18F-FDG PET用于急性呼吸窘迫綜合征研究進(jìn)展

霍薪利，王 柯，羅 亮

(1.南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南通 226000；2.江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所，江蘇 無錫 214063；3.南通大學(xué)無錫臨床學(xué)院 無錫市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 無錫 214000)

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是嚴(yán)重威脅人類健康的常見呼吸危重癥[1]。影像學(xué)技術(shù)是探索ARDS病理生理機(jī)制及疾病演進(jìn)過程的重要手段。以胸部X線攝影及CT為代表的傳統(tǒng)影像學(xué)技術(shù)對了解肺組織解剖結(jié)構(gòu)信息、觀察肺組織局部通氣及量化肺容量等方面均具有重要意義，然而肺此時(shí)的組織解剖結(jié)構(gòu)變化往往為肺部炎癥損傷晚期事件[2]甚至已發(fā)生不可逆損傷，而對于ARDS早期診斷、病情監(jiān)測和評價(jià)療效的價(jià)值有限。

隨著分子標(biāo)記技術(shù)及圖像分析技術(shù)的快速發(fā)展，新型分子影像學(xué)技術(shù)可為ARDS提供更早期臨床信息。PET是最常用的分子成像技術(shù)之一，能在不同放射性示蹤劑支持下追蹤人體及動(dòng)物模型的特定生物過程。18F-FDG是目前應(yīng)用較廣泛的放射性示蹤劑，對于診斷腫瘤與監(jiān)測療效具有重要應(yīng)用價(jià)值[3]。18F-FDG攝取與組織代謝活動(dòng)密切相關(guān)[4]。18F-FDG PET能從分子水平反映肺組織區(qū)域代謝及局部炎癥活動(dòng)變化，對早期診斷ARDS、監(jiān)測病情以及評價(jià)療效等均具有重要應(yīng)用價(jià)值[5]。本文圍繞18F-FDG PET用于ARDS進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ARDS概述

ARDS是由肺源性或全身性危險(xiǎn)因素引起的臨床綜合征，進(jìn)展迅速，病死率高；其典型病理學(xué)改變可大致分為滲出期、增生期和纖維化期[6]。滲出期多見于肺損傷后第1周，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞彌漫性炎癥及廣泛損傷致肺泡-毛細(xì)血管屏障通透性增高，導(dǎo)致大量炎性細(xì)胞及液體滲出。損傷后最初24～48 h內(nèi)，胸片可能仍顯示正常(肺部原始病變除外)；之后2～3天，雙肺可出現(xiàn)斑片狀浸潤影，并迅速進(jìn)展為彌漫性肺實(shí)變損傷，甚至出現(xiàn)“白肺”[7]。肺損傷后1～3周為增生期，肺組織啟動(dòng)修復(fù)機(jī)制，肺泡間隔的間質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生，上皮重建，肺泡結(jié)構(gòu)及功能開始恢復(fù)。生存超過3～4周的ARDS患者的肺泡間隔和肺泡壁廣泛增厚，纖維組織增生，進(jìn)入纖維化期[8]。值得注意的是，滲出和增生可能同時(shí)發(fā)生，故不能機(jī)械地依據(jù)病程長短簡單進(jìn)行病理分期，建議在損傷后第1周內(nèi)盡早實(shí)施抗纖維化治療[5]。目前對于ARDS尚缺乏特異性治療藥物及治療手段，而病情嚴(yán)重程度與肺泡損傷情況密切相關(guān)，故損傷后前7天可能是治療干預(yù)的關(guān)鍵時(shí)期，早期診斷、早期治療可改善預(yù)后。

2 18F-FDG PET成像原理

18F-FDG為葡萄糖類似物，可被細(xì)胞以與葡萄糖的相同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和速率攝取，在己糖激酶作用下實(shí)現(xiàn)磷酸化，但其磷酸化產(chǎn)物不能進(jìn)一步糖酵解。經(jīng)靜脈注射1 h后，在肺、腦和心臟等去磷酸化酶活性相對較低的器官中，18F-FDG的去磷酸化可忽略不計(jì)，即認(rèn)為18F-FDG滯留在細(xì)胞內(nèi)[9]。炎癥激活狀態(tài)下,炎性細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)增加，炎癥部位釋放的細(xì)胞因子和生長因子可增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對脫氧葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)[10]，例如激活的中性粒細(xì)胞主要依賴無氧糖酵解產(chǎn)生能量，其參與代謝消耗的葡萄糖遠(yuǎn)高于其他炎性細(xì)胞和肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞，可達(dá)到非激活狀態(tài)下的20～30倍[11-12]。18F-FDG攝取情況與葡萄糖代謝密切相關(guān)，故可作為檢測生物體內(nèi)中性粒細(xì)胞募集和激活的指標(biāo)[13]，用于動(dòng)態(tài)監(jiān)測肺局部炎癥反應(yīng)程度，且其信號(hào)強(qiáng)度由炎性細(xì)胞浸潤的絕對數(shù)及激活狀態(tài)共同決定。

