婦科腫瘤引起的睡眠障礙研究進(jìn)展

楊舒涵，王妍，周凱男，謝伊，劉蘇穎，張英

0 引言

婦科腫瘤主要包括宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等，隨著手術(shù)、放療、化療、免疫治療、靶向治療等治療手段的發(fā)展，患者生存率逐漸升高、生存期不斷延長。但婦科腫瘤患者在術(shù)后、放化療期間及恢復(fù)正常生活工作的過程中，極易出現(xiàn)睡眠障礙，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，損害身心健康。婦科腫瘤患者發(fā)生的睡眠障礙多為失眠癥，可以導(dǎo)致患者焦慮、抑郁或恐懼心理，進(jìn)而造成患者內(nèi)分泌失調(diào)。有文獻(xiàn)報道，臨床中有80%的女性會出現(xiàn)內(nèi)分泌失調(diào)，遠(yuǎn)高于男性[1]，臨床研究發(fā)現(xiàn)65.8%的腫瘤患者失眠，其中宮頸癌發(fā)生率為40.1%[2]，而直腸癌僅為33%[3]。婦科腫瘤患者因體內(nèi)激素水平的改變，相較其他腫瘤更易出現(xiàn)睡眠障礙，并且婦科腫瘤引起的失眠癥中17.7%的患者可出現(xiàn)中重度的失眠[4]。目前，對婦科腫瘤引起患者睡眠障礙的原因已有較為全面的認(rèn)識，但尚未形成明確治療方案，難以取得令患者滿意的療效。本文通過探討睡眠障礙的相關(guān)概念，婦科腫瘤引起睡眠障礙的中西醫(yī)診治現(xiàn)狀，為婦科腫瘤引起的睡眠障礙的機制及診治提供借鑒。

1 睡眠障礙的概念、誘因及評價標(biāo)準(zhǔn)

睡眠障礙是指失眠癥、嗜睡癥及某些發(fā)作性睡眠異常，發(fā)生率為每周至少3次且持續(xù)1月以上的情況。其發(fā)生的機制多認(rèn)為與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)異常有關(guān)[5]，多由疼痛、精神壓力大等因素誘發(fā)，可能導(dǎo)致注意力下降工作效率降低，甚至造成患者認(rèn)知功能障礙、免疫功能下降等危害。目前國內(nèi)外普遍使用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（pittsburgh sleep quality index,PSQI）對患者近一個月的睡眠障礙程度進(jìn)行量化，PSQI量表分?jǐn)?shù)越高表明睡眠質(zhì)量越差，PSQI≥8為睡眠質(zhì)量差。

2 婦科腫瘤引起的睡眠障礙

婦科腫瘤引起的睡眠障礙是指宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等腫瘤引起的入睡困難、睡眠中斷和容易早醒等情況，多與體內(nèi)激素水平改變有關(guān)，較其他腫瘤更為常見，且原因多樣。

2.1 嚴(yán)重程度

婦科腫瘤引起的睡眠障礙較其他腫瘤更為常見且更嚴(yán)重。崔勁花等[6]研究宮頸癌放化療后伴睡眠障礙的患者，其PSQI＞12分；全健等[7]研究宮頸癌化療患者PSQI≥8分者高達(dá)71.03%。Armbruster等[8]研究顯示，61%子宮內(nèi)膜癌患者存在睡眠質(zhì)量下降，PSQI＜5，63%患者每晚睡眠時間＜7 h，并發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌伴肥胖患者的睡眠障礙發(fā)生率更高。Kuo等[9]研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者中有77.7%存在睡眠障礙，Joly等[10]研究發(fā)現(xiàn)晚期及早期卵巢上皮癌患者分別有63%與47%伴有睡眠障礙。

