頭孢他啶-阿維巴坦在耐藥菌感染中的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

甄思思， 馮四洲

隨著碳青霉烯類和其他抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，多藥耐藥（MDR）（對三類以上抗菌藥物耐藥）革蘭陰性菌感染發(fā)病率逐年增加。由于可選擇藥物少、耐藥性傳播廣泛、治療困難，耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（CRE）、多藥耐藥銅綠假單胞菌（MDR-PA）、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌的感染尤為引人注重。近年來，新型抗菌藥物頭孢他啶-阿維巴坦在耐藥菌感染，尤其是嚴(yán)重CRE和MDRPA感染中的療效顯著，本文擬就頭孢他啶-阿維巴坦在嚴(yán)重耐藥菌感染，主要是血流感染和醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）中的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為嚴(yán)重MDR革蘭陰性菌感染患者治療提供新思路。

1 耐藥菌感染的流行病學(xué)特點

2018年中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（CHINET）報道，107 841株腸桿菌科細(xì)菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為11.8%和11.6%，其中肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從2005年的3.0%和2.9%上升到了2018年的25.0%和26.3%，耐藥率上升幅度高達(dá)8倍，且肺炎克雷伯菌感染每年的占比亦呈上升趨勢[1]。不動桿菌屬(鮑曼不動桿菌占92.5%)對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為73.2%和73.9%，銅綠假單胞菌對上述兩藥的耐藥率分別為30.7%和25.8%，耐藥率均呈上升趨勢。據(jù)美國疾病預(yù)防與控制中心（CDC）介紹，美國每年約發(fā)生280萬例耐藥菌感染，其中35 000人死亡[2]。耐藥菌中，CRE、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌是威脅人類健康的重要病原菌。諸多文獻(xiàn)表明，近年來，在嚴(yán)重感染如血流感染、HAP和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）中，耐藥菌占比也逐年增加[3-4]。雖然不同國家和地區(qū)耐藥菌感染發(fā)生率有所差異，但總體均呈增高趨勢，且在嚴(yán)重感染中占較高比重。

2 耐藥菌感染對患者死亡率的影響

研究均表明，與敏感菌株相比，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）和MDR-PA血流感染患者死亡率顯著增高，不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗性抗菌治療是耐藥菌血流感染患者死亡率高的重要因素[5-7]。Micozzi等[8]發(fā)現(xiàn)，急性白血病CRKP血流感染患者死亡率高達(dá)71.4%，選擇恰當(dāng)?shù)目咕幬镏委熓腔颊呱娴奈ㄒ华毩㈩A(yù)測因素。Trecarichi等[9]的研究表明，CRKP血流感染患者死亡率顯著高于碳青霉烯類敏感肺炎克雷伯菌血流感染患者（52.2%對14.5%，P＜0.001），敗血癥休克、急性呼吸衰竭、不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗性抗菌藥物治療和碳青霉烯類耐藥與死亡率高相關(guān)。Wei等[10]回顧性分析81例銅綠假單胞菌感染的血液病患者的臨床資料，結(jié)果顯示，與碳青霉烯類敏感銅綠假單胞菌感染患者相比，耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌感染患者的死亡率明顯較高（60.9%對17.2%，P＜0.001）。綜上所述，耐藥菌感染極大增加血液病患者的死亡率，選擇恰當(dāng)?shù)目咕幬镞M(jìn)行治療是改善患者生存的關(guān)鍵。

