BRCA突變?nèi)橄侔┑呐R床研究進(jìn)展*

王斌 楊艷芳 姜戰(zhàn)勝

BRCA1 和BRCA2 是乳腺癌的主要遺傳性相關(guān)基因，攜帶BRCA 突變（BRCA mutation，BRCAm）的健康女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加[1-2]。BRCAm 分為兩種類型：1）胚系突變（germline mutation，gBRCAm），是指來(lái)源于精子或卵母細(xì)胞的生殖細(xì)胞突變，導(dǎo)致機(jī)體所有細(xì)胞都帶有突變，可遺傳給后代；2）體細(xì)胞突變（somatic mutation，sBRCAm），是指發(fā)生于腫瘤細(xì)胞中的BRCA 基因突變，為非遺傳性突變。大多數(shù)臨床研究中的BRCAm 多是指gBRCAm。

BRCA1 突變常見(jiàn)于三陰性乳腺癌，而B(niǎo)RCA2 突變則多發(fā)生在激素受體陽(yáng)性亞型中。研究顯示，BRCA1 和BRCA2 突變健康攜帶者，70 歲時(shí)單側(cè)乳腺癌的累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別為67.2% 和76.8%；BRCAm乳腺癌患者的對(duì)側(cè)乳腺癌10年和20年的累積發(fā)病率分別為19.4%和50.3%[3]。除與遺傳因素和發(fā)病率相關(guān)以外，BRCAm 也成為乳腺癌的治療靶點(diǎn)之一。針對(duì)BRCAm 晚期乳腺癌，NCCN 指南（2021年）推薦使用talazoparib 和奧拉帕利兩種PARP 抑制劑。本文就BRCAm 乳腺癌患者的臨床特征及相關(guān)治療進(jìn)行綜述。

1 BRCAm 乳腺癌的臨床特征

研究顯示，835 例乳腺癌患者進(jìn)行BRCAm 檢測(cè)，其突變率為16.6%（139/835），BRCA1 突變率為7.3%（61/835），BRCA2 突變率為8.3%（70/835）[4]。該研究還發(fā)現(xiàn)，在三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）中，BRCA1 的突變率（44.3%）明顯高于BRCA2（17.1%）；在激素受體陽(yáng)性患者中，BRCA2 的突變率（54.2%）明顯高于BRCA1（27.9%）。該研究的預(yù)后分析顯示，行新輔助治療或輔助治療的早期患者，BRCAm 和BRCA 野生型（BRCA wild type，BRCAwt）組的無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）相似；晚期患者一線治療后無(wú)疾病進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）在兩組中也非常相似。另有研究對(duì)999 例TNBC 患者使用二代DNA 測(cè)序進(jìn)行BRCAm 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)突變率為13.1%，BRCA1 突變率為9.7%（97/999），BRCA2突變率為3.5%（35/999）[5]。該研究還證實(shí)BRCAm 患者的平均診斷年齡明顯低于BRCAwt 患者（45.6 歲vs. 50.1 歲），兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1）；中位隨訪53.6 個(gè)月，BRCAm 和BRCAwt 之間的DFS、OS 和乳腺癌特異性生存（breast cancer-specific survival，BCSS）均無(wú)顯著性差異（P=0.799、0.092 和0.124）。另外一項(xiàng)大樣本研究顯示，7 361 例未經(jīng)選擇的乳腺癌患者中，BRCAm 突變率為5.4%（BRCA1和BRCA2 分別為1.9%和3.5%）[6]。該研究也發(fā)現(xiàn)TNBC 亞型中BRCAm 檢出率最高（11.2%），而人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth receptor-2，HER-2）陽(yáng)性亞型中的BRCAm 檢出率最低（1.8%）。

2 BRCA 突變的早期乳腺癌治療

MD 安德森癌癥中心的一項(xiàng)研究納入腫瘤直徑≥1 cm 的BRCAm 乳腺癌患者給予單藥talazoparib（1 mg/d）新輔助治療6 個(gè)月，主要觀察終點(diǎn)是殘余腫瘤負(fù)荷（residual cancer burden，RCB）[7]。該研究納入的20 例患者中16 例BRCA1 陽(yáng)性、4 例BRCA2 陽(yáng)性，15 例為TNBC、5 例為激素受體陽(yáng)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率為53%。該研究第一次在BRCAm 乳腺癌患者中證明了單藥PARP 抑制劑新輔助療效，pCR 率和既往化療或化療聯(lián)合免疫治療的結(jié)果相近；同時(shí)在乳腺癌激素受體陽(yáng)性患者中也有顯著的療效，pCR 為60%（3/5），通常這類乳腺癌患者被認(rèn)為屬于新輔助治療不敏感人群。

