侵襲性纖維瘤的靶向治療進(jìn)展*

袁夢婷 綜述 韓光 審校

作者單位：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬湖北腫瘤醫(yī)院放療中心（武漢市430079）

侵襲性纖維瘤（aggressive fibromatosis，AF）又稱為韌帶樣瘤、韌帶樣纖維瘤病、硬纖維瘤、Ⅰ級纖維肉瘤和成纖維細(xì)胞性纖維瘤。2006年世界衛(wèi)生組織（WHO）將該疾病定義為軟組織中間型腫瘤。AF 是一種起源于深部軟組織的纖維母細(xì)胞克隆性增生性病變，主要見于肌肉內(nèi)結(jié)締組織及其被覆的筋膜或腱膜，常向臨近肌肉組織或脂肪組織內(nèi)浸潤性生長，通常手術(shù)切除后易復(fù)發(fā)，但一些病例可出現(xiàn)疾病穩(wěn)定和自行消退現(xiàn)象[1]。AF 發(fā)病率較低，每年每百萬人口中發(fā)病約5～6 例，在年輕人群的發(fā)病率相對較高，發(fā)病高峰年齡為30～40 歲[2]。根據(jù)發(fā)病部位，AF 可分為腹部外、腹壁、腹腔內(nèi)AF、多發(fā)性AF、Gardner 綜合征相關(guān)性AF。根據(jù)病因?qū)W，AF 可分為散發(fā)性纖維瘤和FAP（familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）相關(guān)性纖維瘤，絕大多數(shù)AF 是散發(fā)性的，占85%～90%，而在散發(fā)性AF 患者中，男女比為1∶2，即育齡女性的發(fā)病風(fēng)險較高[3]。目前，對于無癥狀A(yù)F 的治療主要以積極監(jiān)測為主，對于生長在“有利部位”的患者，手術(shù)和觀察的無病生存率無明顯差別，對于生長在“不利部位”的患者，手術(shù)比觀察的無病生存率要低。因此，如果不考慮腫瘤的大小和生長部位，對于無癥狀的AF 患者可積極監(jiān)測，暫不進(jìn)行任何處理。但對于體積較大的腫瘤，即使是生長在有利部位，進(jìn)展的可能性仍較大，需要進(jìn)行積極的治療。由于腹壁部位的AF 較其他部位的復(fù)發(fā)率低，手術(shù)切除腫瘤可得到長期控制，因此原發(fā)于腹壁的AF 首選手術(shù)治療，而其他部位的腫瘤則可以考慮首選其他的治療方式。靶向治療AF 在過去研究進(jìn)展較為緩慢，療效有限，因此通常被應(yīng)用于其他常規(guī)治療方法失敗之后，作為補(bǔ)救治療手段。近年來，隨著基因分子生物學(xué)的快速進(jìn)展，一些針對AF 的新的靶向藥物越來越多的用于臨床治療，并且獲得了較好的療效。因此，靶向藥物治療AF 逐漸成為臨床研究的熱點(diǎn)。目前，AF 的靶向治療藥物主要包括酪氨酸激酶抑制劑、Wnt/β-catenin 抑制劑和γ-分泌酶抑制劑等。

1 AF 發(fā)病機(jī)制

AF 包括散發(fā)性纖維瘤和FAP 相關(guān)性纖維瘤，大多數(shù)AF 為散發(fā)性，其發(fā)生主要是Wnt/β-catenin 信號通路異常導(dǎo)致的，通常與體細(xì)胞β-catenin（CTNNB1）基因的T41A 約55%、S45F 約35%和S45P 約10%的突變有關(guān)[4-5]。CTNNB1 基因是一種原癌基因，CTNNB1 編碼的β-catenin 蛋白參與細(xì)胞間黏著，而且在細(xì)胞核內(nèi)可用作轉(zhuǎn)錄激活子[6]，CTNNB1 基因激活會使β-catenin 蛋白細(xì)胞核內(nèi)積累，促進(jìn)DNA 轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞增殖[7]。

