭狀外觀，主要發(fā)生于下唇、舌、頰、牙齦和口底等口腔黏膜，是一種好發(fā)于中老年人、分化程度高、較少轉(zhuǎn)移且預(yù)后良好的腫瘤，OVC 具有典型的 “推進(jìn)緣”結(jié)構(gòu)即癌上皮向深面組織浸潤生長幾乎呈同一水平。但臨床中也發(fā)現(xiàn)少部分OVC 具有侵襲性，因此同一光鏡“推進(jìn)緣”結(jié)構(gòu)下OVC可以表現(xiàn)出不同的生物學(xué)特征，如有的OVC 具有比低分化鱗癌更為惡性的臨床生物學(xué)特征，經(jīng)多次治療后仍然復(fù)發(fā)，難以根治；有的OVC 早期出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；有的OVC 臨床表現(xiàn)類似牙周炎等，常不易被發(fā)現(xiàn)，易被誤診誤治。

唐瞻貴教授主持畢業(yè)典禮

唐瞻貴教授強(qiáng)調(diào)，OVC 發(fā)病原因不明，是一種具有獨(dú)特組織學(xué)改變和生物學(xué)行為特征，有別于OSCC 的口腔惡性腫瘤且治療和預(yù)后與OSCC 不盡相同。研究發(fā)現(xiàn)，OVC 首次臨床診斷符合率僅為35%，常常被誤診誤治，因此正確的OVC 臨床分型對(duì)于指導(dǎo)臨床制定有針對(duì)性的治療方案十分重要。

唐瞻貴教授介紹，湘雅口腔醫(yī)院團(tuán)隊(duì)從1992 年起開始對(duì)OVC進(jìn)行了長達(dá)近30 年的臨床和基礎(chǔ)研究，是國際國內(nèi)這一領(lǐng)域研究最深入最系統(tǒng)最領(lǐng)先的機(jī)構(gòu)之一，特別是在國際上首次提出的OVC 三種臨床分型顯著地降低了OVC 誤診率，提高了治療精準(zhǔn)度。

研究人員發(fā)現(xiàn)光鏡下相同或相似“推進(jìn)緣”結(jié)構(gòu)的OVC 有外生型、浸潤性和囊腫型3 種不同臨床類型及超微結(jié)構(gòu)學(xué)特征。外生型OVC 一般發(fā)生在頰黏膜、唇及舌黏膜等口腔淺表黏膜，生長緩慢，表現(xiàn)為外生腫塊，一般不發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較好，易于診斷。浸潤型OVC 主要發(fā)生在上頜骨或下頜骨，表現(xiàn)為頜骨破壞、牙槽骨吸收、牙齒松動(dòng)等，大量的白色干澀豆渣樣角化物從牙周裂隙、“牙周袋”或腫瘤的“瘺道”排除，部分病例可發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。囊腫型OVC 也主要發(fā)生在上頜骨和下頜骨，其早期臨床表現(xiàn)具有牙源性囊腫樣臨床癥狀和體征，但隨著骨質(zhì)破壞、病變形成、出現(xiàn)病理性裂隙、牙齒松動(dòng)、拔牙后創(chuàng)口不愈等，從瘺口、裂隙會(huì)有大量白色干澀豆渣樣角化物排出。囊腫型OVC 病程較長，后期生長迅速。

唐瞻貴教授介紹，在總結(jié)OVC 病因?qū)W、形態(tài)學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、表觀遺傳學(xué)等方面研究成果的基礎(chǔ)上，湘雅口腔醫(yī)院牽頭組織全國專家制定并于2018 年發(fā)布了《口腔疣狀癌臨床診治專家共識(shí)》，專家共識(shí)旨在減少OVC 誤診誤治，提高早期診斷率、患者生存率和生活質(zhì)量，專家共識(shí)包括OVC 病因、臨床表現(xiàn)和分型、病理、診斷、鑒別診斷、治療及隨訪等內(nèi)容。

