丙硫氧嘧啶聯(lián)合甲巰咪唑治療妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)患者的效果及對(duì)TSH、FT3、FT4的影響

庹玲　易雪琳

【摘要】 目的：探討丙硫氧嘧啶聯(lián)合甲巰咪唑治療妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)患者的效果及對(duì)TSH、FT3、FT4的影響。方法：選取2018年12月-2020年3月在本院確診并治療的妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)患者90例。依據(jù)不同治療方法將患者分為對(duì)照組和研究組，每組45例。對(duì)照組應(yīng)用甲巰咪唑治療，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用丙硫氧嘧啶。比較兩組治療前后的相關(guān)甲狀腺功能指標(biāo)，包括游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）及促甲狀腺激素（TSH）水平，比較兩組新生兒的體重和Apgar評(píng)分，比較兩組的妊娠結(jié)局。結(jié)果：治療后，研究組FT3、FT4水平均低于對(duì)照組，TSH水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究新生兒的體重及Apgar評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組胎盤早剝、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、新生兒呼吸窘迫發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：丙硫氧嘧啶聯(lián)合甲巰咪唑治療妊娠期甲亢患者，可顯著降低患者的FT3、FT4水平，升高患者TSH水平，同時(shí)還可以改善妊娠結(jié)局，提高新生兒體重及Apgar評(píng)分。

【關(guān)鍵詞】 妊娠期 甲亢 丙硫氧嘧啶 甲巰咪唑 妊娠結(jié)局 新生兒

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Propylthiouracil combined with Methimazole in the treatment of hyperthyroidism during pregnancy and its influence on TSH， FT3 and FT4. Method： A total of 90 patients with hyperthyroidism during pregnancy who were diagnosed and treated in our hospital from December 2018 to March 2020 were selected. According to different treatment methods， the patients were divided into control group and study group， 45 cases in each group. The control group was treated with Methimazole， the study group applied Propylthiouracil on the basis of control group. The related thyroid function indexes， including free triiodothyronine （FT3）， free thyroxine （FT4） and thyroid stimulating hormone （TSH）， were compared between the two groups before and after treatment， the weight and Apgar score of the two groups were compared， the pregnancy outcomes of the two groups were compared. Result： After treatment， FT3 and FT4 levels in the study group were lower than those in the control group， while TSH levels were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The weight and Apgar score of neonates in the study were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidences of placental abruption， cesarean section， postpartum hemorrhage and neonatal respiratory distress in the study group were all lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The combination of Propylthiouracil and Methimazole in the treatment of hyperthyroidism during pregnancy can significantly reduce the levels of FT3 and FT4， and increase the level of TSH in patients with hyperthyroidism during pregnancy. Meanwhile， it can also improve the pregnancy outcome， newborn weight and Apgar score.

[Key words] Pregnancy Hyperthyroidism Propylthiouracil Methimazole Pregnancy outcome Newborn

First-author’s address： Maternal and Child Health Hospital， Yichang 443100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.22.015

妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)（簡(jiǎn)稱甲亢）是臨床中的高風(fēng)險(xiǎn)妊娠類型之一，十分容易導(dǎo)致患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局，不管是對(duì)孕婦還是新生兒都會(huì)產(chǎn)生不良影響[1]。研究指出，國(guó)內(nèi)臨床中妊娠合并甲亢的發(fā)生率為0.2%左右，且隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變呈逐年升高趨勢(shì)[2]。妊娠合并甲亢會(huì)導(dǎo)致相關(guān)不良事件，如妊娠期高血壓、流產(chǎn)及早產(chǎn)等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);假如不能及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行干預(yù)治療，情況嚴(yán)重者甚至?xí)?dǎo)致胎兒發(fā)生死亡，擁有較高的危害性，是產(chǎn)科臨床中的一項(xiàng)關(guān)注熱點(diǎn)及重點(diǎn)[3]。導(dǎo)致妊娠合并甲亢的原因十分復(fù)雜多樣，常見(jiàn)的原因包括：妊娠嘔吐、Graves病、毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等[4]。由此可見(jiàn)，給予妊娠合并甲亢患者進(jìn)行及時(shí)有效的干預(yù)治療，對(duì)改善妊娠結(jié)局及確保母嬰健康均具有十分重要的臨床意義。臨床中對(duì)甲亢進(jìn)行治療時(shí)常用的兩種藥物為甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶[5]。本次研究選取2018年12月-2020年3月在本院確診并治療的妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)患者90例，觀察聯(lián)合使用甲巰咪唑及丙硫氧嘧啶的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年12月-2020年3月在本院確診并治療的妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合臨床中對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];（2）年齡22～40歲;（3）入組研究前未接受相關(guān)治療及干預(yù);（4）對(duì)本次研究藥物既往沒(méi)有相關(guān)過(guò)敏史;（5）均為單胎。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并妊娠期糖尿病;（2）合并腎炎;（3）合并妊娠期高血壓;（4）嚴(yán)重的肝、腎功能不全及障礙。依據(jù)不同治療方法將患者分為對(duì)照組和研究組，每組45例。患者均簽署同意書，且倫理委員會(huì)審核后批準(zhǔn)此次研究。