3 頭孢他啶-阿維巴坦的臨床應(yīng)用

頭孢他啶-阿維巴坦是一種新型β內(nèi)酰胺類抗生素-β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合劑，與其他β內(nèi)酰胺酶抑制劑有所不同，阿維巴坦結(jié)構(gòu)為三乙烯二胺，不具有β內(nèi)酰胺骨架結(jié)構(gòu)，不易被水解，具有更加廣譜的β內(nèi)酰胺酶抑制作用，對Ambler分類中的A類（如GEM、SHV、CTX-M和KPC）、C類（AmpC）和部分D類 （OXA-48）酶均有活性[11]，對B類金屬酶無效[12]。阿維巴坦本身不具有抗菌活性，但能恢復(fù)頭孢他啶對多種腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌的活性，極大擴(kuò)展了頭孢他啶對MDR革蘭陰性菌的抗菌譜，但對不動桿菌屬仍無活性。頭孢他啶-阿維巴坦被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療敏感菌導(dǎo)致的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、復(fù)雜性尿路感染（含腎盂腎炎）、HAP和VAP，推薦劑量2.5 g，1次/8 h，輸注時長為2 h，其在耐藥菌感染尤其是嚴(yán)重CRE和MDR-PA感染患者中的療效顯著。美國傳染病學(xué)會2020年發(fā)布的抗生素耐藥革蘭陰性菌感染治療指南指出，頭孢他啶-阿維巴坦可作為首選治療方案用于：①對厄他培南和美羅培南均耐藥的CRE引起的腎盂腎炎和復(fù)雜性尿路感染；②產(chǎn)KPC、OXA-48、對厄他培南和美羅培南均耐藥的CRE引起的泌尿系統(tǒng)外感染；③難治性銅綠假單胞菌引起的感染；此外，頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南可作為產(chǎn)金屬β內(nèi)酰胺酶（MBL）CRE感染患者的首選治療方案[13]。

3.1 在CRE感染中的應(yīng)用

3.1.1 療效優(yōu)勢 頭孢他啶-阿維巴坦治療CRE感染的療效優(yōu)于傳統(tǒng)藥物（多黏菌素、碳青霉烯類、氨基糖苷類等）。Van Duin等[14]比較了38例接受頭孢他啶-阿維巴坦和99例接受多黏菌素E的CRE感染患者療效差異，133例為CRKP感染，3例為大腸埃希菌感染；63例血流感染，30例呼吸道感染，中位Charlson合并癥指數(shù)是3分，中位Pitt評分是4分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)頭孢他啶-阿維巴坦能顯著降低患者30 d死亡率（9%對32%，P=0.001），而且，頭孢他啶-阿維巴坦治療組聯(lián)合用藥（聯(lián)合替加環(huán)素、氨基糖苷類、碳青霉烯類等）的比例明顯較低（63%對94%，P＜0.001）。Shields等[15]對109例CRKP（106例產(chǎn)KPC酶）血流感染患者資料進(jìn)行回顧性分析，也得出類似結(jié)論：13例接受頭孢他啶-阿維巴坦（8例單藥，5例聯(lián)合氨基糖苷類）治療的患者30 d和90 d生存率均高達(dá)92%（12/13），而96例接受其他方案（碳青霉烯類、氨基糖苷類等）治療的患者僅為69%（66/96）和55%（53/96）；多因素分析顯示，接受頭孢他啶-阿維巴坦（單藥或聯(lián)合）治療是臨床成功的獨立預(yù)測因素，提示頭孢他啶-阿維巴坦在產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌（KPC-KP）血流感染治療中占有重要地位。

Alraddadi等[16]回顧性分析38例CRE感染患者的資料，HAP 19例，血流感染22例，對其中28例產(chǎn)OXA-48 CRE感染患者的資料進(jìn)行分析，8例接受頭孢他啶-阿維巴坦治療，20例接受其他藥物（多黏菌素、碳青霉烯類、替加環(huán)素等單藥或聯(lián)合）治療，臨床緩解率分別為75%（6/8）和40%（8/20），30 d無復(fù)發(fā)或死亡的臨床治愈率分別為37.5%（3/8）和40%（8/20），30 d全因死亡率分別為37.5%（3/8）和50%（10/20），可能由于樣本量小，導(dǎo)致差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但從數(shù)值上看，頭孢他啶-阿維巴坦對產(chǎn)OXA-48 CRE血流感染和HAP患者有較好療效。

在一篇納入12項研究共4 951例革蘭陰性菌感染患者的薈萃分析中，281例為CRE感染，結(jié)果顯示，與碳青霉烯類或多黏菌素E相比，頭孢他啶-阿維巴坦治療CRE感染可顯著改善臨床療效（RR=1.61，95%CI：1.13～2.29）， 降 低 死 亡率（RR=0.29，95%CI：0.13～0.63）；對 感 染 類型進(jìn)行分析顯示，頭孢他啶-阿維巴坦能明顯改善血流感染患者的臨床療效（RR=2.11，95%CI：1.54～2.88）、提高復(fù)雜性尿路感染患者的微生物學(xué)清除率（RR=1.13，95%CI：1.05～1.21）[17]。