除單藥外，對(duì)PARP 抑制劑聯(lián)合化療也進(jìn)行了相關(guān)研究。在BrighTNess 新輔助治療研究中，將Veliparib 聯(lián)合紫杉醇+卡鉑與紫杉醇+卡鉑進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)總體患者的pCR 率（53%vs. 58%）并未提高，在BRCAm 亞群中也無(wú)明顯區(qū)別（57%vs. 50%）；因此不推薦Veliparib 聯(lián)合紫杉醇+卡鉑方案用于新輔助治療[8]。GeparOLA 研究納入同源重組缺陷（homologous recombinant deficiency，HRD）的乳腺癌（臨床分期為T1～3N0～3），對(duì)奧拉帕利（100 mg、bid）+紫杉醇（80 mg/m2/周）組與卡鉑（AUC 2/周）+紫杉醇（80 mg/m2/周）的新輔助治療方案進(jìn)行比較，12 周治療后兩組均序貫4 個(gè)療程的阿霉素+環(huán)磷酰胺（EC）化療方案再手術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)奧拉帕利組的pCR 為55.1%，高于卡鉑組的48.6%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。該研究根據(jù)BRCA基因進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，BRCAm 患者的兩組pCR 相當(dāng)（60%vs. 60%），而奧拉帕利在BRCAwt 中有更高的pCR 率（50%vs. 37.5%），提示在HRD 乳腺癌患者中，奧拉帕利在BRCAwt 患者也起作用。該研究雖未達(dá)到預(yù)設(shè)的pCR，但從耐受性上，作者認(rèn)為奧拉帕利代替卡鉑值得嘗試。

BRCAm 乳腺癌患者是否可從鉑類新輔助治療方案中獲益一直無(wú)定論。一項(xiàng)納入5 項(xiàng)研究、共363例BRCAm 乳腺癌患者的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，含鉑組和對(duì)照組的pCR 率無(wú)顯著性差異（43.4%vs. 33.9%，P=0.400）[10]。另外一項(xiàng)納入7 項(xiàng)研究、共808 例患者M(jìn)eta 分析發(fā)現(xiàn)，BRCAm 組患者的pCR 率為58.4%（93/159），BRCAwt 組患者的pCR 率為50.7%（410/808），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。INFORM 研究是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，在BRCAm 乳腺癌患者中，比較單藥順鉑組與阿霉素+環(huán)磷酰胺（AC）組4 個(gè)周期治療后的pCR 率（ypT0/is，N0）[12]。該研究對(duì)117 例患者分析發(fā)現(xiàn)，順鉑組pCR 率僅為18%，低于AC 組的26%。

GeparQuinto 研究[13]顯示，貝伐珠單抗可增加TNBC 新輔助治療的pCR 率。該研究中493 例患者行基因檢測(cè)，BRCAm 發(fā)生率為18.3%（90/493）。在全部人群中，BRCAm 組的pCR 率為50%，BRCAwt組的pCR 率僅為31.5%（P=0.001）。在貝伐珠單抗治療亞組中，BRCAm 組的pCR 率為61.5%，BRCAwt組的pCR 率為35.6%（P=0.004）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，BRCAm 組中的pCR 和non-pCR 患者的DFS 無(wú)顯著性差異（HR=0.74，P=0.472），BRCAwt 組中的pCR患 者 的DFS 明 顯優(yōu) 于non-pCR 者（HR=0.18，P＜0.001）[14]。由此可以發(fā)現(xiàn)，雖然BRCAm 會(huì)增加治療的敏感性，但是并未改善患者的長(zhǎng)期生存，因此對(duì)這部分患者是否在術(shù)后給予PAPR 抑制劑的強(qiáng)化輔助治療，以進(jìn)一步改善長(zhǎng)期生存值得深入研究。目前，正在進(jìn)行一項(xiàng)有關(guān)輔助治療的臨床研究，就是在BRCAm的高危乳腺癌患者中觀察奧拉帕利是否可以改善生存（NCT02032823）。

總之，通過(guò)以上對(duì)于BRCAm 的早期乳腺癌研究可得出，單藥talazoparib 新輔助治療后的pCR 率為53%，奧拉帕利替換卡鉑聯(lián)合紫杉醇后序貫EC 方案的pCR 率為55.1%（高于卡鉑組的48.6%），且這兩種方案都值得進(jìn)一步深入探索。Veliparib 聯(lián)合紫杉醇/卡鉑方案并未提高pCR，而且增加不良反應(yīng)，單藥順鉑或聯(lián)合鉑類方案在BRCAm 早期乳腺癌的新輔助治療中并無(wú)價(jià)值。BRCAm 患者的pCR 并未轉(zhuǎn)換成DFS 延長(zhǎng)，因此對(duì)于BRCAm 的高危乳腺癌是否需要PARP 抑制劑強(qiáng)化輔助治療需后續(xù)的臨床研究來(lái)證實(shí)。

