非侵入性評(píng)估血管內(nèi)皮功能方法研究進(jìn)展

李 曉，鄭元義，胡 兵，白文坤

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科 上海超聲醫(yī)學(xué)研究所，上海 200233)

血管內(nèi)皮功能障礙(即血管內(nèi)皮損傷)為高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)、糖尿病等血管相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的早期表現(xiàn)及危險(xiǎn)因素，且為心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)的獨(dú)立預(yù)后因素，早期判斷血管內(nèi)皮功能障礙對(duì)改善預(yù)后具有重要意義。既往常以侵入性方法，如冠狀動(dòng)脈造影、前臂體積描記等檢測(cè)血管內(nèi)皮功能。隨著技術(shù)的進(jìn)步，非侵入性方法逐漸用于評(píng)估血管內(nèi)皮功能，且操作簡(jiǎn)便，可重復(fù)性高。本文對(duì)非侵入性方法檢測(cè)血管內(nèi)皮功能研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 概述

血管內(nèi)皮功能障礙通常表現(xiàn)為血管舒張功能障礙，即血管對(duì)化學(xué)刺激(如乙酰膽堿)或機(jī)械刺激(如血流剪切應(yīng)力)的反應(yīng)性降低。一氧化氮(nitric oxide, NO)是內(nèi)皮細(xì)胞合成的血管舒張因子，可與血管平滑肌細(xì)胞鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而致血管舒張。內(nèi)皮細(xì)胞受損后，其功能或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，釋放的血管舒張因子減少、收縮因子增加，血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)被打破，導(dǎo)致血管功能障礙及CVD。長(zhǎng)期或急劇血壓升高抑制NO合成及釋放，損傷血管內(nèi)皮[1]。肥胖或高脂血癥狀態(tài)下，血管壁內(nèi)過(guò)多脂質(zhì)沉積，嚴(yán)重?fù)p害內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞，促進(jìn)AS發(fā)生。慢性高血糖條件下的糖毒性不僅直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，還能促進(jìn)低密度脂蛋白氧化，加速AS斑塊形成[2]。

2 無(wú)創(chuàng)評(píng)估血管內(nèi)皮功能的方法

2.1 檢測(cè)血流介導(dǎo)的血管舒張功能(flow mediated dilation, FMD) 檢測(cè)FMD是目前無(wú)創(chuàng)評(píng)估內(nèi)皮功能的最重要的方法之一[3]，通過(guò)誘導(dǎo)反應(yīng)性充血使高速血流沖擊血管內(nèi)壁，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO而引起內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張，此種舒張形式依賴(lài)于結(jié)構(gòu)完整且功能正常的血管內(nèi)皮[4]。

超聲所測(cè)FMD與內(nèi)皮功能呈正相關(guān)，可早期識(shí)別亞健康人群中的內(nèi)皮損傷，并通過(guò)評(píng)估具有CVD危險(xiǎn)因素(如長(zhǎng)期吸煙、肥胖、糖尿病等)人群早期判斷內(nèi)皮損傷風(fēng)險(xiǎn)并積極干預(yù)。研究[5]發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)干預(yù)可改善血管內(nèi)皮功能，尤其對(duì)于FMD較低及CVD風(fēng)險(xiǎn)較高人群，其有氧運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度與FMD之間存在明顯劑量反應(yīng)關(guān)系。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑為內(nèi)皮保護(hù)性藥物，治療期間常用FMD評(píng)估內(nèi)皮改善情況。他汀類(lèi)藥物治療高膽固醇血癥可促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)并延緩AS進(jìn)展，治療后FMD明顯升高[6]。

但檢測(cè)FMD用于臨床仍存在不足：①缺乏標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方案和正常參考值，難以統(tǒng)一或規(guī)范不同實(shí)驗(yàn)室的操作標(biāo)準(zhǔn)及患者自身?xiàng)l件，存在假陰性或假陽(yáng)性[7]；②設(shè)備昂貴，對(duì)操作人員技術(shù)要求較高；③加壓時(shí)間較長(zhǎng)，壓力值較高，所致不適使患者依從性較低。

MATSUI等[8]采用新型短時(shí)FMD測(cè)定，袖帶充氣加壓后僅需維持50 s，并在20 s內(nèi)逐漸放氣，如壓力降低過(guò)程中血管直徑變化較小，則內(nèi)壁剪切應(yīng)力將顯著增加，可在短時(shí)間內(nèi)測(cè)量由增加的剪切應(yīng)力引起的內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張反應(yīng)。此法操作簡(jiǎn)單，但尚需大樣本臨床試驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量加以驗(yàn)證。