危重患者由于表觀分布容積增加、低蛋白血癥和肌酐清除率改變，使得CRE感染的治療面臨巨大挑戰(zhàn)。目前的研究結(jié)果表明，頭孢他啶-阿維巴坦在接受機(jī)械通氣、病情嚴(yán)重的CRE感染患者中的療效仍優(yōu)于傳統(tǒng)藥物。Tsolaki等[18]對比了41例接受含頭孢他啶-阿維巴坦方案（9例單藥，32例聯(lián)合多黏菌素等藥物）和36例不含頭孢他啶-阿維巴坦方案（35例聯(lián)合治療，其中31例含多黏菌素）治療的危及生命的嚴(yán)重CRE感染患者的療效（頭孢他啶-阿維巴坦和對照組治療患者產(chǎn)KPC菌株分別占100%和87.1%），所有患者均接受機(jī)械通氣和插管、在感染發(fā)生時存在多器官衰竭、序貫器官衰竭評分（SOFA）＞3分、急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ）＞10分，結(jié)果顯示：與多黏菌素等藥物相比，含頭孢他啶-阿維巴坦方案能顯著提高這類患者的微生物學(xué)治愈率（94.3%對67.7%，P=0.021）、臨床治愈率（80.5%對52.8%，P=0.01）和28 d生存率（85.4%對61.1%，P=0.035)。對50例血流感染患者進(jìn)行分析，盡管頭孢他啶-阿維巴坦組和對照組分別有15例（68.2%）和19例（67.9%）患者發(fā)生休克，頭孢他啶-阿維巴坦仍能明顯提高這類患者的臨床治愈率（81.8%對53.6%，P=0.038）和微生物學(xué)清除率（100%對73.9%，P=0.014），雖然28 d生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但從數(shù)值上來看，接受頭孢他啶-阿維巴坦治療的患者28 d生存率高于對照組（81.2%對57.1%，P=0.120）。而且6例復(fù)發(fā)患者均來自于對照組。所以，即使是在病情嚴(yán)重的患者中，頭孢他啶-阿維巴坦治療CRE感染仍具有臨床優(yōu)勢。

頭孢他啶-阿維巴坦治療CRE感染患者的療效與其他新型抗菌藥物療效相似。Ackley等[19]對比了105例接受頭孢他啶-阿維巴坦和26例接受美羅培南-法硼巴坦治療的CRE感染患者的療效差異，在頭孢他啶-阿維巴坦組中，41例單藥治療，64例聯(lián)合氨基糖苷類、多黏菌素、替加環(huán)素等治療，在美羅培南-法硼巴坦組中，22例單藥治療，4例聯(lián)合多黏菌素、替加環(huán)素治療，結(jié)果顯示，兩組的臨床成功率（61.9%對69.2%，P=0.49）、30 d死亡率（19.1%對11.5%，P=0.57）、90 d死亡率（28.6%對26.9%，P=0.48）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但3例耐藥患者均來自頭孢他啶-阿維巴坦組。

綜上，即使對于危重患者，與傳統(tǒng)藥物（多黏菌素、碳青霉烯類、氨基糖苷類等）相比，頭孢他啶-阿維巴坦治療CRE（產(chǎn)KPC、OXA-48）感染仍有一定臨床優(yōu)勢。