少數(shù)AF 的發(fā)生是APC 基因的突變所致，稱為FAP 相關(guān)性纖維瘤。APC 基因負(fù)性調(diào)控β-catenin 蛋白，能使β-catenin 在4 個關(guān)鍵氨基酸（絲氨酸45、37和33 和蘇氨酸41）上被磷酸化，最終導(dǎo)致β-catenin靶向泛素化和蛋白體降解[8]。APC 的缺失導(dǎo)致βcatenin 蛋白核內(nèi)積聚增多。

目前，通過對AF 患者的全外顯子組測序和基因組分析后，未發(fā)現(xiàn)除CTNNB1 或APC 突變之外的其他相關(guān)基因的改變，雖然早期一些研究發(fā)現(xiàn)有少數(shù)AF 患者在進(jìn)行基因檢測時未發(fā)現(xiàn)CTNNB1 或APC突變，稱為“野生型AF”[4]，但后來被證實(shí)陰性結(jié)果是檢測方法不敏感所致，當(dāng)使用更敏感的檢測方法后，在這些被認(rèn)為是“野生型AF”患者基因中仍能找到CTNNB1 或APC 突變[5]。因此，不再存在“野生型AF”這一分型。因此，Wnt/APC/β-catenin 信號通路的改變是AF 腫瘤細(xì)胞增殖的主要原因[6]。

2 AF 診斷

對于散發(fā)性纖維瘤來說，其主要臨床表現(xiàn)是無痛、質(zhì)韌，邊界不清的腫塊，往往可以早期發(fā)現(xiàn)。病理診斷是AF 診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”?；顧z方式主要為穿刺活檢，一般不推薦切開或切除活檢[2]。從組織病理學(xué)上講，AF 主要是由單克隆梭狀細(xì)胞組成，間質(zhì)中有豐富的膠原蛋白[9]。對活檢組織進(jìn)行的檢測主要包括蛋白質(zhì)和基因2 個層面，首先是蛋白層面，β-catenin 蛋白的核內(nèi)濃度升高提示AF 的可能，但檢測敏感性取決于所使用的免疫組織化學(xué)方法，有時并不準(zhǔn)確；其次是基因?qū)用娴臋z測，對CTNNB1 基因進(jìn)行序列分析，發(fā)現(xiàn)典型CTNNB1 外顯子3 的突變就可以診斷散發(fā)性纖維瘤。多項(xiàng)研究表明[6,10]，CTNNB1 基因S45F 突變是AF 病手術(shù)后局部復(fù)發(fā)的危險因素，對預(yù)后具有指導(dǎo)意義。但是CTNNB1 基因突變并非AF 所獨(dú)有的，在其他幾種上皮性腫瘤中也有罕見的報道（包括甲狀腺癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌、肝母細(xì)胞瘤和肝癌等）[11]，結(jié)合腫瘤形態(tài)學(xué)特點(diǎn)可以與之鑒別。

FAP 相關(guān)性纖維瘤呈家族聚集性，多好發(fā)于腹腔內(nèi)。FAP 與散發(fā)性AF 有相同的形態(tài)學(xué)和生物學(xué)特征，因此可以考慮通過結(jié)直腸鏡檢查以明確診斷。然而，由于APC 和CTNNB1 的突變是相互排斥的，對于含有CTNNB1 體細(xì)胞突變的纖維瘤病例不需要行結(jié)直腸鏡檢查[12]。

3 AF 靶向治療

目前，對于AF 的治療主要包括積極監(jiān)測、手術(shù)、放療、化療、靶向治療、激素治療等手段。研究表明[13]，一線采用“積極監(jiān)測”治療方式的無癥狀A(yù)F 患者，其5年內(nèi)無進(jìn)展生存率為50%。但由于對AF 的疾病發(fā)病機(jī)制和其自然演進(jìn)史缺乏全面的了解，很難判斷哪些類型的AF 不會發(fā)生進(jìn)展，哪些AF 患者需要積極的治療，需進(jìn)一步加強(qiáng)對手術(shù)、放療、化療、靶向治療和激素治療等治療方式的研究。對那些疾病控制難度較大，尤其是鄰近重要臟器而又無法切除的AF 患者，藥物治療特別是靶向治療是其重要的治療手段之一?，F(xiàn)階段用于AF 靶向治療的藥物主要包括酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）、Wnt/β-catenin 抑制劑和γ-分泌酶抑制劑。