2.2 測(cè)定外周動(dòng)脈張力(peripheral arterial tonometry, PAT) 測(cè)量PAT的原理及方法與FMD相似，以指尖為測(cè)量點(diǎn)，通過(guò)測(cè)定缺血前后指尖動(dòng)脈張力的變化以評(píng)估微血管功能。PAT和FMD評(píng)估CVD的關(guān)注點(diǎn)不同，F(xiàn)MD主要評(píng)價(jià)大血管功能，而PAT主要反映微代謝情況[9]，故對(duì)于同時(shí)存在大血管及微血管病變的肥胖或2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者，聯(lián)合應(yīng)用FMD與PAT能更好地預(yù)測(cè)內(nèi)皮損傷。

與FMD相比，測(cè)定PAT操作更為簡(jiǎn)便，對(duì)操作者的要求相對(duì)較低，且其自動(dòng)檢測(cè)程序降低了操作者因素對(duì)結(jié)果的影響，在臨床和基礎(chǔ)研究領(lǐng)域應(yīng)用更為普遍。但是，指尖小動(dòng)脈的舒張機(jī)制較為復(fù)雜，易受自主神經(jīng)及環(huán)境條件改變影響，其血管舒張僅部分通過(guò)NO介導(dǎo)[10]；PAT測(cè)量結(jié)果的可重復(fù)性較低，與FMD相比測(cè)量結(jié)果的干擾因素較多，不穩(wěn)定性較高。盡管如此，PAT對(duì)于評(píng)估血管疾病的作用仍不可忽視，其與FMD聯(lián)合應(yīng)用將更具臨床價(jià)值。

3 分析血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)

3.1 測(cè)定頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(carotid intima-media thickness, cIMT) cIMT增加是動(dòng)脈損傷性病變的常見(jiàn)表現(xiàn)；超聲測(cè)量cIMT是早期評(píng)估AS的有效方法。肥胖及T2DM患者的全身炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，故其cIMT明顯高于健康人[11]。冠心病患者的cIMT較健康人明顯增厚，同樣提示內(nèi)皮損傷介導(dǎo)cIMT增加[12]。測(cè)定cIMT操作簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)且價(jià)格低廉，現(xiàn)已廣泛用于臨床篩查CVD等疾病，對(duì)于檢出早期無(wú)癥狀A(yù)S患者更具優(yōu)勢(shì)；但測(cè)量cIMT多由醫(yī)師手動(dòng)操作，受儀器分辨率影響，并存在觀察者間不一致性。目前正在研發(fā)提高cIMT檢測(cè)效率及準(zhǔn)確率的新技術(shù)，如基于射頻數(shù)據(jù)處理技術(shù)定量測(cè)量cIMT，相比人工手動(dòng)測(cè)量，其操作者間誤差減小，主觀因素影響降低，且采用自動(dòng)化讀數(shù)能在短時(shí)間內(nèi)多點(diǎn)、多次測(cè)量，既可提高檢測(cè)效率，又能保證測(cè)量結(jié)果準(zhǔn)確性[13]。此外，MRI亦可用于測(cè)量cIMT，結(jié)果的可重復(fù)性高，且與超聲測(cè)值具有較高相關(guān)性。

3.2 測(cè)定心外膜脂肪厚度(epicardial fat thickness, EFT) 心外膜脂肪組織為內(nèi)臟脂肪，在介導(dǎo)肥胖及血管內(nèi)皮功能障礙中具有重要作用。心外膜脂肪細(xì)胞能誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)氧化應(yīng)激，并分泌脂肪細(xì)胞因子介導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷。EFT與內(nèi)皮損傷相關(guān)，是發(fā)生AS的影響因素[14]。T2DM患者中，隨著病程延長(zhǎng)，EFT呈上升趨勢(shì)。 EFT與FMD呈負(fù)相關(guān)，是內(nèi)皮功能的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[15]。超聲心動(dòng)圖測(cè)量EFT操作簡(jiǎn)便、可重復(fù)性好且價(jià)格低廉，已普遍用于臨床和基礎(chǔ)研究；但于二維圖像中測(cè)量的EFT用于反映脂肪組織的三維分布存在一定誤差。MRI可較為精確地評(píng)估EFT，但檢查時(shí)間較長(zhǎng)且價(jià)格昂貴。有待開(kāi)展三維超聲精確測(cè)量EFT。