3.1.2 用藥方法

3.1.2.1 聯(lián)合用藥 綜合以往文獻(xiàn)，頭孢他啶-阿維巴坦治療CRE感染單藥與聯(lián)合治療均有效，但聯(lián)合氨基糖苷類、多黏菌素、氟喹諾酮類、替加環(huán)素治療的療效并不優(yōu)于單藥[20-21]。King等[22]回顧性分析60例接受頭孢他啶-阿維巴坦治療的CRE感染患者的臨床資料，其中血流感染23例，肺炎16例，中位Pitt評分為2分，結(jié)果顯示，院內(nèi)死亡率、微生物學(xué)治愈率、臨床成功率分別為32%、53%、65%，頭孢他啶-阿維巴坦顯示出良好療效，33例單藥與27例聯(lián)合治療（聯(lián)合氨基糖苷類、替加環(huán)素、多黏菌素）患者的院內(nèi)死亡率（30%對33%，P=1.0）、微生物學(xué)清除率（67%對63%，P=0.2）、臨床成功率（45%對63%，P=0.79）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。Shields等[23]對77例接受頭孢他啶-阿維巴坦治療的CRE（58例產(chǎn)KPC，無產(chǎn)MBL、OXA-48菌株）感染患者的資料進(jìn)行回顧性分析，其中肺炎33例，血流感染20例，53例（69%）單用頭孢他啶-阿維巴坦治療，24例（31%）聯(lián)合其他藥物（聯(lián)合氨基糖苷類、多黏菌素、替加環(huán)素）治療，結(jié)果顯示，30 d和90 d生存率分別為81%和69%，臨床成功率均為55%，肺炎和血流感染患者臨床成功率分別為36%（12/33）和75%（15/20），單藥和聯(lián)合治療組患者療效差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（56%對50%，P=0.62），由于感染持續(xù)存在、復(fù)發(fā)或細(xì)菌定植導(dǎo)致的微生物學(xué)失敗率為32%（25/77）。

De la Calle等[24]的研究也有類似發(fā)現(xiàn)，頭孢他啶-阿維巴坦對產(chǎn)OXA-48細(xì)菌感染患者有效，但聯(lián)合治療（聯(lián)合氨基糖苷類、多黏菌素、替加環(huán)素）并未顯示出明顯優(yōu)勢。

有學(xué)者對耐碳青霉烯類革蘭陰性菌感染的重癥患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療和單藥治療的療效亦無明顯差異。Jorgensen等[25]分析了203例接受頭孢他啶-阿維巴坦治療的MDR革蘭陰性菌感染患者的療效，其中117例為CRE感染，63例為耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌感染，最常見的感染來源是呼吸道（37.4%），感染發(fā)生時多半患者入住ICU，中位APACHEⅡ評分為19分，超過40%患者Charlson合并癥評分＞4分，接受聯(lián)合治療（聯(lián)合氨基糖苷類、多黏菌素、氟喹諾酮類、替加環(huán)素等）者占33.5%（68/203），結(jié)果顯示，臨床治療失敗率和30 d全因死亡率分別為29.1%（59/203）和17.2%（27/203），聯(lián)合治療未降低臨床治療失敗率或30 d全因死亡率，亞組分析顯示，聯(lián)合治療對血流感染、呼吸道感染、CRE或耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌感染者療效亦無影響。

而近期的研究表明，盡管聯(lián)合治療（聯(lián)合氨基糖苷類、多黏菌素、氟喹諾酮類、替加環(huán)素等）在療效上并不優(yōu)于單藥，但可能會降低復(fù)發(fā)率、延緩耐藥性的產(chǎn)生。Ackley等[19]對105例接受頭孢他啶-阿維巴坦治療的CRE感染患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，41.9%（44/105）患者存在血流感染，76例肺炎克雷伯菌、9例大腸埃希菌感染，41例患者采用單藥治療，64例患者聯(lián)合氨基糖苷類、多黏菌素、替加環(huán)素等治療，單藥和聯(lián)合治療組患者臨床治療成功率無明顯差異（63.4%對60.9%，P=0.83），但單藥治療組CRE感染復(fù)發(fā)率（9/41，22.0%對6/64，9.4%）、頭孢他啶-阿維巴坦耐藥率（7.3%對0），從數(shù)值上看高于聯(lián)合治療組患者。

上述文獻(xiàn)顯示，對于CRE感染患者，頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨基糖苷類、多黏菌素、氟喹諾酮類、替加環(huán)素等的療效與單藥治療相似。但值得注意的是，對于產(chǎn)MBL CRE感染患者，頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南有顯著臨床優(yōu)勢，可作為該類患者的首選治療方案[13]。Falcone等[26]對102例產(chǎn)MBL革蘭陰性菌血流感染患者臨床資料進(jìn)行前瞻性研究，93例為肺炎克雷伯菌感染，82例為產(chǎn)NDM、20例為產(chǎn)VIM革蘭陰性菌血流感染，51%的患者（52/102）接受頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南治療，其余50例患者接受多黏菌素、替加環(huán)素、氨基糖苷類、碳青霉烯類治療，結(jié)果顯示，接受頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南治療者30 d死亡率（19.2%對44%，P=0.007）、急性腎損傷發(fā)生率（1.9%對20%，P=0.003）均顯著低于對照藥物組，提示頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南在產(chǎn)MBL革蘭陰性菌血流感染治療中占有重要地位。

