首發(fā)精神分裂癥患者奧氮平治療前后腦功能磁共振成像的對(duì)比分析

董玉姝

吉林省腦科醫(yī)院精神科，吉林四平 136000

精神分裂癥患者在患病后，會(huì)有各種認(rèn)知缺陷癥狀同時(shí)或相繼出現(xiàn)，其中最常見且最主要缺損癥狀為記憶力損傷。近年來，伴隨醫(yī)療診斷技術(shù)的持續(xù)更新，功能性磁共振成像（fMRI）在此驅(qū)動(dòng)下，趨向成熟，且應(yīng)用效能越發(fā)凸顯[1]。fMRI可以對(duì)高級(jí)認(rèn)知功能的腦功能定位進(jìn)行深入研究，其中最具代表性的是血氧水平依賴性（BOLD）fMRI，具有空間、時(shí)間分辨率好及沒有創(chuàng)傷、快速等優(yōu)點(diǎn)[2]。當(dāng)前，有關(guān)精神分裂癥fMRI的研究，正處于起步階段，且大多研究對(duì)象都是慢性精神分裂癥或者病情維穩(wěn)者，而對(duì)于首發(fā)精神分裂癥患者藥物治療前、后方面的研究非常少[3]。需要指出的是，通過研究首發(fā)精神分裂癥患者，對(duì)于此病生物學(xué)基礎(chǔ)的揭示，有重要促進(jìn)作用；而通過對(duì)此病藥物治療前、后展開積極、深層化研究，對(duì)藥物在治療認(rèn)知缺陷癥狀方面是否有效具有揭示作用?；诖?，該研究方便選取該院2020年1月—2021年1月收治的采用奧氮平治療的首發(fā)精神分裂癥患者50例，借助fMRI對(duì)患者認(rèn)知缺陷癥狀進(jìn)行深入研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院收治的精神分裂癥患者50例，其中男性21例，女性29例；年齡20～45歲，平均（31.45±4.71）歲；病程1個(gè)月～2年，平均（10.45±2.64）個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均與國際疾病分類當(dāng)中的《精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)（第10版）》相符[4]；②均為首次患病，之前沒有治療經(jīng)歷（抗精神藥物或儀器）；③病程均≤2年；④經(jīng)診斷均明確為陽性亞型，即陽性與陰性癥狀量表（PANSS）[5]的陰、陽性量表評(píng)分≥中度的項(xiàng)目均達(dá)到或超過3項(xiàng)目，均為偏執(zhí)型；⑤均經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重軀體疾病者；②嚴(yán)重酒精、抗精神藥物依賴性者；③精神發(fā)育遲緩者。

1.2 方法

所有患者在治療開始前，都已完成fMRI檢查，采用奧氮平（國藥準(zhǔn)字H20183500，規(guī)格：5 mg×14片）進(jìn)行治療，劑量為（3.7±0.8）mg/d治療（56±8）d后，再次進(jìn)行fMRI檢查。

（1）fMRI檢查。①刺激模式。用倒背數(shù)字作業(yè)測驗(yàn)（選用數(shù)字廣度測驗(yàn)當(dāng)中的倒背數(shù)字項(xiàng)，BDST）當(dāng)作刺激模式，借助組塊（Block）設(shè)計(jì)刺激，也就是對(duì)照-倒背數(shù)字-對(duì)照-倒背數(shù)字-對(duì)照-倒背數(shù)字，共計(jì)6個(gè)組塊，各組塊均連續(xù)30 s。將掃描模式放于木架上（掃描床尾部），采用視覺方式予以呈現(xiàn)，在進(jìn)行對(duì)照時(shí)，被試者雙眼對(duì)視“+”字休息。②檢查方法。采用1.5 T Sigma Horizon LX超導(dǎo)型磁共振成像系統(tǒng)（美國GE公司）以及相配套的標(biāo)準(zhǔn)正交頭線圈?；颊咝袠?biāo)準(zhǔn)仰臥位，用真空針以及固定帶將頭部固定，促進(jìn)頭部運(yùn)動(dòng)情況的減少，另外，借助在頭線圈上安裝的反光鏡，實(shí)施試驗(yàn)性刺激，此時(shí)的患者針對(duì)刺激，以默讀方式作出反應(yīng)。實(shí)施矢狀位定位，首先采用快速自旋回波（FSH）序列，對(duì)T1WI橫斷面解剖圖像進(jìn)行采集，設(shè)置掃描參數(shù)：FOV 22 cm，層厚7 mm，間隔0 mm，TR 315 ms，TE 14 ms。矩陣256×192。而對(duì)于功能成像T2×WI（BOLD）而言，選用的序列是梯度回波-平面回波成像（GRE-EPI）。掃描參數(shù)：矩陣64×64，F(xiàn)OV 22 cm，間隔0 mm，層厚7 mm，F(xiàn)A 90°，TE 60 ms，TR 3000 ms，各層62幀，各幀為6 s，各序列成像均為495幅，對(duì)相同于解剖圖像層面的功能圖像進(jìn)行采集。另外，用定向梯度序列對(duì)全腦三維解剖圖像進(jìn)行采集。③圖像后處理。用SPM 99軟件處理并分析圖像。分別通過空間預(yù)處理及選擇處理模型、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析等處理流程，設(shè)激活體素＞10的激活區(qū)作為功能區(qū)，把已經(jīng)激活的功能區(qū)融入到三維解剖圖像當(dāng)中，然后把功能區(qū)進(jìn)行精確定位，且予以計(jì)數(shù)。完成上述處理后，用talspace軟件把功能區(qū)（已激活）標(biāo)記值talairach坐標(biāo)標(biāo)記的標(biāo)準(zhǔn)腦上，在標(biāo)準(zhǔn)腦上能夠?qū)嵤┤S定位（X，Y，Z），并且還可以進(jìn)行布羅德曼區(qū)（BA）分區(qū)定位，將激活區(qū)體積的大小統(tǒng)計(jì)出來。（2）前額葉分區(qū)以及腦區(qū)興趣區(qū)。把前額區(qū)劃分成額葉腹外側(cè)面（VLFC）、額葉背外側(cè)面（DLFC）、額葉前部（AFC），針對(duì)DLFC而言，其包含額中回以及額上回，也就是BA46/9/8區(qū)；對(duì)于VLFC來講，包括額下回，也就是BA44/45/47區(qū)；另外，AFC包含額下回最前端部位，也就是BA10區(qū)。與研究圖像特點(diǎn)相結(jié)合，明確如下腦區(qū)是感興趣區(qū)：頂葉后下部、AFC、VLFC、DLFC及頂葉后下部、扣帶回的前上部。