4 評(píng)估血管彈性

4.1 檢測(cè)脈搏波傳導(dǎo)速度(pulse wave velocity, PWV) PWV是目前應(yīng)用最廣泛的反映動(dòng)脈僵硬度的指標(biāo)，與AS聯(lián)系緊密：動(dòng)脈硬度增加致管壁壓力及剪切應(yīng)力增加，引起血壓升高并促進(jìn)血管重塑，加速AS斑塊形成。臨床測(cè)量頸動(dòng)脈至股動(dòng)脈(頸-股)的PWV可反映主動(dòng)脈脈搏波速度[16]。頸-股動(dòng)脈PWV與冠狀動(dòng)脈AS密切相關(guān)[17]。在冠狀動(dòng)脈AS或狹窄、但無(wú)明顯癥狀的糖尿病患者中，PWV評(píng)估冠狀動(dòng)脈結(jié)果與冠狀動(dòng)脈造影評(píng)估結(jié)果存在相關(guān)性，且隨訪期間的PWV值與無(wú)癥狀者不穩(wěn)定斑塊量明顯相關(guān)；CVD患者中，PWV評(píng)估冠狀動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度與冠狀動(dòng)脈造影評(píng)估結(jié)果呈明顯正相關(guān)[18]，故PWV被認(rèn)為是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。目前臨床常用壓力感受器或超聲多普勒檢測(cè)PWV。血管回聲跟蹤技術(shù)是近年興起的新型測(cè)定PWV手段，通過(guò)射頻信號(hào)時(shí)相與距離信息轉(zhuǎn)化而描記管壁運(yùn)動(dòng)曲線，其測(cè)量準(zhǔn)確性較常規(guī)方法有明顯提高[19]。作為新型的實(shí)時(shí)、快捷的測(cè)量PWV方式，超聲全息血管硬度分析可早期發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈壁彈性變化[20]；而極速脈搏波技術(shù)、瞬時(shí)波強(qiáng)技術(shù)等也以其操作便捷、準(zhǔn)確、采集時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)受到青睞[21-22]。

PWV適用于評(píng)價(jià)整體動(dòng)脈狀態(tài)，用于評(píng)估局部血管彈性有其局限性；且臨床應(yīng)用中亦存在不足，例如測(cè)量動(dòng)脈脈搏點(diǎn)間的距離時(shí)，不同方法之間的微小誤差可能顯著影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；易受血壓波動(dòng)影響，血壓升高時(shí)，管壁張力增加，使功能性動(dòng)脈僵硬度增加，進(jìn)而影響PWV測(cè)值。

4.2 測(cè)定踝肱指數(shù)(ankle-brachial index, ABI)及趾肱指數(shù)(toe-brachial index, TBI) ABI是踝部動(dòng)脈收縮壓與肱動(dòng)脈收縮壓之比，常用于評(píng)估動(dòng)脈系統(tǒng)供血狀態(tài)，測(cè)量簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)且重復(fù)性好，已廣泛用于初檢下肢動(dòng)脈疾病。ABI可反映血管內(nèi)皮功能，其異?？勺鳛樵u(píng)估AS嚴(yán)重程度及預(yù)測(cè)CVD不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)[23]；但ABI的準(zhǔn)確性不及FMD，尤其T2DM患者出現(xiàn)下肢動(dòng)脈鈣化時(shí)動(dòng)脈管壁彈性已下降，導(dǎo)致踝部動(dòng)脈壓升高而干擾ABI 測(cè)值的準(zhǔn)確率。利用TBI可彌補(bǔ)上述不足，因動(dòng)脈壁鈣化對(duì)足趾動(dòng)脈的影響較小，可測(cè)量足趾動(dòng)脈收縮壓以代替踝部動(dòng)脈壓，所得TBI的敏感度及準(zhǔn)確率均較ABI明顯提高。但TBI特異度不及ABI，聯(lián)合應(yīng)用二者可提高評(píng)估下肢周?chē)鷦?dòng)脈疾病的準(zhǔn)確率。

5 小結(jié)與展望

血管內(nèi)皮損傷早期具有較高可塑性，早期診斷并干預(yù)可能恢復(fù)內(nèi)皮功能，有利于避免內(nèi)皮損傷持續(xù)進(jìn)展為AS等不可逆性疾病，從而降低CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。運(yùn)動(dòng)或藥物干預(yù)后，長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)內(nèi)皮功能亦可作為評(píng)價(jià)治療獲益的指標(biāo)。盡管目前非侵入性血管評(píng)估內(nèi)皮功能的方式較多，但均缺乏標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范及參考指標(biāo)，對(duì)相關(guān)影響因素及作用機(jī)制的探索尚處于起步階段。開(kāi)發(fā)操作簡(jiǎn)便且準(zhǔn)確度高的測(cè)量方法以及制定規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)，將對(duì)早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù)內(nèi)皮功能障礙發(fā)揮重要作用。