2.2 原因

婦科腫瘤患者出現(xiàn)睡眠障礙的原因有很多，主要包括：（1）疾病以及疾病的治療會消耗較多能量，而患者自身營養(yǎng)難以滿足需求，且營養(yǎng)物質(zhì)無法完全氧化，產(chǎn)生較多酸性物質(zhì)，會對患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)構(gòu)成刺激；（2）治療對患者軀體生理的影響，例如術(shù)后疼痛、放化療導(dǎo)致的骨髓抑制、惡心、嘔吐、脫發(fā)等不良反應(yīng)，直接影響患者的睡眠質(zhì)量[11]；（3）患者對腫瘤存在恐懼心理及治療后對自己容貌等變化產(chǎn)生難以接受的情緒；（4）醫(yī)院等治療相關(guān)的噪音影響患者睡眠；（5）患者因為治療費用問題產(chǎn)生的心理負(fù)擔(dān)甚至焦慮等[6]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究睡眠障礙的發(fā)生與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素[12]、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇[13]、促甲狀腺激素釋放激素、促甲狀腺激素等[14]激素水平有關(guān)。有研究顯示，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放與卵巢癌[15]、子宮內(nèi)膜癌[16]的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，且可以通過cAMP/PKA通路影響宮頸癌的生長與轉(zhuǎn)移[17]；腫瘤患者體內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇水平較健康人群更高，影響患者睡眠質(zhì)量；甲狀腺激素水平影響著宮頸癌[18]及卵巢癌[19]的發(fā)生和代謝，高水平的甲狀腺激素可能通過促進(jìn)雌激素分泌造成婦科腫瘤的發(fā)生。婦科腫瘤患者治療過程中，腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等[20]細(xì)胞因子水平改變也會影響患者的睡眠質(zhì)量，大量的腫瘤壞死因子可以抑制白細(xì)胞介素-1誘導(dǎo)睡眠，使婦科腫瘤患者睡眠質(zhì)量下降，進(jìn)而精神活動效率下降。

3 婦科腫瘤引起的睡眠障礙的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診治現(xiàn)狀

美國國家衛(wèi)生研究所、英國精神病理學(xué)聯(lián)合會、歐洲睡眠研究學(xué)會和中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會制定的《中國成人失眠診斷與治療指南》均推薦將認(rèn)識行為治療（CBT-I）作為失眠的一線治療方法。如果CBT-I療法無效則可以選擇苯并二氮雜卓類及抗抑郁類藥物[21]。

對于婦科腫瘤引起的睡眠障礙的診治，目前尚未有明確定論，根據(jù)患者睡眠障礙的臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度，多采用以下幾種方法緩解。

3.1 認(rèn)知行為治療

認(rèn)知行為治療[21]主要包括通過睡眠限制、放松、認(rèn)知及睡眠健康教育、刺激控制等手段干預(yù)患者睡眠障礙，可使PSQI下降2分左右[22]。多數(shù)輕度睡眠障礙患者可以取得較為明顯的療效。但其不足之處為療程結(jié)束后癥狀易反復(fù)，其核心信念是由美國強調(diào)個人奮斗和自由主義的文化產(chǎn)生的，與我國絕大多數(shù)患者適配性較低，可能在治療過程中給患者更大的壓力，且對于睡眠障礙較重的患者療效不明顯。

3.2 藥物治療

藥物治療包括鎮(zhèn)靜催眠藥、針對患者術(shù)后及放化療過程中出現(xiàn)的疼痛嘔吐等對癥治療及絕經(jīng)激素治療，必要時可聯(lián)合抗抑郁藥物等。但其機制為激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體、拮抗5-HT3受體、抑制單胺氧化酶等，患者易對藥物產(chǎn)生依賴性，且使用劑量易隨著腫瘤進(jìn)展逐步增加，進(jìn)而出現(xiàn)便秘、頭暈，甚至皮疹、顱內(nèi)壓增高、呼吸抑制等不良反應(yīng)，對患者生活質(zhì)量改善不明顯。

3.3 運動治療

運動可以一定程度上改善婦科腫瘤患者的睡眠障礙。有研究顯示每周增加中度或劇烈運動[8]、有氧聯(lián)合抗阻運動[23]及盆底肌訓(xùn)練[22]等均可以改善患者睡眠情況。不足之處為對于腫瘤患者而言，體力狀況無法支持長時間運動，難以堅持，可操作性及持續(xù)性不強。