專家共識(shí)建議，OVC 診斷包括臨床和病理兩個(gè)方面，OVC 最終診斷需要依靠組織病理學(xué)檢查。OVC 要與其他口腔疾病進(jìn)行鑒別診斷，外生型OVC 要與疣狀增生、鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤、慢性白念菌病鑒別診斷；囊腫型OVC 要與牙源性角化囊腫、成釉細(xì)胞瘤鑒別診斷；浸潤型OVC 要與侵襲性牙周炎、慢性頜骨骨髓炎等鑒別診斷。

專家共識(shí)認(rèn)為，OVC 治療有一定特殊性，治療方法以手術(shù)為主，配合放療、化療、冷凍治療和二氧化碳激光治療，不同分型的OVC 具有各自的生物學(xué)特征和臨床預(yù)后，因此應(yīng)根據(jù)分型采取有針對(duì)性的個(gè)性化診療方案。手術(shù)治療是外生型OVC 的首選治療，對(duì)于外生型OVC 而言其外科手術(shù)邊界達(dá)到高分化鱗癌的外科邊界就已經(jīng)足夠；囊腫型、浸潤型OVC 主要發(fā)生于上頜骨、下頜骨，外科手術(shù)切除范圍不應(yīng)保守，有時(shí)手術(shù)切除要比低分化鱗癌的外科邊緣還要寬；對(duì)于病變組織不易切除干凈的OVC 和復(fù)發(fā)OVC 可配合化療。

構(gòu)建OVC 基因表達(dá)譜

唐瞻貴教授說，與OSCC 對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)OVC 存在多個(gè)基因表達(dá)差異，這也印證了OVC 是一種具有獨(dú)立生物學(xué)特征且不同于OSCC 的口腔惡性腫瘤。已有研究表明CK、CD44v6、Ki67、P53 等 基 因與OVC 的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，但由于檢測(cè)技術(shù)的局限和獲取的基因信息量有限，此前的研究還不能解釋OVC 的發(fā)病機(jī)制。為解答OVC 發(fā)生發(fā)展過程中究竟存在多少個(gè)基因結(jié)構(gòu)和功能異常，以及它們之間的內(nèi)在聯(lián)系等問題，必須采用高通量高純度檢測(cè)技術(shù)，而芯片技術(shù)是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的重要手段之一?；蛐酒哂袕?qiáng)大的基因檢測(cè)功能，通過芯片技術(shù)一次可對(duì)數(shù)萬個(gè)基因進(jìn)行高通量篩選。

唐瞻貴教授介紹，在國家自然科學(xué)基金的支持下湘雅口腔醫(yī)院開展了“口腔疣狀癌臨床分型的分子機(jī)制研究”，該研究旨在構(gòu)建OVC、OSCC 與相應(yīng)癌旁及正?？谇火つそM織全基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)新的可能起作用的抑癌基因，應(yīng)用現(xiàn)代生物信息學(xué)技術(shù)在OVC 組織中篩選出發(fā)揮關(guān)鍵作用的基因或基因群，并對(duì)挑選出的部分有意義的基因進(jìn)行驗(yàn)證，最終篩選出決定OVC 主要生物行為的基因，進(jìn)而闡明OVC 發(fā)生機(jī)制。同時(shí)篩選與OVC 相關(guān)的重要候選分子靶點(diǎn)并進(jìn)行驗(yàn)證，為建立具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的OVC 診斷用基因芯片奠定基礎(chǔ)，為更好指導(dǎo)臨床開展OVC 診斷和基因治療提供有力證據(jù)。

