老年人骨質(zhì)疏松癥合并肌少癥治療的研究進(jìn)展

陳周韜，陳光華，吳新誘，譚小艷，黃貴芝

1.廣東醫(yī)科大學(xué)研究生院，廣東湛江524023；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院骨科，廣東湛江524001

隨著社會(huì)人口老齡化的加劇，各種老年慢性疾病引起了醫(yī)務(wù)工作者和社會(huì)各界的重視，其中7.5%的老年性疾病約為骨骼和肌肉類疾病[1]。骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量降低、骨組織微觀結(jié)構(gòu)退化和骨脆性增大為特征的，導(dǎo)致機(jī)體易發(fā)生微創(chuàng)性骨折的全身性骨骼性疾病。肌肉減少癥多發(fā)生于老年人，是一種以全身肌量減少、肌力下降和生理功能衰退等為特點(diǎn)的慢性綜合征。骨量在人體30歲時(shí)達(dá)到巔峰,然后開(kāi)始下降,絕經(jīng)后的女性骨量下降尤為快速；肌肉量在25歲時(shí)達(dá)到峰值，40歲后每年肌肉質(zhì)量會(huì)以約1%～2%的速度流失,80歲時(shí)肌量已流失約30%,其中肌肉力量和強(qiáng)度的下降速度明顯大于肌肉質(zhì)量[2]。骨質(zhì)疏松會(huì)增加跌倒的風(fēng)險(xiǎn)；而肌量減少和功能下降，會(huì)降低力量，導(dǎo)致活動(dòng)功能受限，也提高了跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此對(duì)“肌少－骨質(zhì)疏松癥”及早進(jìn)行干預(yù)可降低跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。然而目前對(duì)“肌少－骨質(zhì)疏松癥”還沒(méi)有直接有效的治療方法，運(yùn)動(dòng)營(yíng)養(yǎng)、干細(xì)胞治療以及分子藥物治療等相關(guān)研究成為該病治療的主要方向。該文就目前老年人骨質(zhì)疏松癥合并肌少癥治療現(xiàn)狀展開(kāi)綜述。

1 運(yùn)動(dòng)營(yíng)養(yǎng)治療

力學(xué)-生物學(xué)刺激假說(shuō)提出肌肉通過(guò)收縮對(duì)骨骼產(chǎn)生機(jī)械刺激，來(lái)調(diào)控骨吸收和骨形成；而老年人由于運(yùn)動(dòng)量減少、肌肉萎縮，無(wú)法對(duì)骨骼產(chǎn)生足夠的機(jī)械刺激，導(dǎo)致骨骼的新陳代謝轉(zhuǎn)化為廢用模式[1]。運(yùn)動(dòng)給予骨骼機(jī)械刺激，能減輕肌肉質(zhì)量的損失和功能下降，并保持肌肉蛋白質(zhì)合成和分解平衡，從而增加機(jī)體的肌量和肌力，提高平衡和運(yùn)動(dòng)能力。相關(guān)學(xué)者[4]研究連續(xù)12個(gè)月運(yùn)動(dòng)對(duì)骨密度、肌肉質(zhì)量和力量的影響,發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)運(yùn)動(dòng)組女性腰椎和股骨頸的BMD分別增加(0.9±4.5)%、(1.0±3.6)%，而對(duì)照組沒(méi)有鍛煉女性的BMD分別下降了(-2.5±3.8)%、(1.8±3.5)%。在一項(xiàng)針對(duì)肌肉萎縮和蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充的抗阻訓(xùn)練研究中發(fā)現(xiàn)[5]，兩者的聯(lián)合干預(yù)對(duì)延緩衰老的肌肉有顯著的改善作用。一項(xiàng)為期6～24周抗阻訓(xùn)練研究[6]，實(shí)驗(yàn)組在訓(xùn)練前后給予（42±30）g蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，而對(duì)照組僅給予安慰劑，結(jié)果顯示抗阻訓(xùn)練結(jié)合補(bǔ)充蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)能增加38%的去脂體重和33%的肌力。目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)營(yíng)養(yǎng)治療“肌少－骨質(zhì)疏松癥”的研究尚未成熟，未來(lái)研究包括訓(xùn)練方式、補(bǔ)充的蛋白質(zhì)種類、年齡等多種變量究竟如何通過(guò)相互作用而影響骨骼代謝。

2 干細(xì)胞治療

目前，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)和脂肪干細(xì)胞(ASCs)是研究的熱點(diǎn)。其中ASCs具有提取量大、分離方法簡(jiǎn)單、培養(yǎng)容易、增殖快、體外增殖及成骨潛能維持良好等優(yōu)點(diǎn)。許益聘等[7]通過(guò)研究自體脂肪干細(xì)胞移植對(duì)家兔骨質(zhì)疏松癥的影響，發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)AScs向成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)新骨形成，增加骨密度，改善骨微結(jié)構(gòu)。此外[8]，ASCs還能分泌多種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和血管因子參與骨骼肌再生；同時(shí),對(duì)ASCs移植還可以調(diào)節(jié)TGF-β1的表達(dá),抑制骨骼肌纖維化,調(diào)節(jié)炎癥因子的表達(dá),抑制炎癥反應(yīng),改善局部微環(huán)境,促進(jìn)骨骼肌再生。但ASCs移植到骨骼肌后何時(shí)分泌細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子，何時(shí)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，以及它們之間存在的關(guān)聯(lián)等，都需要去進(jìn)一步研究探討。