4 婦科腫瘤引起的睡眠障礙的中醫(yī)診治

婦科腫瘤在中醫(yī)學(xué)中未有明確對應(yīng)的病名，多屬于“癥瘕”“積聚”等范疇，而其引起的睡眠障礙，屬于中醫(yī)學(xué)“不寐”范疇。婦科腫瘤引起的睡眠障礙發(fā)生的病因病機尚未有明確定論，對其病因病機的討論也相對缺乏。

4.1 中醫(yī)對于婦科腫瘤引起睡眠障礙病因病機的認(rèn)識

睡眠障礙的病機為“陽不入陰”，《靈樞·邪客》明確指出“衛(wèi)氣獨衛(wèi)其外......行于陽則陽氣盛，陽氣盛則陽蹻滿，不得入于陰，陰虛，故目不瞑?！崩钪需髟凇夺t(yī)宗必讀》中將其病機概括為“一曰氣盛，一曰陰虛，一曰痰滯，一曰水停，一曰胃不和”。結(jié)合婦科腫瘤的發(fā)病機制，其導(dǎo)致的睡眠障礙的病機可以歸納為氣血虧虛，陰虛內(nèi)熱，肝郁氣滯；術(shù)后則兼瘀血內(nèi)停；化療則兼脾胃虛弱、痰濁內(nèi)阻；放療則熱邪內(nèi)蘊等。

4.2 中醫(yī)治療婦科腫瘤引起睡眠障礙的治法方藥

4.2.1 中醫(yī)內(nèi)治法 婦科腫瘤引起的睡眠障礙屬于中醫(yī)內(nèi)科失眠的范疇。對于失眠的治療，中醫(yī)辨證論治，根據(jù)患者氣血陰陽失調(diào)情況進(jìn)行個體化調(diào)理，認(rèn)為與肝脾腎三臟關(guān)系最為密切：如臨床上證屬氣血虧虛者多益氣養(yǎng)血，用方多為人參養(yǎng)榮湯等加減；證屬陰虛內(nèi)熱者多養(yǎng)陰清熱法，用方多為百合地黃湯加減；證屬肝郁氣滯者多疏肝解郁，用方多為柴胡疏肝散加減。

婦科腫瘤患者因西醫(yī)治療及生理條件的改變，多兼瘀血內(nèi)停、脾胃虛弱、痰濁內(nèi)阻、熱邪內(nèi)蘊等病機。證兼瘀血內(nèi)停者，多活血化瘀，用方多為血府逐瘀湯加減；證兼脾胃虛弱、痰濁內(nèi)阻者，多采用健脾化痰法治療，用方多為六君子湯、黃連溫膽湯加減；證兼熱邪內(nèi)蘊者，多采用瀉火解毒法治療，用方多為涼膈散等加減，取得了較好的療效。中醫(yī)內(nèi)治法治療婦科腫瘤引起的失眠也有相應(yīng)的臨床研究，如劉暢等[24]用抗瘤增效方和甘麥大棗湯治療宮頸癌伴睡眠障礙，可明顯降低患者PSQI評分，并繼續(xù)降低結(jié)束放化療半年內(nèi)患者的CEA、CA199、SCC值；孫明麗等[25]應(yīng)用甜夢口服液聯(lián)合唑吡坦片治療婦科腫瘤引起的睡眠障礙，使其PSQI評分下降5.49，效果明顯優(yōu)于單純使用唑吡坦片，并可以改善患者心理情緒及生活質(zhì)量；加味逍遙散及加味歸脾湯可通過改善患者烘熱汗出、眩暈惡心、心悸等更年期癥狀，進(jìn)而改善患者睡眠狀況[26]。由此可見，中醫(yī)內(nèi)治法對婦科腫瘤引起的睡眠障礙改善明顯。