3 BRCA 突變的晚期乳腺癌治療

基于OlympiAD 研究[15]，2018年美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了第一個(gè)PARP 抑制劑奧拉帕利用于攜帶gBRCAm 的HER-2 陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療。該研究將奧拉帕利組與醫(yī)生選擇的卡培他濱、艾日布林或長(zhǎng)春瑞濱（TPC）組進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，奧拉帕利組的中位PFS 明顯長(zhǎng)于TPC 組（7.0 個(gè)月vs. 4.2 個(gè)月，HR=0.58，P＜0.001），奧拉帕利組和TPC 組的客觀有效率（objective response rate，ORR）分別為59.9%和28.8%，奧拉帕利組3 級(jí)及以上不良事件發(fā)生率為36.6%，TPC 組為50.5%，因不良反應(yīng)停藥率分別為4.9%和7.7%；亞洲患者的療效、安全性和耐受性與全球數(shù)據(jù)基本一致[16]；2019年公布的OS 結(jié)果顯示，奧拉帕利組的OS 為19.3 個(gè)月，TPC 組為17.1 個(gè)月，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.90，P=0.513），但部分初治的晚期患者，一線使用奧拉帕利的OS 有明顯獲益（22.6 個(gè)月vs. 14.7 個(gè)月，HR=0.51，P=0.02）[17]。

EMBRACA 研究[18]與OlympiAD 研究設(shè)計(jì)類似，431 例晚期乳腺癌患者按照2∶1 的比例，分為talazoparib 組和醫(yī)生選擇的卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱（TPC）組。該研究結(jié)果顯示，talazoparib 組的中位PFS 明顯長(zhǎng)于TPC 組（8.6 個(gè)月vs.5.6 個(gè)月，HR=0.54，P＜0.001），talazoparib 組的ORR同樣高于TPC 組（62.6%vs. 27.2%，P＜0.001），血液學(xué)3～4 級(jí)不良事件（主要是貧血）在talazoparib 組和TPC 組分別為55%和38%。后續(xù)的安全性報(bào)告提示，talazoparib 相對(duì)于醫(yī)生的治療選擇可顯著提高療效、改善患者預(yù)后、降低醫(yī)療成本和不良反應(yīng)發(fā)生率[19]。將OlympiAD 研究和EMBRACA 研究進(jìn)行薈萃分析顯示，與TPC 方案相比，PARP 抑制劑會(huì)顯著增加貧血和任何級(jí)別頭痛的風(fēng)險(xiǎn)，但中性粒細(xì)胞減少和手足綜合征的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低；接受PARP 抑制劑治療患者的生存質(zhì)量惡化的時(shí)間明顯延遲；單藥PARP 抑制劑是治療BRCAm 轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的首選[20]。

研究顯示，PARP 抑制劑聯(lián)合免疫治療（尼拉帕利+帕博利珠單抗）在47 例可評(píng)價(jià)療效的患者中的ORR 為21%（5 例CR、5 例PR），3 例患者持續(xù)緩解已超過(guò)1年。另有研究顯示，在BRCA 突變患者中，聯(lián)合治療獲益更為顯著，ORR 為47%（7/15），中位PFS 為8.3 個(gè)月；而在BRCA 野生型患者中，ORR 僅為11%（3/27），中位PFS 為2.1 個(gè)月[21]。MEDIOLA研究在34 例BRCAm 患者中，將奧拉帕利聯(lián)合德瓦魯單抗治療結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中位PFS 為8.2 個(gè)月，中位OS為21.5 個(gè)月；治療≤2 線患者的中位OS 為23.4 個(gè)月，治療＞2 線的中位OS 為16.9 個(gè)月[22]。因此，對(duì)于BRCAm 的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，PARP 抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑值得進(jìn)一步研究。

4 結(jié)語(yǔ)

在BRCAm 的早期乳腺癌患者中，PARP 抑制劑單藥或聯(lián)合化療均顯示出較高的pCR 率。對(duì)于BRCAm 的高危乳腺癌是否需要PARP 抑制劑強(qiáng)化輔助治療需要相關(guān)的研究結(jié)果來(lái)證實(shí)。在BRCAm 的晚期乳腺癌患者中，PARP 抑制劑一線治療的地位尚未確定；在二線及后線的患者中，talazoparib 和奧拉帕利已成為BRCA 突變?nèi)橄侔┗颊咧委煹臉?biāo)準(zhǔn)選擇。另外，對(duì)于激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者也有一部分伴有BRCA 突變，特別是BRCA2 突變比例較高，這部分患者在新輔助治療和晚期內(nèi)分泌治療耐藥后，可考慮PARP 抑制劑作為治療選擇。