預后營養(yǎng)指數(shù)評估根治性膀胱切除術(shù)患者預后的Meta分析

唐文超，李遠偉，陳佳，覃奕澎，吳志穎，付慧鋒

0 引言

膀胱癌（bladder cancer,BC）是最常見的泌尿系腫瘤，約30%初期診斷的患者為肌層浸潤性膀胱癌（muscular invasive bladder cancer,MIBC）[1]，根治性膀胱切除術(shù)（radical cystectomy,RC）為其主要治療術(shù)式[2]。然而經(jīng)RC治療的患者術(shù)后并發(fā)癥、腫瘤進展發(fā)生率仍較高，因此，尋找更多、更有效的生物標志物來評估BC患者預后成為關(guān)鍵。預后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index,PNI）是一項反映機體營養(yǎng)狀況和免疫水平的指標。近年來，一些學者對PNI能否成為判斷BC患者的預后指標進行了研究，但對于其預測效果、PNI截斷值等沒有統(tǒng)一的結(jié)論。因此，我們對使用PNI評估經(jīng)RC治療的患者術(shù)后預后的文獻進行Meta分析，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象納入及排除標準

納入標準：（1）研究對象為機器人腹腔鏡、腹腔鏡、開放行根治性膀胱切除術(shù)、經(jīng)術(shù)后病理確診為膀胱癌的患者；（2）患者年齡≥18歲、總樣本量≥30例的前瞻性或回顧性隊列研究；（3）研究分析PNI與RC術(shù)后BC患者預后的關(guān)系，PNI計算方法為：PNI=血清白蛋白（g/L）+5×血淋巴細胞數(shù)（×109/L）[3]，預后包括總生存期（OS）、無復發(fā)生存期（RFS）、無進展生存期（PFS）、腫瘤特異性生存期（DSS）等；（4）文獻包含PNI截斷值，風險比（hazard ratio,HR）和95%CI或Kaplan-Meier生存曲線；（5）對于研究對象為同一群體的數(shù)據(jù)，僅納入最新的研究。排除標準：（1）未分析預后、HR值及95%CI等數(shù)據(jù)缺失的文獻；（2）綜述及會議摘要的文獻。

1.2 檢索策略

全面檢索Pubmed、Embase、Web of science、知網(wǎng)、萬方、維普、中華醫(yī)學期刊數(shù)據(jù)庫自建庫至2021年1月30日發(fā)表的關(guān)于PNI和RC術(shù)后BC患者預后關(guān)系的文章，或通過參考文獻進行檢索獲得補充，檢索主題詞包括：膀胱癌、根治性膀胱切除術(shù)、預后營養(yǎng)指數(shù)、Bladder cancer、Radical cystectomy、RC、Prognostic nutritional index和PNI。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

研究者篩選文獻并進行數(shù)據(jù)提取，提取的內(nèi)容包括作者、年份、國家、平均年齡、樣本量、PNI截斷值、單因素分析、多因素分析、HR值和95%CI。分別由兩名研究人員使用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale,NOS）[4]對納入文獻進行質(zhì)量評價，對于評分不一致的文獻進行討論后評分，分值為0～9分。

1.4 統(tǒng)計學方法

用Revman5.3軟件進行統(tǒng)計分析，使用固定效應(yīng)模型計算研究對象OS、RFS的合并HR值及95%CI，未提供HR值及95%CI的根據(jù)Tierney[5]提供的方法通過Kaplan-Meier生存曲線提取。若I2＞50%或P＜0.1，提示各研究間異質(zhì)性較大，則采用隨機效應(yīng)模型，同時分析異質(zhì)性來源；采用敏感度分析評價結(jié)果穩(wěn)定性，根據(jù)Begg’s漏斗圖對納入研究發(fā)表偏倚進行評價。

2 結(jié)果

2.1 檢索文獻及文獻特征

初步檢索納入148篇相關(guān)文獻，通過查重排除相同作者、相同數(shù)據(jù)文獻102篇，通過閱讀摘要及全文排除綜述、會議摘要文獻31篇，排除無法獲取HR、未分析預后文獻9篇，最終納入6篇文獻[6-11]，包括1273例患者，見圖1。其中英文文獻3篇，中文文獻3篇；研究人群為中國人群4篇，日本人群2篇。納入的6篇研究均為回顧性研究，均分析PNI與RC術(shù)后BC患者RFS、PFS、DSS和（或）OS的關(guān)系，因多因素分析考慮到混雜因素，較單因素分析更為準確，若文獻中同時包含單、多因素分析，以多因素HR值及95%CI為準，兩篇文獻[8,11]通過Kaplan-Meier生存曲線獲得HR及95%CI；文獻提供PNI截斷值范圍為46.08～51.30，中位數(shù)為47.55，見表1。