3.1 酪氨酸激酶抑制劑

酪氨酸激酶分為受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTKs）和非受體酪氨酸激酶（non-receptor tyrosine kinase，nRTKs），前者作用于細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞，后者完成細(xì)胞內(nèi)通信[14]，細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)時，配體與相應(yīng)受體結(jié)合，啟動RTKs 磷酸化，激活下游信號通路，如PI3K/Akt 和Ras/Raf/MEK/MAPK，參與內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和凋亡[15]，因此主要用于臨床的TKIs 為RTKs 抑制劑。

TKIs 是AF 有效的治療手段之一，臨床有效的TKIs 包括伊馬替尼、尼洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和安羅替尼等。但由于AF 的發(fā)病率低，缺乏大量前瞻性研究的結(jié)果。因此，目前絕大多數(shù)的研究均屬于回顧性研究。

3.1.1 伊馬替尼 伊馬替尼對多種受體酪氨酸激酶具有抑制作用，包括各種Abelson 小鼠白血病病毒癌基因同源物（Abelson murine leukemia viral oncogene homolog，ABL）基因受體、血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）和cKIT 等，上述均與Wnt 信號途徑相關(guān)，并可能在AF的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。伊馬替尼多用于AF 患者在接受其他治療方式失敗后的補(bǔ)救治療，Kasper 等[16]研究顯示，伊馬替尼可誘導(dǎo)RECIST 療效評價為進(jìn)展的AF 患者腫瘤進(jìn)展停滯，對于RECIST 進(jìn)展的AF 患者，伊馬替尼治療后的6 個月時的疾病進(jìn)展停滯率（progression arrest rate，PAR）為65%；其中T41A 突變、S45F 突變、CTNNB1 野生型6 個月時的PAR 分別為70%、81%和43%。同時發(fā)現(xiàn)S45F 突變的患者（PAR=85%）與CTNNB1 野生型相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.05），而S45F 突變和T41A 突變的患者相比無顯著性差異（P=0.4），與野生型AF 相比，具有CTNNB1 突變的患者表現(xiàn)出更高的PAR[17]。此外，Penel 等[18]研究表明，對RECIST 進(jìn)展的AF 和復(fù)發(fā)性AF 患者在伊馬替尼治療后的6、9 和12 個月時的PAR 分別為80%、69%和67%。伊馬替尼的不良反應(yīng)主要包括皮疹、腹痛、嘔吐、惡心、腹瀉、肌痛、水腫、中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少等，總體是可控的[16-18]。伊馬替尼可提高疾病穩(wěn)定率，尤其是對于有CTNNB1 突變的患者有更積極的作用。然而，由于AF 有自發(fā)消退的可能，尚不能明確疾病進(jìn)展停滯到底是疾病的自然病程還是伊馬替尼的作用，因此伊馬替尼對AF 的療效還需要進(jìn)一步的前瞻性研究來證實(shí)。

3.1.2 尼洛替尼 尼洛替尼主要靶點(diǎn)是抑制ABL1[19]。Kasper 等[16]研究顯示，入組8 例患者行伊馬替尼治療后出現(xiàn)AF 進(jìn)展，這些患者接受了二線尼洛替尼治療，在3 個月時的PAR 為88%（7/8），并持續(xù)到研究結(jié)束時（24 個月）。該研究中6 例患者出現(xiàn)1 級不良反應(yīng)，包括皮疹、水腫、惡心/嘔吐、肌痛和腹痛/腹瀉，有1例患者出現(xiàn)3 級不良反應(yīng)，無2 級和4 級不良反應(yīng)，結(jié)果顯示尼洛替尼對于其他靶向治療失敗的患者具有一定的療效。但目前暫無其他研究證實(shí)尼洛替尼對AF 的治療效果。

