免疫治療的真實世界研究現(xiàn)狀*

李順 張純慧 鄭桐森

免疫治療是通過調(diào)控人體免疫系統(tǒng)激活抗腫瘤免疫應(yīng)答，克服免疫逃逸途徑的治療手段，因其不良反應(yīng)小，作用效果持久確切，引發(fā)了多瘤種治療變革，成為腫瘤治療的重要方式之一[1]。目前，全球上市的PD-1/PD-L1 抑制藥物總數(shù)達到了9 個，適應(yīng)證覆蓋16 個不同的癌種，多樣化的聯(lián)合治療方案正在被積極探索，以滿足更多適應(yīng)證需求[2]。隨著免疫治療臨床患者不斷增多，真實世界數(shù)據(jù)（real-world data，RWD）不斷積累，免疫治療真實世界研究（real-world study，RWS）可以回答更多臨床所關(guān)心的實際問題，本文對免疫治療RWS 現(xiàn)狀與未來發(fā)展的方向進行綜述。

1 RWS 概念與發(fā)展

RWS 是相對于隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的概念，主要指針對臨床問題，在真實世界環(huán)境下收集與研究對象相關(guān)的數(shù)據(jù)或衍生數(shù)據(jù)，通過分析獲得證據(jù)的研究過程。RWS 彌補了RCT 外推性較差的特點，其樣本對真實世界患者人群具有代表性，最大程度地還原了臨床實際景象。對于RCT常難以覆蓋的罕見人群/瘤種也能進行很好的探索和研究。

大數(shù)據(jù)時代的到來，使RWD 的收集渠道越來越寬廣，而人工智能等方法可以更好的分析處理大量數(shù)據(jù)，使數(shù)據(jù)意義得以明確，為患者、醫(yī)護、醫(yī)保、藥企等提供有價值的結(jié)論，使RWS 在方法學(xué)上得到了支撐。在政策層面，繼美國食品和藥物管理局（FDA）通過《21 世紀治愈法案》以來，《采用真實世界證據(jù)支持醫(yī)療器械的法規(guī)決策》《真實世界證據(jù)方案框架》《真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》《用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》等國內(nèi)外新規(guī)不斷出臺，進一步推動了RWS 在臨床的實際開展及應(yīng)用。

2 研究現(xiàn)狀

RWS 覆蓋臨床實踐的多個方面，包括描述疾病的頻率和分布、確定要治療的人群、確定疾病對特殊人群的影響、確定未滿足的醫(yī)療需求、確定當前治療標準、提升證據(jù)等級、確認預(yù)后指標、持續(xù)性安全監(jiān)控、評估罕見、延遲或慢性接觸不良反應(yīng)等。具體體現(xiàn)在免疫治療方向，主要包括以下內(nèi)容。

2.1 評價免疫治療療效

RCT 具有詳實嚴謹?shù)姆桨?，對于入排標準、用藥方案、停藥退出等制定了細致的?guī)定和嚴謹?shù)膱?zhí)行指導(dǎo)，其覆蓋人群、治療情況、合并用藥等往往與臨床實際存在一定差別，老年患者、腦轉(zhuǎn)移患者、體力較差患者等特殊人群更是臨床試驗的盲區(qū)。多項RWS 針對免疫治療實際療效進行調(diào)查。

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是免疫治療最早獲批的瘤種之一，近10年間，關(guān)于免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的文獻研究在肺癌RWS 中呈大幅上升趨勢，免疫治療在真實世界的表現(xiàn)引起學(xué)界的極大興趣。多項研究表明，在真實世界中，免疫治療依舊能發(fā)揮巨大作用，其療效數(shù)據(jù)與RCT 相似，種族、年齡、腦轉(zhuǎn)移均不影響其療效發(fā)揮，但對于肝功能不全患者及體力狀態(tài)差的患者（ECOG PS2）療效不佳[3-6]。

2020年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）大會報道的一項研究基于美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的社會人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)的研究，共分析了9 512例Ⅳ期黑色素瘤患者的免疫治療狀況，36.0%的患者接受了免疫治療，接受免疫治療的患者總生存期（overall survival，OS）大幅延長（18.4 個月vs.7.5 個月），如此大規(guī)模真實世界證據(jù)（real-world evidence，RWE）使廣大學(xué)者對于現(xiàn)實世界應(yīng)用免疫治療更加具有信心。

惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）發(fā)病率低，預(yù)后差，尚無標準的二線治療。Ⅰb期臨床試驗Keynote-028 顯示，帕博利珠單抗可使MPM 患者大幅獲益，然而僅25例的樣本量令結(jié)果的可信度存在一定爭議[7]。在瑞士及澳大利亞開展的免疫治療MPM 國際多中心RWS 顯示，隊列中有效率數(shù)據(jù)與RCT 相似，但免疫治療對于生存數(shù)據(jù)的改善不如預(yù)期，非上皮樣組織亞型的PD-L1 的高表達與客觀緩解率（objective response rate，ORR）和無進展生存期（progression-free survival，PFS）的改善相關(guān)，為MPM 患者大隊列中免疫治療的耐受性和應(yīng)答率提供了重要的見解[8]。

高齡患者常難以入組RCT，其療效情況缺乏大規(guī)模統(tǒng)計數(shù)據(jù)，目前RWS 已證實，使用單劑ICI 治療各種癌癥類型的患者均獲得一定療效，且具有安全性。老年組甚至有更好的長期結(jié)果的趨勢[9]。

2.2 關(guān)注免疫治療安全性及相關(guān)藥物的相互作用

RWS 中患者基礎(chǔ)情況復(fù)雜多樣、用藥時間往往較長，對于監(jiān)控藥物的安全性有其獨特優(yōu)勢。

基于現(xiàn)有研究，某些免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune related adverse reactions，irAEs）的發(fā)生率可能高于某些關(guān)鍵試驗中報告的發(fā)生率，但值得注意的是，多個研究報道顯示不良反應(yīng)的發(fā)生或與OS 的改善有關(guān)[10-12]。內(nèi)分泌毒性是免疫治療最重要的不良反應(yīng)，根據(jù)一項利用FDA 不良事件報告系統(tǒng)的研究顯示，與整個數(shù)據(jù)庫相比，在所有ICI 方案中觀察到更高的內(nèi)分泌不良事件報告頻率[13]。甲狀腺功能減退、腎上腺功能不全、垂體炎和甲狀腺功能亢進是接受ICI 藥物治療后最常見的4 種內(nèi)分泌事件，腎上腺功能不全是聯(lián)合治療方案中唯一被大量報道的內(nèi)分泌并發(fā)癥。ICI 相關(guān)的垂體炎可引發(fā)腎上腺功能不全并危及生命，因此應(yīng)特別關(guān)注有此癥狀的個體，尤其是接受伊匹木單抗單藥或伊匹木單抗與納武單抗聯(lián)合治療的個體。此外，在免疫治療期間應(yīng)仔細監(jiān)測肥胖患者的安全性，超重和肥胖患者發(fā)生任何等級irAE 的風(fēng)險均增加，分別比正常體質(zhì)量患者高10.6 倍和16.6 倍[14]。與正常體質(zhì)量的患者相比，肥胖患者發(fā)生G3 / G4 irAE 發(fā)生率高11.9 倍，嚴重irAE 的風(fēng)險顯著增加。

在黑色素瘤中，不良反應(yīng)主要發(fā)生于治療早期，49%的irAE 發(fā)生于前6 個周期，前12 個周期內(nèi)發(fā)生約70%[12]。1/2 的患者發(fā)生過至少1 次irAE，經(jīng)過完整治療后，在整個隊列的后續(xù)治療中，相同的irAE 僅發(fā)生15 次。在真實世界使用PD-1 抑制劑的晚期肝細胞癌患者中，與Child-Pugh A 患者相比，盡管Child-Pugh B 患者的中位OS 較短（16.7 個月vs.8.6 個月），但其之間發(fā)生任何級別和嚴重不良事件的例數(shù)相似，在總有效率、進展時間和PFS 方面的療效相似，療效和安全性結(jié)果具有可比性，表明即使是更嚴重的肝功能損害患者，免疫療法也可以安全地進行[15]。

2.3 尋找預(yù)后標志物

利用分子標志物等精準鎖定免疫治療優(yōu)勢人群是當前臨床的發(fā)展趨勢。一項研究從275 個癌癥中心篩選出4 046例NSCLC 患者納入研究，首次結(jié)合了大量RWD，證實了患者的治療效果與PD-L1 水平并無關(guān)聯(lián)，而與腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）關(guān)系密切[16]。高TMB 患者中位OS 顯著提高，達16.8 個月，是低水平TMB 患者的1 倍。高水平TMB 患者臨床獲益率達80.7%，治療持續(xù)時間延長了1 倍多。伊匹木單抗在晚期黑素瘤中的ORR 僅為10%，在一項RWS 發(fā)現(xiàn)，基線實驗室參數(shù)可預(yù)測其療效，低乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平被證明是延長PFS 的唯一重要獨立預(yù)測因子。此外，低血清S100B 是MSS 的獨立預(yù)測因子[17]。