表1 納入文獻基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 PNI與RC術(shù)后BC患者預后的關(guān)系

對多因素分析的OS結(jié)果進行HR值合并統(tǒng)計分析，各文獻間異質(zhì)性較低（I2=0,P=0.49），固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示：低PNI患者的OS與高PNI患者的差異有統(tǒng)計學意義（HR=2.0,95%CI:1.56～2.56,P＜0.001），說明低PNI是影響RC術(shù)后BC患者OS的獨立因素，見圖2。

圖2 PNI與膀胱癌患者OS關(guān)系的森林圖Figure 2 Forest plot of relation between PNI and OS of bladder cancer patients

對多因素分析的RFS/PFS/DSS結(jié)果進行Meta分析，各文獻間異質(zhì)性較低（I2=0,P=0.49），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：低PNI患者的RFS、PFS、DSS與高PNI患者差異有統(tǒng)計學意義（HR=1.93,95%CI:1.51～2.48,P＜0.001），說明低PNI是影響RC術(shù)后BC患者RFS、PFS、DSS的獨立因素，見圖3。

圖3 PNI與膀胱癌患者RFS、PFS、DSS關(guān)系的森林圖Figure 3 Forest plot of relation between PNI and RFS,PFS,DSS of bladder cancer patients

亞組分析以患者OS為評估指標，其中一篇文獻[10]未分析OS結(jié)果，以RFS結(jié)果替代，將人群分為中國、日本兩個亞組，分析結(jié)果顯示，兩亞組異質(zhì)性均較低，均采用固定效應(yīng)模型，中國組異質(zhì)性I2=19%,P=0.29,HR=2.13,95%CI:1.62～2.81,P＜0.001，日本組異質(zhì)性I2=0,P=0.86,HR=1.78,95%CI:1.08～2.94,P=0.02，說明中國與日本人群在PNI對RC術(shù)后BC患者預后的預測價值均具有顯著性差異，見圖4。

圖4 PNI與膀胱癌患者OS關(guān)系的亞組分析（國家）Figure 4 Subgroup analysis of relation between PNI and OS of bladder cancer patients (country)

對PNI截斷值進行的亞組分析中，根據(jù)PNI中位數(shù)47.55分為兩組，低PNI組異質(zhì)性高于高PNI組，但兩亞組異質(zhì)性均＜50%，采用固定效應(yīng)模型，PNI≥47.55組I2=0%,P=0.75,HR=1.94,95%CI:1.25～3.03,P=0.003；PNI＜47.55組I2=43%,P=0.75,HR=2.09,95%CI:1.57～2.79,P＜0.001，說明高低PNI值對RC術(shù)后BC患者均具有較好的預后預測效果，見圖5。

圖5 PNI不同截斷值與膀胱癌患者OS關(guān)系的亞組分析Figure 5 Subgroup analysis of relation between cut-off value of PNI and OS of bladder cancer patients

2.3 敏感度分析和發(fā)表偏倚

敏感度分析提示：剔除任一研究，對HR值的合并結(jié)果未有影響，總體結(jié)果具有穩(wěn)定性；對OS多因素分析繪制Begg’s漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢測，顯示無明顯發(fā)表偏倚，見圖6。

圖6 膀胱癌患者OS多因素分析漏斗圖Figure 6 Funnel plot of multifactor analysis of OS of bladder cancer patients