唐瞻貴教授解釋說，以往研究中采用的基因芯片通量較低，準(zhǔn)確性不高，盡管初步研究發(fā)現(xiàn)OVC基因表達(dá)與口腔正常黏膜存在一些差異表達(dá)基因，但仍需進(jìn)一步開展更加全面的差異基因表達(dá)譜分析。人類全基因組寡核甘酸芯片技術(shù)是目前最先進(jìn)的芯片檢測(cè)技術(shù)，利用這一技術(shù)可實(shí)現(xiàn)高通量、高重復(fù)性、高靈敏度對(duì)目標(biāo)疾病差異表達(dá)基因的篩選和研究。

研究人員研究采用人類全基因組寡核甘酸芯片及miRNA 芯片，比較了OVC、OSCC 與相應(yīng)癌旁及正常口腔黏膜上皮的差異表達(dá)基因譜和miRNA 差異，發(fā)現(xiàn)了差異表達(dá)基因譜及miRNA。差異基因表達(dá)分析結(jié)果顯示，OVC 與OSCC 差異表達(dá)基因有167 個(gè)，其中表達(dá)上調(diào)108 個(gè)，下調(diào)59 個(gè)；OVC 與OSCC 與各自相應(yīng)正常黏膜比較，共同表達(dá)改變的基因39個(gè)，其中表達(dá)上調(diào)22 個(gè)，下調(diào)17 個(gè)；在39 個(gè)共同表達(dá)基因中OVC 與OSCC 表達(dá)差異基因有8 個(gè)。研究中的芯片雜交結(jié)果符合質(zhì)控要求，驗(yàn)證結(jié)果與基因芯片結(jié)果基本一致。

唐瞻貴教授表示，OVC 分子分型研究成功構(gòu)建了OVC、OSCC各組全基因表達(dá)譜并進(jìn)行了對(duì)比研究，對(duì)篩選出的差異基因進(jìn)行了進(jìn)一步驗(yàn)證。經(jīng)過生物信息學(xué)分析在不同臨床類型OVC 組織中篩選出了起關(guān)鍵作用的基因或基因群，并經(jīng)組織芯片等驗(yàn)證后進(jìn)行了部分基因克隆，研制出了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的可用于OVC 發(fā)病分子機(jī)制研究和診斷的基因芯片，上述成果為揭示OVC 發(fā)生機(jī)制、提供臨床早期檢測(cè)和治療靶標(biāo)奠定了基礎(chǔ)，有望用于指導(dǎo)臨床OVC 早診早治。

闡明惡性高熱遺傳學(xué)基礎(chǔ)

唐瞻貴教授說，惡性高熱是一種不同于普通發(fā)熱，發(fā)病率較低但死亡率很高的獨(dú)立性疾病，是口腔頜面外科和小兒外科死亡率較高的一種疾病，其病因、發(fā)病學(xué)分子遺傳機(jī)理尚未被闡明，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)惡性高熱是一種常染色體非完全性顯性遺傳及表達(dá)變異疾病，常由麻醉誘發(fā)，與個(gè)體特征有關(guān)，與環(huán)境無關(guān)。國內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)與惡性高熱有關(guān)的基因突變都發(fā)生在位于RYR1 上的3 個(gè)易變部位之一，由于RYR1 基因異常改變而導(dǎo)致鈣離子通道功能異常進(jìn)而引起一系列代謝異常，臨床出現(xiàn)持續(xù)性高熱和抽搐等癥狀，RYR1 基因突變是惡性高熱發(fā)生的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。長期以來我國對(duì)惡性高熱雖有零星個(gè)案報(bào)道但缺乏系統(tǒng)性研究，檢測(cè)中國惡性高熱患者RYR1 突變基因并與國際上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的RYR1 突變基因相比較，有助闡明中國人群惡性高熱遺傳學(xué)理論基礎(chǔ)。