3.1.3 索拉非尼 索拉非尼是目前研究最多的TKIs藥物之一，靶向抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptors，VEGFR）-1/2/3、PDGFRβ、FMS 樣酪氨酸激酶（FMS-like tyrosine kinase-3，F(xiàn)lt-3）、cKIT 受體[20]。該研究在進(jìn)展性、難治性或有癥狀的AF 患者中，索拉非尼可顯著延長無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），并且有長期的效應(yīng)，索拉非尼組2年P(guān)FS 為81%，安慰劑組為36%，客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為33%和20%，在對治療有效的AF 患者中，索拉非尼組達(dá)到RECIST 療效評價標(biāo)準(zhǔn)的中位時間為9.6 個月，安慰劑組為13.3 個月。CTNNB1 突變狀態(tài)不同，對索拉非尼的反應(yīng)也不同，野生型和T41A突變比S45F 突變的AF 對索拉非尼的反應(yīng)更好，這種差異與酪氨酸激酶受體或下游效應(yīng)因子的差異表達(dá)無關(guān)，而與S45F 突變的細(xì)胞自噬作用增強(qiáng)相關(guān)，當(dāng)S45F 突變細(xì)胞株的自噬作用被羥氯喹抑制時對索拉非尼的敏感性得以恢復(fù)[10]，但是伊馬替尼治療S45F突變的AF 比其他基因型的AF 顯示出更高的PAR[17]，對于野生型和T41A 突變的AF 可考慮使用索拉非尼，對于S45F 突變的AF 可考慮使用伊馬替尼。索拉非尼最顯著的不良反應(yīng)包括乏力、皮疹、高血壓和胃腸道癥狀，與索拉非尼相關(guān)的4 級不良反應(yīng)包括血小板減少和貧血[20]。

3.1.4 舒尼替尼 舒尼替尼與VEGFR-1/2/3、PDGFR-α/β、cKI、Flt-3、集落刺激因子1 受體（colony-stimulating factor-1 receptor,CSF-1R）和Ret 原癌基因編碼的受體結(jié)合[21]。一項(xiàng)Ⅱ期前瞻性研究顯示出舒尼替尼對AF 的療效，其中部分緩解率（partial response，PR）和疾病穩(wěn)定率（stable disease，SD）分別為26.3%和42.1%，2年P(guān)FS 為74.7%，總生存率（overall survival，OS）為94.4%。不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、腹瀉和手足綜合征。該研究共19 例患者，其中散發(fā)性纖維瘤9 例，F(xiàn)AP 相關(guān)性纖維瘤10 例，提示在12 例腹內(nèi)型AF 患者中，有3 例在早期分別出現(xiàn)腸系膜腫塊出血、腸穿孔和腸腫塊壞死所致腸瘺，原因主要考慮是與腫瘤迅速消退相關(guān)，提示在采用舒尼替尼治療腹內(nèi)型AF 時應(yīng)密切關(guān)注腫塊早期消退情況，避免出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥[22]。同時，其應(yīng)用于腹外型AF 的安全性相對較高。

3.1.5 帕唑帕尼 帕唑帕尼是VEGFR-1/2/3、PDGFR α/β、cKIT 受體的多靶點(diǎn)抑制劑[23]，有多項(xiàng)回顧性研究證實(shí)帕唑帕尼對AF 的治療是有效的[24-25]。另有一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，帕唑帕尼顯示出對于進(jìn)展性AF的療效，帕唑帕尼與甲氨蝶呤聯(lián)合長春堿相比，6 個月的PFS 分別為83.7%和45.0%，ORR 分別為55%和37%，帕唑帕尼的近期療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的二線化療方案，其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為疲乏、腹瀉和高血壓[26]。