3 討論

近年來，PNI評估腫瘤患者預后的預測價值已成為研究熱點，PNI是由血清白蛋白與血淋巴細胞數(shù)計算得來[3]，白蛋白反映的是機體的營養(yǎng)狀況，血清白蛋白在機體內(nèi)承擔了組織修復、物質(zhì)轉(zhuǎn)運、滲透壓維持等生理功能，術(shù)前低白蛋白血癥會導致術(shù)后感染、傷口延遲預后等一系列并發(fā)癥，更重要的是，惡性腫瘤對患者機體白蛋白的消耗，以及消化道腫瘤可能影響機體對蛋白質(zhì)的吸收，都可能導致惡性腫瘤患者的低白蛋白狀態(tài)。有研究表明，機體血清白蛋白水平是影響多種惡性腫瘤患者預后的獨立因素，對惡性腫瘤患者的復發(fā)、轉(zhuǎn)移進展及生存具有重要預測作用[12]。另外，淋巴細胞數(shù)與機體免疫水平相關(guān)，當機體淋巴細胞計數(shù)降低時，預示著機體免疫功能下降、對腫瘤的免疫監(jiān)視作用減弱，增加了腫瘤細胞免疫逃逸的發(fā)生。因此，PNI開始運用到各種惡性腫瘤患者的預后評估中，如肺癌[13]、卵巢癌[14]、胃癌[15]、肝癌[16]等。對于PNI與BC患者預后的研究，也是近幾年才興起，BC分為非浸潤性膀胱癌（NMIBC）與浸潤性膀胱癌（MIBC），MIBC較NMIBC患者術(shù)后恢復慢、術(shù)后并發(fā)癥多、復發(fā)轉(zhuǎn)移進展快、預后差；NMIBC患者主要術(shù)式為經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT）[17]，其特點是術(shù)后并發(fā)癥少、恢復快、預后較好；兩者手術(shù)方式的預后情況均有較大差別，且目前以MIBC研究居多，NMIBC偏少，這也是本次研究未納入NMIBC的原因。

本組數(shù)據(jù)的整合分析發(fā)現(xiàn)PNI于RC術(shù)后BC患者RFS、OS預后的預測均有較好的效果，低PNI患者的OS、RFS、PFS、DSS均短于高PNI患者，PNI是影響RC術(shù)后BC患者術(shù)后OS、PFS的獨立因素。低PNI在惡性腫瘤患者中的預后預測作用已被證實，Sun等[18]的一項薈萃分析認為PNI是惡性腫瘤特別是消化系統(tǒng)腫瘤預后的有效預測指標，Qi等[19]對PNI在泌尿系統(tǒng)腫瘤預后作用的研究中也認為較低的術(shù)前PNI與OS降低有關(guān)。這些都與我們的研究結(jié)果相似。在對不同國家人群的亞組分析中，發(fā)現(xiàn)在中國與日本人群均具有較好的預測價值。本研究納入文獻的樣本均來自中國和日本，其他國家、地區(qū)對于PNI與BC關(guān)系的研究多集中在NMIBC或上尿路上皮癌，因此，本研究在人群分布上具有一定局限性。另外，我們對PNI截斷值做了亞組分析，在納入文獻PNI值的范圍46.08～51.30間，將中位數(shù)47.55作為分組標準，結(jié)果顯示兩組的PNI值對RC術(shù)后BC患者預后預測均具有較好效果，目前將PNI作為腫瘤患者預后的指標，納入的文獻中暫無標準的PNI截斷值或取值范圍，這也是這些研究中所存在的局限性。

術(shù)前PNI作為一個免疫及營養(yǎng)指標，在評估RC術(shù)后BC患者預后中亦存在一定局限性，因此目前不同的研究者采用了不同的聯(lián)合指標來提高預測準確度，常用的有：中性粒/淋巴細胞比值（NLR）、血小板與淋巴細胞比值（PLR）、系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)（SII）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等，這些研究也證實了PNI與其他指標聯(lián)合使用，能夠更有效地預測BC患者的預后，而且，Oba等[20]對乳腺癌和Wang等[21]對小細胞肺癌預后的研究均認為PNI相對于NLR來說是一個更準確的指標，但目前在BC的預后研究中暫未證實。另外，Tang等[22]認為PNI可作為BC術(shù)后病理分期指標，Yu等[23]提出低PNI與RC術(shù)后并發(fā)肺部感染具有相關(guān)性，王大明等[24]發(fā)現(xiàn)低PNI患者RC術(shù)后易并發(fā)腸梗阻，張明城等[25]研究表示PNI可以作為RC術(shù)后早期感染的預判指標。

本研究有一定的局限性：（1）文獻篩選過程雖然明確，不排除有符合條件的文獻被排除；（2）所納入的文獻數(shù)量僅為6篇，雖未出現(xiàn)發(fā)表偏移和明顯異質(zhì)性，但并不排除此種可能；（3）所納入文獻均為回顧性研究。

綜上，我們認為PNI水平與RC術(shù)后BC患者OS顯著相關(guān)，低PNI的RC術(shù)后BC患者OS更短，但此結(jié)論也存在一定的局限性，未來需要更多對PNI與BC患者預后的研究。