1.3 觀察指標(biāo)

采用PANSS量表對(duì)精神癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)定，且根據(jù)其減分率就療效實(shí)施評(píng)定[6]。[（治療前總分-治療后總分）/（治療前總分-30）]×100%=PANSS減分率。無效：減分率<25%；有效：25%～49%；顯效：50%～74%；治愈：≥75%。用不良反應(yīng)癥狀量表（TESS）對(duì)治療過程中的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效及不良反應(yīng)情況分析

治療后，PANSS減分率為（50±21）%，而總有效率為72%（36/50）。在治療過程中，一些患者發(fā)生不良反應(yīng)，合并安坦7例，合并苯二氮類藥物6例。

2.2 fMRI檢查結(jié)果分析

2.2.1 奧氮平治療前、后BDST激活腦區(qū)技術(shù)對(duì)比 治療前，額上回左、右側(cè)激活腦區(qū)數(shù)為4、10，額中回分別為15、9，額下回9、6，顳上回6、11，顳中回8、6，顳下回4、8；治療后，分別為13、8，14、11，6、10，7、5，8、3，1、7。

治療前及治療后，所有患者都高質(zhì)量完成了BDST的fMRI檢查。在治療前、后，左側(cè)額上回北京，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.741，P＜0.05）；其他比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.271，0.049、0.250、0.706、1.190、0.088、2.679、0.000、1.100、1.895、0.078，P＞0.05）。

2.2.2 治療前、后BDST激活腦區(qū)體積對(duì)比 左、右側(cè)DLFC治療前、后激活體積分別為（50±11）個(gè)體素、（71±22）個(gè)體素，（38±10）個(gè)體素、（169±52）個(gè)體素；左、右側(cè)VLFC分別為（14±2）個(gè)體素、（66±24）個(gè)體素，（18±3）個(gè)體素、（8±1）個(gè)體素；左、右側(cè)AFC（14±2）個(gè)體素、（28±9）個(gè)體素，（19±5）個(gè)體素、（18±3）個(gè)體素；左、右側(cè)扣帶回前上部分別為（76±11）個(gè)體素、（55±19）個(gè)體素，（63±24）個(gè)體素、（19±5）個(gè)體素；左、右側(cè)頂葉后下部（186±36）個(gè)體素、（287±48）個(gè)體素，（93±26）個(gè)體素、（134±55）個(gè)體素。

治療后左、右側(cè)額葉腹外側(cè)面激活平均體積較治療前大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其他指標(biāo)（左、右側(cè)DLFC，左、右側(cè)AFC，左、右側(cè)扣帶回前上部，左、右側(cè)頂葉后下部）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

