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    骨免疫學(xué)對骨質(zhì)疏松癥的調(diào)控作用研究進展

    2021-03-27 16:36:21王東常文舉丁海
    中國骨質(zhì)疏松雜志 2021年11期
    關(guān)鍵詞:小鼠

    王東 常文舉 丁海

    蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院骨科,安徽 蚌埠 233000

    骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是慢性全身性骨病,主要表現(xiàn)為骨量丟失、骨微結(jié)構(gòu)退化,最終導(dǎo)致骨骼的脆性升高,骨折風(fēng)險增高。OP包括原發(fā)性、繼發(fā)性和特發(fā)性,其中以原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率最高。隨著我國老齡人數(shù)增多,OP患者數(shù)量也日益升高,骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)疏松性骨折已成為嚴(yán)重影響我國人民健康的慢性疾病。本文就骨免疫學(xué)因素對骨質(zhì)疏松癥的調(diào)控作用進行綜述。

    1 OPG/RANK/RANKL信號系統(tǒng)與骨質(zhì)疏松

    骨保護素(OPG)、核因子κB受體活化因子(RANK)和核因子κB受體活化因子配體(RANKL)屬于TNF及其受體超家族。作為TNF超家族分子,RANKL形成同源三聚體并與其受體結(jié)合,RANK和OPG分別作為單體和同源二聚體。表達于破骨前體細胞表面的RANK可以與RAKNL相結(jié)合,從而促使破骨細胞分化發(fā)育;而OPG競爭結(jié)合RANKL,能夠抑制破骨細胞分化發(fā)育。

    RANKL是一種Ⅱ型跨膜蛋白,其羧基末端含有胞外結(jié)構(gòu)域。這個胞外結(jié)構(gòu)域可以被基質(zhì)金屬蛋白酶等酶切割,并以可溶性RANKL的形式釋放到胞外環(huán)境中。膜結(jié)合RANKL和可溶性RANKL都可與RANK結(jié)合,但前者似乎比后者更有功能意義[1-2]。RANKL是人類RANKL基因(基因代碼:TNFSF11)編碼317個氨基酸的糖蛋白,RANKL基因定位于13號染色體(13q14.11)。

    RANK是NF-κB信號系統(tǒng)的關(guān)鍵位點,屬于TNF受體超家族,人類RANK基因(基因代號:TNFRSF11A)位于第18號染色體(18q21.33)上。RANK表達于破骨前體細胞、成熟破骨細胞和免疫細胞,如樹突狀細胞(dendritic cells,DC)、巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞。最近的一項研究表明,破骨細胞釋放表達RANK的胞外小泡,這些小泡與成骨細胞上的RANKL相互作用,這種相互作用通過RANK-RANKL反向信號促進骨形成[3]。

    OPG是RANK配體(RANKL)的誘餌受體同系物,人類OPG基因(基因代碼:TNFRSF11B)位于第8號染色體(8q24.12)上,編碼401個氨基酸的受體。OPG也屬于TNF受體超家族,以可溶性受體的形式運輸?shù)桨?,無任何跨膜結(jié)構(gòu)。OPG與RANKL競爭結(jié)合RANK,因此,OPG具有調(diào)控NF-Κb信號系統(tǒng)的重要作用。

    2 免疫細胞與骨質(zhì)疏松

    2.1 T淋巴細胞

    T細胞是源于胸腺內(nèi)的淋巴干細胞分化而成,是RANKL和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)的主要來源。根據(jù)T細胞表面分子的不同,包括CD4+細胞、CD8+細胞及自然殺傷性T細胞。CD4+T細胞稱為輔助性T細胞,包括Th1、Th2、Th17和調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells,Tregs)。這些子細胞產(chǎn)生多種細胞因子,具有不同的生物學(xué)作用?;罨腡細胞作用于骨髓間質(zhì)細胞及成骨細胞而調(diào)節(jié)骨的代謝平衡,在骨質(zhì)疏松發(fā)病機制中具有關(guān)鍵作用。雌激素缺乏能誘發(fā)T細胞活化,并下調(diào)抗氧化途徑,以此來增強T細胞的激活和破骨細胞的生成;T細胞缺陷的小鼠切除卵巢后,沒有表現(xiàn)出破骨細胞數(shù)量增多的情況,而野生型小鼠的破骨細胞數(shù)量是前者的兩倍[4]。