綜上，頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南可作為產(chǎn)MBL CRE感染患者的首選治療方案，但聯(lián)合氨基糖苷類、多黏菌素、氟喹諾酮類、替加環(huán)素治療CRE感染患者并未顯示出明顯臨床優(yōu)勢，哪類患者適合該聯(lián)合治療方案還需進(jìn)一步研究。

3.1.2.2 治療時機(jī) Falcone等[27]對102例KPCKP血流感染患者資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，生存者從血液培養(yǎng)到開始獲得恰當(dāng)?shù)目股刂委煹闹形粫r間明顯短于死亡患者（8.5 h對48 h，P=0.014），在24 h內(nèi)接受恰當(dāng)?shù)目股刂委熌苊黠@降低患者30 d死亡率（29.1%對63.8%，P＜0.001）。Jorgensen等[25]也有類似發(fā)現(xiàn)，在48 h內(nèi)接受頭孢他啶-阿維巴坦治療是耐碳青霉烯類革蘭陰性菌感染患者臨床成功的獨立預(yù)后因素。所以，獲得培養(yǎng)結(jié)果后，盡早選擇頭孢他啶-阿維巴坦治療MDR革蘭陰性菌感染可改善療效。

雖然早期治療非常重要，但對于早期采用其他藥物治療無效的CRE感染患者，頭孢他啶-阿維巴坦補(bǔ)救治療仍可取得較好療效。Tumbarello等[28]回顧性分析意大利16所醫(yī)院104例采用頭孢他啶-阿維巴坦補(bǔ)救治療的KPC-KP血流感染患者的臨床資料，其中22例單藥治療，82例聯(lián)合其他藥物（聯(lián)合氨基糖苷類、多黏菌素、碳青霉烯類、替加環(huán)素、磷霉素）治療，與104例接受其他藥物（不含頭孢他啶-阿維巴坦在內(nèi)的方案，如氨基糖苷類、多黏菌素、碳青霉烯類等）補(bǔ)救治療的配對隊列研究相比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含頭孢他啶-阿維巴坦方案（單藥或聯(lián)合）顯著降低30 d死亡率（36.5%對 55.7%，P=0.005），對這 208例 KPC-KP血流感染患者進(jìn)行多因素分析顯示，敗血癥休克、中性粒細(xì)胞減少、Charlson合并癥指數(shù)＞3分、近期接受機(jī)械通氣是患者死亡的獨立預(yù)測因素，而接受頭孢他啶-阿維巴坦是患者生存的唯一獨立預(yù)測因素，對49例接受單藥補(bǔ)救治療的患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，頭孢他啶-阿維巴坦能明顯降低30 d死亡率（9/22，40.9%對21/27，77.8%，P=0.008），在159例接受聯(lián)合方案補(bǔ)救治療的患者中也有類似發(fā)現(xiàn)，即從數(shù)值上來看，接受含頭孢他啶-阿維巴坦方案患者死亡率較低（29/82，35.4%對37/77，48.1%，P=0.10）。頭孢他啶-阿維巴坦補(bǔ)救治療KPC-KP血流感染30 d生存率亦明顯優(yōu)于其他藥物，即使在感染性休克患者中仍顯示出這一優(yōu)勢。Guimar?es等[29]分析了29例頭孢他啶-阿維巴坦補(bǔ)救治療耐多黏菌素產(chǎn)KPC CRE感染患者的療效，15例單藥治療，14例聯(lián)合碳青霉烯類、多黏菌素、替加環(huán)素等藥物治療，其中原發(fā)性血流感染12例、尿路感染8例、腹腔內(nèi)感染4例、HAP 3例，所有菌株均對頭孢他啶-阿維巴坦敏感，結(jié)果顯示：臨床成功率高達(dá)82.7%（24/29），14 d和30 d死亡率分別為31.0%（9/29）和51.7%（15/29）；12例血流感染患者臨床成功率也高達(dá)75%，14 d死亡率為33.3%。所以，頭孢他啶-阿維巴坦補(bǔ)救治療KPCKP血流感染患者仍顯示出良好療效。