現(xiàn)階段，有研究證實(shí)精神分裂癥患者在短時(shí)記憶上存在不同程度的損傷，而工作記憶作為其中的重要類型，存在顯著缺陷；需要指出的是，工作記憶實(shí)為機(jī)體大腦高級(jí)認(rèn)知功能的基礎(chǔ)性工作平臺(tái)[7]。通過對(duì)工作記憶缺陷以及其具體的治療恢復(fù)情況進(jìn)行研究，對(duì)精神分裂癥患者各項(xiàng)功能（如職業(yè)、社會(huì)功能）的恢復(fù)，均有重大現(xiàn)實(shí)意義。針對(duì)倒背數(shù)字作業(yè)測驗(yàn)來分析，其為當(dāng)前最簡單的一種工作記憶測驗(yàn)?zāi)Ｊ?，多用作精神分裂癥患者工作記憶方面的研究[8-9]。根據(jù)Baddeley的工作記憶相關(guān)理論，倒背數(shù)字作業(yè)測驗(yàn)工作，大多對(duì)被測試者在語言材料方面的保持功能進(jìn)行測驗(yàn)，與此同時(shí)，還能夠?qū)δ軈⑴c進(jìn)行執(zhí)行控制。在操作過程當(dāng)中，根據(jù)被試者的具體容量，選擇與之相匹配、相適應(yīng)的數(shù)字長度，然后將其當(dāng)作刺激模式（也就是若被試者倒背數(shù)字的具體容量為7，那么在整個(gè)fMRI檢查當(dāng)中，要求被試者完成7位數(shù)字的倒背）[10]，現(xiàn)階段，是讓被試者在檢查過程中，將其工作記憶能力最大程度發(fā)揮出來。有報(bào)道指出，采用奧氮平治療首發(fā)精神分裂癥患者，總有效率能達(dá)70%以上，且在此期間，可能會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)（惡心嘔吐3例，感染1例等）[11]。從該研究可知，在奧氮平治療后，PANSS減分率為（50±21）%，而總有效率為72%（36/50），且出現(xiàn)安坦7例、合并苯二氮卓類藥物6例。結(jié)果與其相近。

有研究指出，在工作記憶的整個(gè)認(rèn)知過程當(dāng)中，無論是頂葉后下部皮層，還是前額葉外側(cè)皮層，均參與其中[12]。另有報(bào)道指出，在語言材料激活信息的保持中，不管是左側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)、運(yùn)動(dòng)前區(qū)，還是左側(cè)頂葉后下部、左側(cè)額葉腹外側(cè)，均有所參與；而對(duì)于工作記憶的執(zhí)行控制功能來講，DLFC如果有著比較復(fù)雜的任務(wù)，此時(shí)，AFC同樣能夠被激活，且無論是激活信息的執(zhí)行控制，還是其保持，都存在明顯的類似側(cè)化，也就是語言材料多將左側(cè)激活，而空間材料則多將右側(cè)激活[13-14]。從該研究可知，倒背數(shù)字測驗(yàn)多將額葉以及頂葉后下部激活，此結(jié)果與相關(guān)研究的結(jié)論相一致：治療前倒背數(shù)字測驗(yàn)多將額葉為（42±28）個(gè)體素，頂葉后下部激活為（39±8）個(gè)體素，治療后分別為（58±31）個(gè)體素、（43±11）個(gè)體素，治療后明顯大于治療前（P＜0.05）[15-16]。與治療前及治療后的功能圖像變化相結(jié)合，認(rèn)為首發(fā)精神分裂癥患者在發(fā)病的早期階段，左側(cè)額下回及左側(cè)額上回，都有存在缺陷的可能，針對(duì)左側(cè)額下回的缺陷而言，其可能相關(guān)于患者對(duì)激活信息保持的缺陷，而左側(cè)額上回的缺陷則可能相關(guān)于患者對(duì)激活信息的執(zhí)行控制功能缺陷[17]。采用奧氮平治療后，患者左側(cè)額下回及左側(cè)額上回功能激活顯著增加。究其原因，可能提示患者在用此藥之后，工作記憶在具體的信息保持功能及執(zhí)行控制功能上，都有比較明顯的增加，該認(rèn)知功能的改善與左側(cè)額上、下回的功能恢復(fù)相關(guān)[18]。

需要指出的是，奧氮平是一種抗精神病藥物，其具有改善精神分裂癥患者認(rèn)知缺陷的作用，已得到臨床廣泛認(rèn)可，其作用機(jī)理主要有：①能夠拮抗腹側(cè)被蓋部多巴胺（DA）能神經(jīng)元體部5-羥色胺2A受體，增加此部位DA的大量釋放[19]；②經(jīng)中腦-皮層DA系統(tǒng)，增加了前額區(qū)DA的濃度，此區(qū)DA系統(tǒng)功能得到明顯提高，因此，高級(jí)認(rèn)知功能（如工作記憶等）得到顯著改善[20]。

綜上所述，首發(fā)精神分裂癥患者在發(fā)病的初期階段，便有可能已存在工作記憶缺陷，對(duì)于此缺陷而言，可能與與額上、下回激活低下有關(guān)，而通過給予奧氮平施治，對(duì)其工作記憶缺陷狀況的有效改善有積極效果。