3 分子藥物治療

3.1 活性維生素D

維生素D是一種脂溶性維生素，可以調(diào)節(jié)鈣磷代謝并維持骨骼和肌肉的正常功能。維生素D缺乏時(shí),Ⅱ型纖維明顯萎縮,可引起近端肌肉無(wú)力、起身困難等問(wèn)題[9]。維生素D能促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成及肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣的吸收,通過(guò)骨鈣蛋白來(lái)調(diào)控肌肉的生長(zhǎng)[10]。活性維生素D通過(guò)調(diào)節(jié)成肌細(xì)胞中骨鈣素和IGF-1的水平，促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化。秦紅照[9]研究了活性維生素D對(duì)90例老年骨質(zhì)疏松患者骨骼和肌肉的影響，發(fā)現(xiàn)隨著維生素D水平降低，患者的BMD和握力逐漸降低以及步速減慢。所以老年人補(bǔ)充維生素D對(duì)預(yù)防骨質(zhì)疏松和肌肉萎縮有一定意義。

3.2 雄性激素

雄性激素也叫睪酮，主要是由睪丸或卵巢分泌的性激素。老年男性隨著睪丸激素水平的下降，會(huì)出現(xiàn)肌肉萎縮和骨質(zhì)疏松。超生理劑量的睪酮可以使男性的肌肉質(zhì)量和肌肉力量顯著增加[10]。然而，睪酮增加前列腺癌和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn);理論上，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)（如enobosarm）具有較好的治療效果[11]，因?yàn)樗牟涣挤磻?yīng)可以忽略不計(jì)，但治療效果相似。雖然SARM對(duì)骨骼肌減少癥有積極的作用，但其有效性和安全性仍需要大量的試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

3.3 丹參醇

丹參醇是丹參的主要水溶性活性成分丹參醇可以通過(guò)Wnt/FoxO3a信號(hào)途徑減輕氧化應(yīng)激對(duì)成骨細(xì)胞分化的不利影響。相關(guān)學(xué)者[12]發(fā)現(xiàn)丹參醇不僅能防止骨密度丟失，還能改善骨微結(jié)構(gòu)在骨折的修復(fù)作用以及提高骨強(qiáng)度。糖皮質(zhì)激素激活泛素蛋白酶體途徑，從而促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)的分解，導(dǎo)致肌肉萎縮。丹參醇能顯著抵消了由糖皮質(zhì)激素提高的腓腸肌泛素mRNA水平，進(jìn)而阻止大鼠比目魚(yú)肌和趾長(zhǎng)伸肌重量的下降。這些發(fā)現(xiàn)闡明了丹參醇在“肌少－骨質(zhì)疏松癥”治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值，值得在今后進(jìn)一步研究。

3.4 輔酶Q10

輔酶Q10是自然界的一種脂溶性醌類化合物,是細(xì)胞自身產(chǎn)生的天然抗氧化劑和細(xì)胞代謝啟動(dòng)劑。王可欣等[13]研究輔酶Q10對(duì)40只D-半乳糖致雄性小鼠骨微結(jié)構(gòu)和肌原纖維的影響，發(fā)現(xiàn)輔酶Q10在維持肌纖維完整之余還能增加股骨質(zhì)量,改善骨微結(jié)構(gòu)損傷和肌纖維的收縮性能。輔酶Q10可抑制破骨細(xì)胞分化和促進(jìn)成骨細(xì)胞分化[14]，其通過(guò)抑制破骨細(xì)胞相關(guān)免疫球蛋白樣受體、NFATc1、TRAP的基因表達(dá)來(lái)促進(jìn)骨細(xì)胞分化[13]。相關(guān)學(xué)者[15]發(fā)現(xiàn)輔酶Q10通過(guò)抑制核因子κB(NF-kB)和腫瘤壞死因子(TNF-α)的表達(dá),從而減輕肌纖維變性和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)。因此，輔酶Q10可為臨床治療“骨質(zhì)疏松-肌減少癥”提供一個(gè)參考方向。

3.5 肌肉生長(zhǎng)抑制素

肌肉生長(zhǎng)抑制素簡(jiǎn)稱肌抑素,主要由骨骼肌分泌,對(duì)肌肉和骨骼具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用。肌抑素通過(guò)激活Smad3和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑(p21)的表達(dá)水平,來(lái)抑制成肌細(xì)胞增殖分化[16]。肌抑素通過(guò)激活Smad2來(lái)提高破骨細(xì)胞形成的RANKL受體活性。此外，肌抑素誘餌受體(ACVR2B/FC)可以增加絕經(jīng)后婦女肌肉和骨形成標(biāo)志物。肌抑素可以作為新的靶向藥物納入研究，但其臨床效果和安全性還有一些問(wèn)題需要解決。

4 小結(jié)

骨質(zhì)疏松癥患者通常伴有肌少癥，骨質(zhì)流失和肌量下降，提高了患者衰弱、摔倒、骨折的風(fēng)險(xiǎn)，也間接導(dǎo)致生活質(zhì)量的下降和增加病死率。目前，針對(duì)骨質(zhì)疏松癥合并肌少癥的共同靶點(diǎn)藥物的研究還很少，也沒(méi)有統(tǒng)一有效的治療藥物和方式。運(yùn)動(dòng)營(yíng)養(yǎng)、干細(xì)胞治療以及分子藥物治療將是未來(lái)研究“肌少－骨質(zhì)疏松癥”治療的方向，也是研究需要攻破的重點(diǎn)。