犬、貓嘔吐的發(fā)病原因及其機(jī)制的研究進(jìn)展

王 超，張 利，苗中秋，高 鋒，郝春暉，張 鵬，趙福慶*

（1．遼寧農(nóng)業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院，遼寧營(yíng)口115009；2．沈陽(yáng)工學(xué)院生命工程學(xué)院，遼寧撫順113122）

嘔吐是由腸胃道肌肉收縮將胃腸道內(nèi)的物質(zhì)逆行經(jīng)由口腔反射性排出的過程。在大多數(shù)情況下，嘔吐具有自限性[1]。雖然嘔吐是機(jī)體自我保護(hù)的一種方式，但是頻繁大量嘔吐會(huì)造成機(jī)體酸堿平衡紊亂、血容不足以及電解質(zhì)耗竭，甚至引發(fā)吸入性肺炎、反流性食管炎等繼發(fā)疾病，不僅會(huì)加重原發(fā)病情，而且嚴(yán)重影響動(dòng)物恢復(fù)健康。因此，臨床對(duì)于嚴(yán)重嘔吐的病例，需要考慮進(jìn)一步檢查，包括實(shí)驗(yàn)室研究、放射學(xué)圖像、內(nèi)鏡檢查以及胃腸運(yùn)動(dòng)測(cè)試[2]。嘔吐在臨床上較為常見，無論是減緩病況的止吐，還是解毒中的催吐，在臨床疾病鑒別診斷與治療方面均非常重要。文章對(duì)犬、貓嘔吐的發(fā)病原因及其機(jī)制展開綜述，以期為臨床止吐、催吐藥的應(yīng)用及相關(guān)疾病的治療提供參考。

1 犬、貓嘔吐的發(fā)病原因

1.1 神經(jīng)通路

嘔吐是由嘔吐中樞引發(fā)的復(fù)雜反射，由位于腦干延髓的一組核構(gòu)成。當(dāng)機(jī)體組織或器官受刺激時(shí)，會(huì)釋放血清素（5-羥色胺）、P物質(zhì)（substance P）、乙酰膽堿、多巴胺、前列腺素等遞質(zhì)。這些遞質(zhì)通過活化位于靶器官或組織相關(guān)受體，經(jīng)迷走神經(jīng)將刺激直接傳到腦部嘔吐中樞引發(fā)嘔吐（神經(jīng)通路）。絕大多數(shù)肝膽疾病均可引起患病動(dòng)物嘔吐。Harrison等[3]通過調(diào)查54例肝膽炎患犬發(fā)現(xiàn)，72.2%患犬出現(xiàn)嘔吐、70.4%患犬嗜睡、64.8%患犬有食欲不振癥狀。近年來，犬、貓胰腺炎發(fā)病率逐年升高。Gori等[4]在探討急性腎損傷是急性胰腺炎并發(fā)癥時(shí)，將嘔吐作為診斷指標(biāo)之一。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，胰腺炎、腹膜炎、膀胱破裂、腫瘤等劇烈疼痛性疾病，會(huì)導(dǎo)致大量P物質(zhì)的分泌，大量的P物質(zhì)活化神經(jīng)激肽（NK-1）受體[5]，進(jìn)一步刺激嘔吐中樞，造成患病動(dòng)物出現(xiàn)嘔吐。Carroll等[6]報(bào)道1例幽門阻塞繼發(fā)腹膜炎病例，發(fā)現(xiàn)患犬3 w前出現(xiàn)嘔吐癥狀，并伴有明顯的消瘦。臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，消化系統(tǒng)疾病仍是造成犬、貓臨床嘔吐的主要原因。