1.2 方法 （1）對(duì)照組應(yīng)用甲巰咪唑片（生產(chǎn)廠家：德國(guó)Merck KGaA，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20171078，規(guī)格：10 mg）治療，飯后口服，1次/d，初始用藥劑量：10 mg/次，在治療過(guò)程中隨時(shí)依據(jù)患者血液實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果中甲狀腺功能指標(biāo)水平的變化來(lái)對(duì)用藥量進(jìn)行調(diào)整。（2）研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用丙硫氧嘧啶片（生產(chǎn)廠家：上海朝暉藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31021082，規(guī)格：50 mg）?？诜?，3次/d，初始用藥劑量：300 mg/d，在治療過(guò)程中隨時(shí)依據(jù)患者血液實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果中甲狀腺功能指標(biāo)水平的變化來(lái)對(duì)用藥量進(jìn)行調(diào)整。在治療過(guò)程中兩組均注意飲食，避免攝入含碘食物;兩組均連續(xù)治療至病情得到有效控制。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療前后相關(guān)甲狀腺功能指標(biāo)，包括游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）及促甲狀腺激素（TSH）水平。在兩組治療前、治療3個(gè)月后抽取兩組的空腹靜脈樣本血液4 mL左右，使用放射免疫法對(duì)相關(guān)指標(biāo)水平進(jìn)行測(cè)定[7]。（2）比較兩組新生兒體重及Apgar評(píng)分，Apgar評(píng)分主要由新生兒的5項(xiàng)生命體征來(lái)進(jìn)行評(píng)估，主要包括：皮膚顏色、運(yùn)動(dòng)反射、肌張力、呼吸及心率等，5項(xiàng)指標(biāo)每一項(xiàng)評(píng)分為2分，滿分為10分，得分>8分時(shí)提示為無(wú)異常。（3）比較兩組妊娠結(jié)局，包括胎盤早剝、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、新生兒呼吸窘迫。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究組45例，平均年齡（31.7±2.0）歲;平均孕周（18.3±0.6）周;初產(chǎn)婦23例，經(jīng)產(chǎn)婦22例。對(duì)照組45例，平均年齡（31.8±1.9）歲;平均孕周（18.1±0.6）周;初產(chǎn)婦24例，經(jīng)產(chǎn)婦21例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后相關(guān)甲狀腺功能指標(biāo)比較 治療前，兩組FT3、FT4、TSH比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組FT3、FT4水平均低于對(duì)照組，TSH水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.3 兩組新生兒體重及Apgar評(píng)分比較 研究新生兒的體重及Apgar評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.4 兩組妊娠結(jié)局比較 研究組胎盤早剝、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、新生兒呼吸窘迫發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

甲亢是臨床中常見(jiàn)的一種甲狀腺疾病，好發(fā)群體為育齡期的女性，導(dǎo)致疾病發(fā)生的原因主要為甲狀腺合成釋放過(guò)多的甲狀腺激素，使得機(jī)體在代謝方面發(fā)生亢進(jìn)、興奮交感神經(jīng)[8]。甲亢患者的臨床表現(xiàn)主要包括：體重減少、便次增加、進(jìn)食增加、出汗及心悸等;同時(shí)還會(huì)合并出現(xiàn)視力減退、眼瞼水腫及眼球突出等癥狀[9]。妊娠期甲亢是臨床中常見(jiàn)的一種妊娠期內(nèi)科合并癥，導(dǎo)致孕婦在妊娠期發(fā)生甲亢的原因主要為自身免疫發(fā)生異常[10]。依據(jù)甲亢病情會(huì)對(duì)孕婦及胎兒產(chǎn)生不同的影響，輕度甲亢時(shí)基本不會(huì)表現(xiàn)出相關(guān)臨床癥狀，但是當(dāng)病情發(fā)展嚴(yán)重時(shí)，會(huì)對(duì)母嬰健康產(chǎn)生較大的不良影響，導(dǎo)致早產(chǎn)、流產(chǎn)及胎兒發(fā)育異常等[11]。因此，給予妊娠期甲亢患者進(jìn)行及時(shí)有效的干預(yù)治療具有十分重要的臨床意義。

目前臨床中對(duì)甲亢的治療措施主要包括：手術(shù)治療、放射碘治療及藥物治療[12]。而目前臨床中首選的甲亢治療方式就是使用相關(guān)抗甲狀腺藥物，其效果可逆，不會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生永久性的甲減，是臨床中唯一一種不對(duì)甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)進(jìn)行破壞的治療方式。尤其是孕婦不適合接受手術(shù)治療及放射碘治療，應(yīng)用相關(guān)抗甲狀腺藥物進(jìn)行治療是妊娠期甲亢患者的唯一、有效及首選治療方式[13]。