多項研究表明，KEAP1-NRF2 系統(tǒng)在致癌過程中起到了“雙刃劍”的作用，既具有預(yù)防腫瘤的作用，又具有促進腫瘤的作用[18-20]。既往有報道在NSCLC 患者中，STK11-KEAP1 突變?nèi)巳好庖咧委煰熜啾绕渌巳狠^差，然而通過大規(guī)模RWS 發(fā)現(xiàn)，STK11 和KEAP1 突變與所有治療類別的不良預(yù)后有關(guān)，不應(yīng)用作免疫治療患者選擇標記[21]。一項在中國不同癌癥類型KEAP1-NRF2 系統(tǒng)突變患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，NFE2L2 /KEAP1 突變在肺鱗狀細胞癌的突變發(fā)生率最高，較高的TMB 值和PD-L1 表達與NFE2L2 / KEAP1 突變相關(guān)，與其他療法相比，采用免疫療法的NFE2L2 /KEAP1 突變患者的生存期得到了顯著改善（中位OS：22.52 個月vs.12.89 個月，P=0.003 4）[22]。

2.4 確立更佳的臨床實踐方式

雖然每年全球各學(xué)會指南層出不窮，但是并不能覆蓋所有臨床問題，臨床醫(yī)生們常根據(jù)自己的經(jīng)驗提出治療策略。RWS 通過總結(jié)收集這些臨床經(jīng)驗建立RWE，推動確立更佳的臨床實踐方式。

由于免疫治療療效持久，對于免疫治療何時可以停用存在一定爭議。一項國際多中心研究匯集了歐洲和澳大利亞的14 個醫(yī)療中心在沒有疾病進展或治療限制毒性的情況下停止抗PD-1 抗體治療的病例，顯示停止治療后78%的患者保持無進展，獲得最佳腫瘤反應(yīng)的部分緩解或疾病穩(wěn)定患者在停止治療后有更高的進展風(fēng)險[23]。其中19例患者中有6例（32%）在復(fù)發(fā)時重新接受免疫治療，并獲得了新的抗腫瘤反應(yīng)。

對于BRAF 突變型黑色素瘤患者，PD-1 阻斷劑或絲裂原活化蛋白激酶抑制劑（mitogen actived protein kinase inhibitor，MAPKi）同為一線治療，然而缺乏“頭對頭”研究，無法確立首選方案[24]。真實世界給出了答案，PD-1 組中位OS 為29.1 個月，MAPKi組中位OS 為12.4 個月（P<0.001），提示免疫治療讓患者獲益更大[25]。

順鉑是目前唯一被證明能用于提高轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者生存率的一線治療，現(xiàn)實中部分醫(yī)生會選用卡鉑作為順鉑不耐受患者的代用品。近年來，帕博利珠單抗和阿替利珠單抗已被加速批準用于不適合含順鉑化療病情進展的尿路上皮癌患者[26-27]。一項RWS 對兩種治療方式進行了對比，結(jié)果顯示與化療相比，免疫療法治療第1年的生存率較低，但對于超過1年的患者，免疫療法更好，為確定不適合順鉑的轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者的最佳一線治療提供了啟示[28]。

PD-1/PD-L1 免疫治療雖然療效顯著，但是部分患者會產(chǎn)生繼發(fā)耐藥，耐藥后如何治療常常是臨床醫(yī)生困惑的問題。有報道匯集了真實世界中4 千多例大樣本研究，表明免疫治療進展后繼續(xù)使用組患者的中位OS 顯著更長（11.5 個月vs.7.5 個月），為免疫耐藥提供了新的治療思路[29]。

3 結(jié)語

免疫治療調(diào)動人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗瘤作用，因其起效后長期持久的獲益，相比化療而言輕微易耐受的不良反應(yīng)而成為腫瘤治療的希望，但也由于其調(diào)動的人體免疫系統(tǒng)龐大精密而帶來全新的挑戰(zhàn)。更多的情況需要考慮，傳統(tǒng)RCT 已無法應(yīng)對這繁雜棘手的局面。RWS 應(yīng)用廣泛，類型多樣，不僅可以作為RCT 的重要補充，大規(guī)模的RWS 甚至可以媲美RCT。

免疫治療中存在許多實際臨床問題需要依靠RWS 獲取答案，從而能夠全面認識免疫治療的臨床情況。RWS 也會在實際需求的推動下，快速發(fā)展成熟。兩者相輔相成，相互促進，期待未來更多大型前瞻性RWS 的開展，為臨床試驗設(shè)計及臨床治療提供更多有益思路及證據(jù)。