1.2 體液通路

刺激嘔吐中樞的另一條途徑為體液通路，即通過血源性物質(zhì)激活化學(xué)受體觸發(fā)區(qū)。由于嘔吐化學(xué)受體觸發(fā)區(qū)在血腦屏障之外，因此血液中含有腎病代謝產(chǎn)物的尿毒素、肝病代謝的肝毒素、菌血癥產(chǎn)生的內(nèi)毒素以及藥物代謝物等均可刺激化學(xué)受體觸發(fā)區(qū)進(jìn)而刺激嘔吐中樞，造成患病動(dòng)物嘔吐。犬、貓?zhí)悄虿?、酮癥、酸中毒臨床病例中，均會(huì)引起其嘔吐。引起嘔吐的原因與血液pH值下降、酮體刺激化學(xué)感受器有關(guān)[7-8]。犬、貓腎衰后期，尤其是出現(xiàn)氮質(zhì)血癥時(shí)，尿毒素（肌酐、尿素氮）刺激到延髓化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)（chemoreceptor trigger zone，CTZ），導(dǎo)致動(dòng)物嘔吐也較為常見[9-10]。臨床經(jīng)常使用的藥物，如麻醉藥[11-12]、抗癌藥[13-14]、抗生素[15-16]均有嘔吐的副作用。此外，細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素也可引發(fā)嘔吐，常見的金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的葡萄球菌腸毒素會(huì)引起嘔吐，其嘔吐機(jī)制與刺激傳入神經(jīng)元或誘導(dǎo)腸嗜鉻細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)與腸神經(jīng)系統(tǒng)相互作用有關(guān)[17]。

1.3 其他

刺激嘔吐中樞除上述外周因素外，大腦皮層、眼、耳前庭系統(tǒng)均會(huì)直接刺激嘔吐中樞。犬、貓暈車時(shí)的嘔吐正是因?yàn)橥饨缫蛩卮碳で巴ハ到y(tǒng)引發(fā)[18-19]。此外，各種病因引發(fā)的中耳炎會(huì)造成嘔吐。貓受應(yīng)激會(huì)造成嘔吐，與大腦皮層受刺激有關(guān)。犬貓嘔吐也受疼痛、緊張甚至焦慮等情感因素影響。

2 犬、貓嘔吐的機(jī)制

嘔吐是一種復(fù)雜的反射性動(dòng)作，機(jī)械和化學(xué)的刺激均可能引起嘔吐。20世紀(jì)下半葉，隨著嘔吐中樞協(xié)調(diào)機(jī)制的確定（即“嘔吐中樞”）以及化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)的發(fā)現(xiàn)[20]，促使嘔吐機(jī)制研究快速發(fā)展，發(fā)現(xiàn)TRPA1以及鈣離子通道也參與嘔吐反射。文章就以下3方面展開嘔吐機(jī)制綜述，以期為診療犬、貓嘔吐相關(guān)疾病提供新思路，為臨床催吐止吐藥的研發(fā)與應(yīng)用提供參考。

2.1 前庭系統(tǒng)

前庭系統(tǒng)由前庭感受器、前庭神經(jīng)、前庭核群和相應(yīng)的投射通路組成。前庭感受器包括感受重力和直線變速運(yùn)動(dòng)的耳石器和感受角變速運(yùn)動(dòng)的壺腹嵴。前庭對(duì)內(nèi)臟活動(dòng)的調(diào)節(jié)以及參與嘔吐發(fā)生的機(jī)制為前庭核向迷走神經(jīng)背側(cè)復(fù)合體缺乏直接投射，前庭下核和前庭內(nèi)側(cè)核可能經(jīng)背側(cè)巨細(xì)胞旁核、巨細(xì)胞網(wǎng)狀核和小細(xì)胞網(wǎng)狀核接替向迷走神經(jīng)背側(cè)復(fù)合體進(jìn)行間接投射[21]。Yates等[22]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)病惡心、嘔吐的神經(jīng)環(huán)路與毒物引發(fā)惡心、嘔吐的神經(jīng)環(huán)路是相似的，即不論是前庭傳入信號(hào)還是內(nèi)臟傳入的有毒信號(hào)，只要觸發(fā)惡心、嘔吐環(huán)路，均能夠引起惡心、嘔吐。大量研究發(fā)現(xiàn)，與前庭系統(tǒng)密切相關(guān)的嘔吐遞質(zhì)有乙酰膽堿、多巴胺、血清素、P物質(zhì)、前列腺腺素、組胺H1等[23-26]。