唐瞻貴教授介紹說，目前診斷惡性高熱主要依靠臨床表現(xiàn)、離體骨骼肌對(duì)咖啡因和氟烷的收縮反應(yīng)，惡性高熱突變基因檢測(cè)可作為診斷惡性高熱易感者的依據(jù)，特別是有助于排除惡性高熱高危因素，也是未來簡單無創(chuàng)診斷技術(shù)的發(fā)展方向。湘雅口腔醫(yī)院自1992 年首次發(fā)現(xiàn)惡性高熱病例后，在國內(nèi)率先開展了對(duì)惡性高熱的較為系統(tǒng)深入的診療和遺傳學(xué)研究，通過與國內(nèi)多家醫(yī)院合作在惡性高熱的發(fā)病原因、診斷和救治等方面總結(jié)了一套行之有效的方法。研究人員對(duì)臨床診斷的一例惡性高熱病人進(jìn)行了RYR1 基因外顯子測(cè)序，檢測(cè)了該患者RYR1 基因突變的頻率和位點(diǎn)并與一般發(fā)熱患者和正常人進(jìn)行了對(duì)照，與國外數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了對(duì)比。通過研究發(fā)現(xiàn)了新的中國人種惡性高熱突變位點(diǎn)，為揭示中國人惡性高熱分子機(jī)制開辟了嶄新的領(lǐng)域，為惡性高熱基因診斷和精準(zhǔn)治療奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

2019 年8 月9 日至11 日，由湘雅口腔醫(yī)院承辦的“惡性高熱臨床診治專家共識(shí)研討會(huì)”在長沙舉行，會(huì)議聚焦惡性高熱臨床診治重要科學(xué)問題，旨在探討并完善惡性高熱發(fā)病機(jī)制、鑒別診斷和處置流程。與會(huì)專家結(jié)合各自專業(yè)學(xué)科知識(shí)和豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，圍繞惡性高熱病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、鑒別診斷及治療等進(jìn)行了充分討論，對(duì)專家共識(shí)核心內(nèi)容展開了嚴(yán)謹(jǐn)論證并提出針對(duì)性意見和建議，與會(huì)專家對(duì)唐瞻貴教授及其團(tuán)隊(duì)在惡性高熱臨床診治與科學(xué)研究領(lǐng)域形成的系統(tǒng)理論和研究成果給予充分肯定。

科研創(chuàng)新不止步

唐瞻貴教授介紹，中南大學(xué)湘雅口腔醫(yī)院是中南大學(xué)的第四所附屬醫(yī)院，也是湖南省唯一的省級(jí)三級(jí)口腔?？漆t(yī)院。湘雅口腔醫(yī)學(xué)院與百年湘雅一脈相承，其前身為原湖南醫(yī)科大學(xué)1986 年成立的口腔醫(yī)學(xué)系，2013 年中南大學(xué)湘雅口腔醫(yī)院成立。秉承“教學(xué)是基礎(chǔ)，醫(yī)療是保障，科研是靈魂”的戰(zhàn)略思維，湘雅口腔醫(yī)院近年來在加強(qiáng)學(xué)科建設(shè)、科研成果產(chǎn)出、加快人才培養(yǎng)等方面取得多項(xiàng)成果，形成了層次完整專業(yè)齊全的人才培養(yǎng)體系，學(xué)科整體水平顯著提高，2011 年湘雅口腔醫(yī)院頜面外科獲評(píng)“原衛(wèi)生部臨床重點(diǎn)建設(shè)?？啤保Q身全國12 強(qiáng)行列。