此外，頭孢他啶-阿維巴坦補(bǔ)救治療產(chǎn)OXA-48 CRE感染患者同樣有效。Sousa等[30]對57例以頭孢他啶-阿維巴坦補(bǔ)救治療的產(chǎn)OXA-48 CRE感染患者的臨床資料進(jìn)行前瞻性研究，31例（54%）發(fā)生敗血癥，46例單藥治療，11例聯(lián)合多黏菌素、替加環(huán)素、碳青霉烯類、氨基糖苷類治療，結(jié)果顯示，臨床和微生物學(xué)治愈率分別為77%和65%，14 d和30 d全因死亡率分別為14%和22%，治療結(jié)束后，6例患者出現(xiàn)產(chǎn)OXA-48 CRE感染復(fù)發(fā)，再次用頭孢他啶-阿維巴坦單藥治療，5例患者獲得臨床和微生物學(xué)治愈，另1例復(fù)雜性胸骨骨髓炎患者則在頭孢他啶-阿維巴坦單藥應(yīng)用第三個療程后才獲得治愈。

綜上，早期合理選擇頭孢他啶-阿維巴坦能顯著改善CRE感染患者的療效，但對于早期接受其他藥物治療無效的CRE感染患者，頭孢他啶-阿維巴坦作為補(bǔ)救治療手段，對產(chǎn)KPC、OXA-48 CRE感染患者仍可取得良好療效。

3.2 在MDR-PA感染中的應(yīng)用

除了CRE以外，頭孢他啶-阿維巴坦對MDRPA也顯示出良好療效。Vena等[31]對意大利13所醫(yī)院41例頭孢他啶-阿維巴坦治療MDR革蘭陰性菌（除CRE外）感染患者的資料進(jìn)行回顧性分析，其中33例銅綠假單胞菌、4例產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌、4例混合菌株感染，HAP和原發(fā)性血流感染分別為20例和7例；19.5%（8/41）患者接受頭孢他啶-阿維巴坦單藥治療，80.5%（33/41）患者聯(lián)合黏菌素、氨基糖苷類、碳青霉烯類、磷霉素治療，結(jié)果表明，臨床治愈率為90.2%，HAP和原發(fā)性血流感染患者臨床治愈率分別為90%（18/20）和86%（6/7）；銅綠假單胞菌感染患者治愈率為87.8%（29/33），4例患者治療失敗，其中3例患者發(fā)生敗血癥且1例為敗血癥休克。Rodriguez-Nunez等[32]對8例接受頭孢他啶-阿維巴坦治療的嚴(yán)重多藥耐藥或泛耐藥銅綠假單胞菌感染患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，其中HAP 5例，骨髓炎、腦膜炎、導(dǎo)管相關(guān)性血流感染各1例，2例單用頭孢他啶-阿維巴坦治療，6例聯(lián)合多黏菌素等藥物治療，結(jié)果顯示，90 d后仍有5例患者存活（其中2例患者接受頭孢他啶-阿維巴坦單藥治療），接受頭孢他啶-阿維巴坦治療的中位時間為29 d（10～38 d），另外3例肺炎患者分別死于敗血癥休克、多器官衰竭和呼吸衰竭。Santevecchi等[33]的研究也表明頭孢他啶-阿維巴坦對耐藥革蘭陰性菌（主要是銅綠假單胞菌）感染患者有良好療效。從上述研究可以看出，頭孢他啶-阿維巴坦可作為MDR-PA感染患者的治療選擇。