2.2 TRPA1通道

瞬時(shí)受體勢(shì)（transient receptor potential，TRP）超家族離子通道已經(jīng)引起制藥工業(yè)的廣泛關(guān)注。特別是TRP通道在感覺神經(jīng)元，如TRPV1、TRPA1和TRPM8中表現(xiàn)出高水平的表達(dá)，被認(rèn)為是感覺神經(jīng)元發(fā)揮基本作用的適應(yīng)證的靶標(biāo)，如疼痛、瘙癢和哮喘[27-28]。鑒于TRPV1來自背根神經(jīng)節(jié)的初級(jí)感覺神經(jīng)元上密度很高，因此對(duì)TRPV1的研究均集中在疼痛和炎癥機(jī)制方面[29]，然而在組織損傷等炎癥過程中，往往伴隨發(fā)熱和血液pH值降低的病理過程時(shí)，這些反應(yīng)也可激活TRPA1通道，并可能增強(qiáng)其他炎癥介質(zhì)表達(dá)[30-31]，從而引起患病動(dòng)物發(fā)生嘔吐。黃永明[32]在研究6-姜烯酚對(duì)胃腸道傷害性感受器作用及機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)脫敏作用與生姜能鎮(zhèn)痛、緩解惡心、嘔吐等癥狀密切相關(guān)，其作用靶點(diǎn)是TRPA1通道。盡管目前并無臨床試驗(yàn)表明TRPV1通道與胃腸疾病相關(guān)，但認(rèn)為TRPV1具有治療炎癥性胃腸疾病的潛力，且在治療胰腺炎試驗(yàn)性中發(fā)現(xiàn)，早期TRPA1被抑制可以緩解炎癥進(jìn)展過程[33-34]。因此，可以預(yù)測(cè)藥物通過作用TRPA1通道緩解疼痛，尤其是胃腸道疾病疼痛。TRPA1通道將會(huì)成為止吐藥研發(fā)的新途徑。

2.3 鈣離子通道

鈣離子（Ca2+）是最常見的信號(hào)分子之一，作為第二信使參與機(jī)體多種生理功能，如與嘔吐密切相關(guān)的急性胰腺炎[35]、胃腸道疾病[36]、多囊腎病[37]、心臟疾病[38]。研究表明，多種神經(jīng)遞質(zhì)（多巴胺、血清素、P物質(zhì)等）釋放需要Ca2+參與[39]。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞質(zhì)Ca2+濃度是決定神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)量的主要因素[40]，參與受體激活以及受體后興奮-轉(zhuǎn)錄耦合機(jī)制[41]。因此，Ca2+濃度可能是嘔吐誘導(dǎo)的重要因素。Nissar等[42]研究硝苯地平與帕洛諾司瓊聯(lián)用止吐效果時(shí)發(fā)現(xiàn)，硝苯地平可以阻塞l型鈣通道，不僅提供廣譜的止吐活性，而且增強(qiáng)已有的止吐藥物帕洛諾司瓊的止吐效果。Ca2+信號(hào)與控制嘔吐有密切關(guān)系，但Ca2+信號(hào)阻滯劑、抑制劑止吐效果仍需在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步研究。

犬、貓嘔吐的發(fā)病原因諸多，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣。關(guān)于犬、貓嘔吐的發(fā)病機(jī)制的報(bào)道較少，限制臨床關(guān)于嘔吐的治療。臨床發(fā)現(xiàn)，拮抗遞質(zhì)越多的藥物（如馬洛匹坦），止吐效果較好，且副作用小。臨床常用甲氧氯普胺、多拉司瓊、西沙比利等大部分止吐藥只是單一遞質(zhì)拮抗劑，效果相對(duì)較差，且有不同程度的副作用。此外，嘔吐機(jī)制的發(fā)現(xiàn)也為催吐藥的合理安全使用提供保障，如目前臨床常用阿撲嗎啡僅對(duì)犬有效，對(duì)貓無作用，而且還會(huì)引起錐體外癥候群（extrapyramidal symptoms，EPS）。

3 結(jié)論

文章就犬、貓嘔吐的發(fā)病原因進(jìn)行了闡述，主要是由于某些遞質(zhì)、血源性物質(zhì)以及外周因素通過迷走神經(jīng)、化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)直接或間接的刺激嘔吐中樞引起犬、貓嘔吐；其發(fā)病機(jī)制主要通過前庭系統(tǒng)、TRPA1通道和鈣離子通道調(diào)節(jié)內(nèi)臟活動(dòng)以及遞質(zhì)和血源性物質(zhì)的釋放量，從而刺激嘔吐反射的發(fā)生。犬、貓嘔吐發(fā)病原因與其機(jī)制的了解不僅有助于臨床醫(yī)生快速確診原發(fā)疾病，而且能及時(shí)選擇有效止吐藥進(jìn)行治療。