    Th17細胞在與TGF-β等炎癥因子結(jié)合后而被激活,通過釋放IL-17A、IL-17F、IL-22和IL-26對骨代謝產(chǎn)生重大影響。IL-17A可激活NF-κB信號通路,增加破骨細胞的數(shù)量和產(chǎn)量。Th17細胞通過在成骨細胞上誘發(fā)RANKL表達以此來促使破骨細胞分化成熟。它也能獨立產(chǎn)生RANKL,但因為Th17細胞也能產(chǎn)生少量的IFN-γ,這抵消了RANKL的作用,所以Th17不能直接促使破骨細胞生成[5],但有趣的是,IL-17A能夠使破骨細胞前體RANK的表達上調(diào)[6]。在骨組織出現(xiàn)細菌感染的情況時,Th17和Th1協(xié)同作用,共同限制感染的傳播,兩者通過促進骨吸收來實現(xiàn)這一作用[7]。這些研究表明,T細胞的功能在很大程度上依賴于所處的環(huán)境,即生理或病理條件。另一方面,Treg細胞具有相對精確的抗破骨細胞功能。與野生型小鼠相比,F(xiàn)oxp3+Treg缺陷型小鼠在組織學(xué)上表現(xiàn)出更嚴(yán)重的TNFα誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)破壞和全身性的骨丟失,關(guān)節(jié)中破骨細胞的數(shù)量更多[8]。

    CD8+T細胞也稱為細胞毒性T細胞,通過釋放穿孔素和顆粒酶以及激活FAS受體誘導(dǎo)靶細胞凋亡。2017年Savola等[9]對新診斷的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)患者進行檢測,發(fā)現(xiàn)20%的患者存在CD8+T細胞體細胞突變,而正常對照組中僅有5%出現(xiàn)該突變。表明CD8+細胞毒性T細胞可能參與了RA。其他研究指出CD8+T細胞參與PTH信號轉(zhuǎn)導(dǎo),當(dāng)PTH觸發(fā)時,Wnt10類前成骨細胞、成骨生長細胞因子會大量增多[10]。有關(guān)細胞毒性T細胞參與骨代謝的研究數(shù)量較少且相互矛盾,應(yīng)進一步確定其研究價值。

    2.2 B淋巴細胞

    B細胞稱骨髓依賴性淋巴細胞,是由骨髓中的造血干細胞(hematopoietic stem cell,HSC)發(fā)育分化形成的,它的發(fā)育依賴于HSC中的RANKL、CXCL12和IL-7的表達,研究證明通過提高RANK缺陷小鼠體內(nèi)RANKL的濃度,小鼠表現(xiàn)出正常的MALT(粘膜相關(guān)淋巴)組織發(fā)育,但周圍淋巴結(jié)完全缺失[11]。B細胞本身產(chǎn)生RANKL,以自分泌方式刺激B細胞前體分化成熟,但有研究認為RANKL不需要RANK作為受體來實現(xiàn)這一過程[12]。

    HSC微環(huán)境中成骨細胞產(chǎn)生的IL-7,依賴哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1)信號傳遞,刺激B細胞分化成熟。滅活成骨細胞中雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物,骨髓中的B細胞會顯著減少,這突出了成骨細胞對B細胞成熟的重要性[13]。有趣的是,非常早期的B細胞祖細胞,在體外用破骨細胞分化因子(osteoclast differentiation factor,ODF)/RANKL和巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor,M-CSF)處理時,可能會變成功能齊全的破骨細胞,這就提出了淋巴發(fā)育是否可逆的問題[14]。然而,這些發(fā)現(xiàn)尚不能在體內(nèi)復(fù)制[15]。記憶B細胞具有巨大的產(chǎn)生RANKL的能力,并能刺激破骨細胞成熟。特別是在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中,記憶B細胞過度活躍,釋放大量RANKL,導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞[16],B細胞耗竭療法可以促使成骨細胞發(fā)育成熟,從而抑制RA導(dǎo)致的骨質(zhì)丟失[17]。在脾臟切除的大鼠骨髓中B細胞數(shù)量較高時,也會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[18]。