3.1.6 安羅替尼 安羅替尼是一種新型的廣譜酪氨酸激酶抑制劑，主要作用于VEGFR2/3，成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）1/2/3/4，PDGFRα/β，c-Kit 和Ret 等靶點(diǎn)，在晚期肺癌和軟組織肉瘤中，安羅替尼顯示出較好的抗腫瘤療效和可接受的毒性[27]。四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)回顧性研究首次證實(shí)了安羅替尼對AF 的治療效應(yīng)，安羅替尼治療發(fā)生在四肢的AF 患者，3、6 和12 個月的PFS 分別為95.2%、90.5%和84.0%。安羅替尼對這些患者的疾病控制率（disease control rate，DCR）為86.0%（18/21），ORR 為38.1%（8/21），不良反應(yīng)主要包括手足綜合征、皮膚色素沉著、月經(jīng)紊亂、惡心和腹瀉，但均在可接受范圍內(nèi)[28]。雖然安羅替尼已經(jīng)顯示出對AF 具有一定的療效，但其最終的治療效應(yīng)仍需前瞻性研究和大樣本量的回顧性研究來進(jìn)一步證實(shí)。

3.2 Wnt/β-catenin 抑制劑

Wnt/β-catenin 抑制劑替加韋（tegavivint）是一種正在研究的新型靶向藥物，其可以直接、選擇性地干擾β-catenin 蛋白與β 樣蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白1（transducin beta-like protein 1，TbL1）和TbL 受體1（transducin beta-like protein receptor 1，TbLR1）之間的相互作用，通過破壞β-catenin-TBL1/TBLR1 的結(jié)合來抑制βcatenin 核轉(zhuǎn)位并促進(jìn)其降解，降低β-catenin 蛋白的核內(nèi)濃度[29]。替加韋在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出對骨肉瘤的治療療效[30]。目前，尚無替加韋對AF 的治療效果的研究，僅一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT03459469）正在招募AF 患者中。

3.3 γ-分泌酶抑制劑

γ-分泌酶抑制劑（γ-secretase inhibitor，GSI）是另外一種新型的AF 靶向治療藥物，γ-分泌酶抑制劑PF-03084014 作用于Notch 通路，與Wnt/APC/β-catenin通路相互作用，并間接調(diào)節(jié)Wnt/APC/β-catenin 通路，使S 期和G2-M 期細(xì)胞比例減少，進(jìn)而對AF 起到抑制生長的作用，但PF-03084014 不能使細(xì)胞發(fā)生凋亡[31]，即PF-03084014 不能殺死腫瘤細(xì)胞，僅能通過抑制腫瘤細(xì)胞的增殖來控制腫瘤的進(jìn)展。Kummar等[32]研究提示，PF-03084014 對難治性、進(jìn)展性AF 的治療有效，在17 例入組的AF 患者中，16 例患者（94%）可評估為治療有效；5 例（29%）評估療效為PR，顯示了PF-03084014 對AF 潛在的治療作用。另外一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，PF-03084014 治療AF 患者的ORR 較高（7 例中有5 例）[33]。然而現(xiàn)有的研究樣本量均較少，仍需大樣本研究證實(shí)PF-03084014對AF 的治療作用。

4 結(jié)語

對于AF 的主要治療方式仍是觀察等待，靶向治療是手術(shù)、放療、化療、非甾體類藥物和激素治療等治療方法失敗之后的有效補(bǔ)救治療?，F(xiàn)有的臨床研究數(shù)據(jù)雖然顯示出靶向藥物對AF 患者具有一定的療效，然而其作用機(jī)制、安全性和確切的療期仍需要進(jìn)一步證實(shí)。目前，靶向治療尚未能在臨床上得到廣泛應(yīng)用，因此AF 靶向治療在今后的研究主要需要集中靶向治療通路機(jī)制的研究，即通過對其治療機(jī)制的進(jìn)一步了解進(jìn)而尋找到最為適合的患者群體，探究靶向藥物與其他藥物或治療方式聯(lián)合治療時是否能獲得更好的治療效果。