唐瞻貴教授介紹，湘雅口腔醫(yī)院團(tuán)隊(duì)在國際上首次建立了大蒜干預(yù)口腔癌變模型，在原湖南省衛(wèi)生廳中醫(yī)藥科研基金和長沙市科技攻關(guān)項(xiàng)目的支持下，開展了“大蒜對(duì)口腔癌變影響的系統(tǒng)研究”。在國內(nèi)首次制備出大蒜素復(fù)方軟膏并對(duì)其治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的藥物療效及其機(jī)制進(jìn)行了臨床研究，積極推廣大蒜素在口腔疾病治療中的應(yīng)用。在口腔腫瘤術(shù)后缺損修復(fù)方面研究人員積極推廣個(gè)體化游離皮瓣移植修復(fù)技術(shù)，提出采用多種類型的游離（骨）肌皮瓣對(duì)口腔腫瘤切除后遺留的大塊組織缺損進(jìn)行功能性修復(fù)重建。使用前臂皮瓣、股前外側(cè)皮瓣為基礎(chǔ)，上臂外側(cè)、小腿外前側(cè)、腓骨肌皮瓣、腹直肌、背闊肌皮瓣等多種游離皮瓣，個(gè)體化為口腔腫瘤術(shù)后患者設(shè)計(jì)治療方案，在保證最大范圍腫瘤切除的同時(shí)，進(jìn)一步提升和恢復(fù)了患者術(shù)后容貌美觀與生理功能，顯著改善了患者生存質(zhì)量。

研究人員借鑒國內(nèi)外多種頜骨囊腫治療方案，在湖南省積極推動(dòng)頜骨囊腫微創(chuàng)治療新技術(shù)應(yīng)用，率先推廣使用減小創(chuàng)傷，保護(hù)牙齒及頜骨器官的改良頜骨囊腫開窗引流術(shù)。與傳統(tǒng)開窗引流術(shù)相比，改良后的開窗引流術(shù)不需埋置引流管或塞治器，簡化了治療流程，極大地提高了此類疾病的治療效果。通過廣泛開展功能性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)有效保護(hù)了頸部器官組織，提高了患者的生存質(zhì)量。醫(yī)護(hù)人員以美容為原則設(shè)計(jì)了腮腺腫瘤手術(shù)術(shù)式，將手術(shù)切口從“耳屏前切口”改良為“耳屏切口”，在保持清楚暴露手術(shù)野的同時(shí)將手術(shù)切口盡量隱蔽，提高了術(shù)后美觀效果。

唐瞻貴教授說，近年來湘雅口腔醫(yī)院積極踐行社會(huì)責(zé)任，服務(wù)“健康中國2030”。針對(duì)韶山地區(qū)口腔疾病、糖尿病等高發(fā)、治療率低、患者自我監(jiān)控能力差、診療水平不足等問題，開展了“韶山地區(qū)口腔疾病早期診療技術(shù)推廣與應(yīng)用”項(xiàng)目，這一工作旨在構(gòu)建口腔常見疾病和糖尿病的預(yù)防與快速檢測(cè)，以及建立口腔常見疾病診療規(guī)范和遠(yuǎn)程醫(yī)療科技成果惠民長效機(jī)制，降低口腔疾病和糖尿病高危人群發(fā)病率，提高居民健康保障水平。湘雅口腔醫(yī)院作為民政部“微笑列車” 湖南省牽頭與技術(shù)指導(dǎo)單位，積極推動(dòng)唇腭裂的綜合序列治療。湘雅口腔醫(yī)院已與湖南省多個(gè)地州市及全國部分省市的口腔醫(yī)院或綜合醫(yī)院口腔科，建立了定點(diǎn)指導(dǎo)、合作、雙向轉(zhuǎn)診關(guān)系，積極將優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源下沉到基層，輻射到全國。

唐瞻貴教授最后介紹說，王松靈教授是我國口腔醫(yī)學(xué)界唯一的中國科學(xué)院院士，2020 年11 月22 日湖南省院士專家（口腔頜面再生王松靈院士）工作站正式落戶中南大學(xué)湘雅口腔醫(yī)院，院士專家工作站將有力地促進(jìn)湖南省口腔醫(yī)學(xué)學(xué)科在重大科研項(xiàng)目開展，高層次人才培養(yǎng)，科技創(chuàng)新與成果轉(zhuǎn)化等方面的深度融合，全面提升中南大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)學(xué)科綜合實(shí)力，帶動(dòng)“十四五”湖南省口腔醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)全面創(chuàng)新發(fā)展。