    3 細胞因子與骨質(zhì)疏松

    免疫細胞分泌的多種細胞因子,一直被認為僅能夠調(diào)節(jié)免疫和血細胞的發(fā)育和功能。然而越來越多的研究表明細胞因子對骨代謝與骨細胞的發(fā)育有重大影響。多種細胞因子可以直接導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥,如M-CSF、IL-6、IL-17、IL-1和TNF等都可以直接或間接作用于破骨細胞,通過誘導(dǎo)成骨細胞及T細胞產(chǎn)生更多的RANKL,促使破骨細胞分化發(fā)育,從而增強骨吸收作用。而干擾素γ(interferon-gamma,IFN-γ)、IL-4和IL-13等能夠上調(diào)OPG濃度,阻止RANKL與RANK結(jié)合,抑制破骨細胞分化,達到抑制骨吸收、促進新骨生長的作用。新發(fā)現(xiàn)的Th2細胞因子IL-31、IL-33在骨質(zhì)疏松中有重要功能。IL-33誘使破骨細胞凋亡同時抑制依賴RANKL的破骨細胞生成,從而防止骨丟失。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者血清IL-33水平顯著低于正常對照組[19],此研究進一步證實了IL-33的骨保護作用。IL-31能夠促使破骨細胞前體細胞分化,促進破骨細胞生成,同時抑制Th2的骨保護作用,加快OP的進展。不同的細胞因子之間存在拮抗或增強的作用,例如TNF-α可以增強IL-17對破骨細胞生成和骨吸收的作用[20]。但IL-35的生物學(xué)功能尚有非常大的爭議,IL-35和RANKL協(xié)同誘導(dǎo)破骨細胞生成,而單一的IL-35對破骨細胞的生成沒有明顯的影響[21]??闪硗庖豁椦芯勘砻?,IL-35抑制破骨細胞分化發(fā)育[22]。因此,IL-35在破骨細胞形成過程中可能具有破壞和保護雙重作用。

    M-CSF是正常破骨細胞形成的關(guān)鍵,M-CSF對可以分化為破骨細胞的髓系前體細胞具有重要調(diào)控作用,可刺激它們分化成熟的破骨細胞[23]。而且在成熟破骨細胞中,M-CSF增強了RANKL表達,從而增強骨吸收[24]。IL-6的一個主要作用是調(diào)節(jié)破骨細胞祖細胞分化為成熟破骨細胞,同時上調(diào)RANKL的表達,此外IL-6還可通過一種與RANKL無關(guān)的機制在體外刺激破骨細胞生長[25]。IL-17是一類相關(guān)的細胞因子,是骨質(zhì)疏松動物模型中發(fā)生骨丟失的關(guān)鍵介質(zhì)。IL-17對破骨細胞前體細胞分化的調(diào)控作用引起了爭議,有研究發(fā)現(xiàn)它對破骨細胞前體細胞分化有促進作用[26],而另一些研究則發(fā)現(xiàn)其具有相反的抑制作用[27]。此外,還有研究表明低水平的IL-17可以誘導(dǎo)破骨細胞前體發(fā)生自噬[28]。腫瘤壞死因子包括α、β兩型,TNF-α和TNF-β具有類似的生物學(xué)活性,都是骨吸收的有力刺激因子。腫瘤壞死因子能刺激缺乏NFκB 抑制蛋白的小鼠破骨發(fā)生,這是RANKL介導(dǎo)的刺激破骨發(fā)生和骨吸收的關(guān)鍵信號分子[29]。

    干擾素γ是一種Ⅱ型干擾素,有多種不同的生物學(xué)活性。通過抑制RANKL-RANK信號傳導(dǎo),對破骨細胞的分化有重要的抑制作用[30],M1巨噬細胞具有抑制破骨細胞生成的能力,而這種能力由其產(chǎn)生的干擾素γ的量所決定[31]。IL-4和IL-13是一組被稱為“抑制性細胞因子”的局部作用因子的成員。IL-4和IL-13的作用相似,它們具有調(diào)節(jié)成骨細胞和血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生OPG和RANKL的能力。但IL-4對破骨前體細胞分化的抑制作用比IL-13更強[32]。

    綜上所述,免疫細胞及其產(chǎn)生的細胞因子通過復(fù)雜的作用機制促進骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展,骨免疫學(xué)因素對正常骨代謝平衡至關(guān)重要。骨免疫學(xué)研究領(lǐng)域中,OPG/RANKL/RANK信號系統(tǒng)的闡明具有里程碑式的意義,基于此通路研發(fā)的單克隆抗體——Denosumab在臨床治療中已取得較好的療效。相信隨著骨免疫學(xué)相關(guān)細胞因子的研究不斷深入,更多的骨質(zhì)疏松治療靶點將被揭示,為研發(fā)骨質(zhì)疏松治療藥物奠定理論基礎(chǔ)。

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