4 耐藥問題

隨著頭孢他啶-阿維巴坦的應(yīng)用增加，耐藥問題逐漸出現(xiàn)，并成為治療失敗的重要原因。目前研究表明，KPC-KP出現(xiàn)耐藥與先前是否接受過頭孢他啶-阿維巴坦治療無關(guān)。Humphries等[34]和Gaibani等[35]分別報道了1例和3例未經(jīng)頭孢他啶-阿維巴坦治療但出現(xiàn)耐藥的KPC-KP感染的病例。KPC-KP對頭孢他啶-阿維巴坦有多種耐藥機(jī)制，其中發(fā)生KPC-3基因突變后，部分菌株會恢復(fù)對碳青霉烯類抗生素的敏感性，所以，含碳青霉烯類的方案也可作為該類菌株感染患者的一種治療選擇[36]。Shields等[37]分析了37例接受頭孢他啶-阿維巴坦治療的CRE感染者的資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在10例微生物學(xué)治療失敗的患者中，3例KPC-KP感染者分別于頭孢他啶-阿維巴坦治療10、15、19 d后檢測出耐頭孢他啶-阿維巴坦菌株，均與KPC-3基因突變有關(guān)，其中2例恢復(fù)對美羅培南的敏感性，1例患者接受美羅培南聯(lián)合多黏菌素治療后獲得治愈，另1例患者則死于呼吸衰竭。Caston等[38]研究結(jié)果顯示，47例KPC-KP感染患者在接受頭孢他啶-阿維巴坦治療12～28 d后，6例患者檢測出耐藥菌株，耐藥率為12.7%，其中5例直腸定植者未接受再次治療，1例患者腹腔內(nèi)感染復(fù)發(fā)后接受亞胺培南、替加環(huán)素聯(lián)合慶大霉素治療，這6例患者在感染方面均獲得臨床治愈，但其中1例患者死于非感染相關(guān)性疾病。Tumbarello等[28]對138例接受頭孢他啶-阿維巴坦治療的KPC-KP感染患者的臨床資料進(jìn)行分析，其中104例血流感染、13例肺炎，3例患者（2.2%，3/138）發(fā)生頭孢他啶-阿維巴坦耐藥，肺炎和血流感染患者的耐藥率分別為7.7%（1/13）和1.9%（2/104）。Shields等[23]分析了77例接受頭孢他啶-阿維巴坦治療的CRE感染患者的臨床資料，其中肺炎33例、原發(fā)性血流感染20例、尿路感染8例、腹腔內(nèi)感染7例，其中8例患者在頭孢他啶-阿維巴坦治療7～31 d（中位時間15 d）后檢測出耐藥菌株，均與產(chǎn)KPC-3基因突變有關(guān)。該研究還發(fā)現(xiàn)，肺炎和接受腎臟替代治療患者的微生物學(xué)失敗率和頭孢他啶-阿維巴坦耐藥率更高，可能與藥物濃度不足有關(guān)。Ackley等[19]的研究結(jié)果與上述一致，在105例頭孢他啶-阿維巴坦單藥治療的CRE感染者中，30例合并呼吸道感染，33例合并慢性腎臟病，治療后3例發(fā)生耐藥，此3例患者均存在呼吸道感染且接受腎臟替代治療。在接受過頭孢他啶-阿維巴坦治療的產(chǎn)OXA-48肺炎克雷伯菌感染患者中，尚未有頭孢他啶-阿維巴坦耐藥的報道[27,36]。

產(chǎn)KPC菌株基因突變會發(fā)生對頭孢他啶-阿維巴坦耐藥，但如何治療這類耐藥菌株感染患者需進(jìn)一步研究。

綜上，MDR革蘭陰性菌感染發(fā)生率逐年增加，尤其是CRE、MDR-PA血流感染和肺炎如果得不到恰當(dāng)?shù)闹委熕劳雎蕵O高。與傳統(tǒng)藥物相比，新型抗菌藥物頭孢他啶-阿維巴坦在治療MDR革蘭陰性菌感染患者中有臨床優(yōu)勢，為上述感染提供了新的治療選擇。早期治療能明顯改善患者生存，并且其他藥物初始治療失敗，頭孢他啶-阿維巴坦仍可作為CRE感染患者的補(bǔ)救治療。目前研究表明，頭孢他啶-阿維巴坦聯(lián)合氨曲南可作為產(chǎn)MBL CRE感染患者的首選治療方案，但聯(lián)合其他藥物（氨基糖苷類、黏菌素、氟喹諾酮類、替加環(huán)素）治療CRE感染的療效與單藥治療相似，哪類患者更適合該聯(lián)合治療方案仍有待研究。隨著頭孢他啶-阿維巴坦的應(yīng)用增加，耐藥問題逐漸出現(xiàn)，如何延緩耐藥的發(fā)生、維持頭孢他啶-阿維巴坦對CRE感染患者的良好療效還需進(jìn)一步探索。