隨著臨床研究的不斷深入，相關(guān)抗甲狀腺藥物不斷出現(xiàn)并應(yīng)用在臨床治療甲亢過(guò)程中，如β受體阻斷藥、碘化物及新型硫脲類藥物等[14]。其中，療效最為顯著的是硫脲類代表藥物：甲巰咪唑及丙硫氧嘧啶，逐漸成為臨床中對(duì)甲亢患者進(jìn)行治療時(shí)的首選藥物[15]。即便硫脲類抗甲狀腺藥物可以有效地改善甲亢患者的甲狀腺激素水平及甲狀腺功能，但因?yàn)槿焉锲谂栽谏砉δ芊矫鎿碛幸欢ǖ奶厥庑?，因此在藥物治療方面需要格外注意?/p>

甲巰咪唑是臨床治療甲亢患者常用的一種代表性咪唑類藥物，其作用機(jī)制主要是通過(guò)對(duì)甲狀腺過(guò)氧化物酶進(jìn)行抑制，對(duì)甲狀腺當(dāng)中的相關(guān)碘化物產(chǎn)生阻滯作用，阻滯其發(fā)生氧化及偶聯(lián)酪氨酸，進(jìn)而對(duì)機(jī)體合成三碘甲狀腺素及四碘甲狀腺素產(chǎn)生抑制作用[16]。同時(shí)還能阻止外周組織中的T4轉(zhuǎn)化成為T3。除此之外，相關(guān)研究指出，甲巰咪唑還能對(duì)B淋巴細(xì)胞合成并分泌抗體產(chǎn)生有效的抑制作用，使血清中甲狀腺刺激性抗體濃度顯著降低，避免因?yàn)樽陨砻庖甙l(fā)生功能紊亂到導(dǎo)致甲亢發(fā)生[17]。

本研究結(jié)果提示，治療后，研究組FT3、FT4水平均低于對(duì)照組，TSH水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示聯(lián)合使用丙硫氧嘧啶及甲巰咪唑可以更加有效的改善妊娠甲亢患者的相關(guān)甲狀腺功能指標(biāo)水平。丙硫氧嘧啶是臨床中十分具有代表性的一種硫氧嘧啶類抗甲狀腺藥物，其作用機(jī)制主要為對(duì)由甲狀腺過(guò)氧化物酶所介導(dǎo)產(chǎn)生的偶聯(lián)及酪氨酸碘化進(jìn)行抑制，從而對(duì)甲狀腺球蛋白與氧化碘之間的互相結(jié)合進(jìn)行抑制，使得機(jī)體內(nèi)的合成、分泌甲狀腺激素渠道被阻斷[18]。除此之外，丙硫氧嘧啶還能夠抑制機(jī)體外周組織中的T4轉(zhuǎn)化成為T3，同時(shí)還能夠起到免疫抑制效果，有效避免機(jī)體因?yàn)榭哼M(jìn)的甲狀腺功能而發(fā)生代謝功能異常及紊亂。

假如不能對(duì)妊娠期甲亢患者進(jìn)行有效的控制，會(huì)導(dǎo)致孕婦長(zhǎng)時(shí)間處在病理性的高消耗及高代謝狀態(tài)中，同時(shí)還會(huì)伴隨出現(xiàn)多個(gè)系統(tǒng)和器官的功能異常及紊亂，會(huì)對(duì)母嬰健康產(chǎn)生十分不良的影響。研究指出，妊娠期甲亢患者通過(guò)治療后，胎兒發(fā)育異常、早產(chǎn)、死胎及低出生體質(zhì)量?jī)旱陌l(fā)生率比未接受治療者更低[19]，與本研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果提示，研究組胎盤早剝、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、新生兒呼吸窘迫發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究新生兒的體重及Apgar評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。此外，需要注意的是，妊娠期甲亢患者因?yàn)槟阁w中的促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）能夠通過(guò)胎盤在胎兒的甲狀腺中發(fā)生作用，導(dǎo)致新生兒甲亢;而給予妊娠期甲亢患者使用相關(guān)抗甲狀腺藥物進(jìn)行治療時(shí)，也會(huì)有導(dǎo)致發(fā)生新生兒甲減的可能[11]。因此，當(dāng)中TRAb滴度顯著升高，或者在使用抗甲狀腺藥物進(jìn)行治療的過(guò)程當(dāng)中，需要給予胎兒超聲檢查，對(duì)胎兒的甲狀腺功能情況進(jìn)行確認(rèn)。避免因?yàn)樘汉喜l(fā)生甲狀腺腫時(shí)，因?yàn)轭i部過(guò)度伸展而難以順利分娩，甚至發(fā)生呼吸不暢。

綜上所述，丙硫氧嘧啶聯(lián)合甲巰咪唑治療妊娠期甲亢患者可顯著降低患者的FT3、FT4水平，升高患者的TSH水平，同時(shí)還可以改善妊娠結(jié)局，提高新生兒體重及Apgar評(píng)分水平。

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（收稿日期：2020-09-24） （本文編輯：姬思雨）