4.2.2 中醫(yī)外治法 中醫(yī)外治法在治療婦科腫瘤導(dǎo)致的睡眠障礙中亦有較好的臨床效果。按摩療法可降低婦科腫瘤患者抑郁評分，改善抑郁所導(dǎo)致的睡眠障礙[27]；健身氣功八段錦可顯著降低伴睡眠障礙婦科腫瘤患者的PSQI評分[28]；雷火灸條灸關(guān)元、中脘、足三里部位，灸至皮膚感覺溫?zé)?，PSQI評分下降約3分[6]；用百笑灸方法灸關(guān)元、氣海、雙側(cè)足三里及三陰交，PSQI評分下降約4分[29]，耳穴貼敷神門、內(nèi)分泌、心、皮質(zhì)下[9]、肝、膽、腎[30]等反應(yīng)點等均可改善患者的睡眠質(zhì)量，QLQ-C30（Quality of Life Questionnare-Core 30）評分中睡眠障礙評分下降約1分，PSQI評分下降約6分；針刺治療可改善內(nèi)分泌-免疫內(nèi)環(huán)境，改善夜間睡眠質(zhì)量，有效率可達(dá)50%～60%[31]。此外中醫(yī)五音療法也可以改善患者的睡眠情況及生活質(zhì)量[32]。因此，中醫(yī)外治法對于婦科腫瘤引起睡眠障礙亦有較好的療效。

5 其他治療方式治療婦科腫瘤引起的睡眠障礙

其他治療也可一定程度上改善婦科腫瘤引起的睡眠障礙，如新輔助化療聯(lián)合腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)可以提高晚期卵巢上皮癌患者生存率及降低患者睡眠障礙發(fā)生率[33]，音樂療法[34]、亮光療法[35]及人文關(guān)懷及心理護(hù)理[36]等均可以一定程度上減輕婦科腫瘤患者的睡眠障礙情況，但無法達(dá)到令婦科腫瘤患者滿意的臨床療效。

6 總結(jié)

婦科腫瘤與其他腫瘤均可由于各種治療方式引起的不良反應(yīng)、焦慮等導(dǎo)致睡眠障礙，但婦科腫瘤引起的睡眠障礙多與激素水平的改變有關(guān)，且患者更易出現(xiàn)情緒相關(guān)問題，這與呼吸系統(tǒng)及頭頸部腫瘤因出現(xiàn)呼吸急促、睡眠呼吸暫停、缺氧等引起睡眠障礙不同，故不同腫瘤引起的睡眠障礙治療側(cè)重不同?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)除常規(guī)治療外，婦科腫瘤引起的睡眠障礙多采取激素干預(yù)的方式，而呼吸系統(tǒng)及頭頸部腫瘤則通過干預(yù)睡眠呼吸暫停來改善睡眠質(zhì)量[37]；中醫(yī)內(nèi)治法治療婦科腫瘤引起的睡眠障礙較其他腫瘤引起的睡眠障礙，更注重疏肝養(yǎng)心，調(diào)暢情志。在治療婦科腫瘤引起的睡眠障礙時應(yīng)更關(guān)注患者的情緒因素。

宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等婦科腫瘤所引起的睡眠障礙可貫穿疾病發(fā)生發(fā)展與治療的始終，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采取認(rèn)知行為、藥物、運動等治療方法，其緩解睡眠障礙的療效有限，且化學(xué)藥物療法易產(chǎn)生依賴性與不良反應(yīng)。中醫(yī)則可通過整體調(diào)理，多采取外治法，包括推拿、針灸、耳穴貼敷、氣功等方法治療患者出現(xiàn)的睡眠障礙，但其內(nèi)治法有關(guān)研究較少，且缺少對于其治療婦科腫瘤引起睡眠障礙治療相關(guān)機制的研究，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步加強中醫(yī)內(nèi)治法及其治療相關(guān)機制研究，明確其治療機制，進(jìn)一步形成中醫(yī)根據(jù)放化療等不同治療方法下對應(yīng)的基礎(chǔ)方，使更多患者獲益。