3 18F-FDG PET在ARDS中的應(yīng)用

3.1 早期診斷ARDS18F-FDG PET通過反映肺內(nèi)中性粒細(xì)胞募集和激活情況而間接提示肺部局部炎癥活動(dòng)狀態(tài)，可作為早期肺損傷的生物標(biāo)記物[14]。RODRIGUES等[15]在一項(xiàng)前瞻性研究中納入8例閉合性胸部創(chuàng)傷和肺挫傷患者，4例進(jìn)展為ARDS，其中3例肺組織存在彌漫性18F-FDG攝取，而5例非ARDS患者僅提示CT高密度區(qū)域存在局灶性18F-FDG攝取；此外，進(jìn)展為ARDS患者肺正常通氣區(qū)域亦表現(xiàn)為18F-FDG彌漫性攝取，提示PET可于達(dá)到臨床診斷ARDS標(biāo)準(zhǔn)前檢出18F-FDG異常攝取。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[16]亦表明，18F-FDG彌漫攝取先于氣體交換變化、肺密度增加及肺水腫等。因此，對于肺組織存在18F-FDG彌漫性攝取的患者，應(yīng)考慮ARDS。

3.2 指導(dǎo)機(jī)械通氣 機(jī)械通氣通過改善氣體交換而提升氧合水平，從而為治療患肺爭取恢復(fù)時(shí)間，是目前重癥病房應(yīng)用最為廣泛的呼吸治療方式，亦為治療ARDS的重要手段。然而建立人工氣道與外部施加正壓通氣在一定程度上與人體生理狀態(tài)下的呼吸力學(xué)相悖，過高的潮氣量和正壓水平可能引起肺泡發(fā)生非生理性應(yīng)激和損傷，激活局部肺組織代謝，導(dǎo)致局部炎癥和機(jī)械損傷[17-18]而誘發(fā)呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷(ventilator-induced lung injury, VILI)。

BELLANI等[19]對10例ARDS的臨床研究結(jié)果顯示，接受機(jī)械通氣治療后，患者整個(gè)肺臟代謝活動(dòng)明顯增強(qiáng)。值得關(guān)注的是，肺組織對18F-FDG出現(xiàn)強(qiáng)攝取，不僅局限于肺泡塌陷的非充氣區(qū)域，還涉及CT顯示充氣正常區(qū)域，提示即使CT提示形態(tài)正常肺區(qū)也可能存在嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，而18F-FDG可作為機(jī)械通氣狀態(tài)下評估肺部炎癥的敏感指標(biāo)。de PROST等[20]觀察內(nèi)毒素血癥所致肺損傷綿羊模型，證實(shí)保護(hù)性機(jī)械通氣可在一定程度上改善炎癥細(xì)胞的代謝活性和炎癥的空間異質(zhì)性；但MOTTA-RIBEIRO等[21]同樣針對內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性肺損傷綿羊模型利用18F-FDG PET監(jiān)測肺組織局部炎癥活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)在臨床診斷ARDS尚未能成立時(shí)，早期采用小潮氣量保護(hù)性機(jī)械通氣并不利于肺內(nèi)通氣均勻分布。調(diào)整ARDS患者呼吸機(jī)參數(shù)時(shí)，在保證患者必要氧合的前提下，應(yīng)對如何更好地實(shí)現(xiàn)通氣均勻分布和減少VILI發(fā)生進(jìn)行仔細(xì)權(quán)衡[18]。18F-FDG PET能無創(chuàng)動(dòng)態(tài)評估肺部炎癥，且敏感性好，可用于指導(dǎo)ARDS患者機(jī)械通氣，實(shí)施個(gè)性化肺保護(hù)性通氣。

3.3 早期診斷肺纖維化 纖維化是組織慢性損傷—修復(fù)的常見結(jié)果，現(xiàn)代分子影像學(xué)技術(shù)在無創(chuàng)早期診斷肺纖維化方面具有獨(dú)特優(yōu)勢。ZAMBELLI等[22]觀察酸滴入誘導(dǎo)肺損傷小鼠模型，發(fā)現(xiàn)肺損傷急性期后18F-FDG核素信號(hào)持續(xù)存在與2周后肺順應(yīng)性改變相關(guān)，原因可能是炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，導(dǎo)致肺損傷局部發(fā)生纖維化。為觀察短期接觸PM2.5能否誘發(fā)肺纖維化，SUN等[23]將實(shí)驗(yàn)大鼠暴露于PM2.5(1.8～16.2 mg/kg體質(zhì)量)環(huán)境中1個(gè)月，之后正常喂養(yǎng)18個(gè)月，結(jié)果顯示暴露后第12個(gè)月實(shí)驗(yàn)組大鼠肺內(nèi)開始出現(xiàn)零散18F-FDG高攝取區(qū)，第18個(gè)月時(shí)實(shí)驗(yàn)組大鼠肺臟18F-FDG高攝取區(qū)呈彌漫分布；提示短期PM2.5暴露可能導(dǎo)致后期肺纖維化風(fēng)險(xiǎn)增加，18F-FDG PET可動(dòng)態(tài)監(jiān)測肺內(nèi)糖代謝情況，進(jìn)而早期評估肺纖維化。上述研究結(jié)果表明，重復(fù)PET掃描能動(dòng)態(tài)追蹤慢性炎癥過程，有助于早期診斷纖維化。

3.4 評價(jià)療效18F-FDG PET量化評價(jià)肺局部炎癥的敏感性好。CHEN等[24]在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中采用18F-FDG PET評估洛伐他汀與重組人活化蛋白C的抗感染作用，結(jié)果表明洛伐他汀可在一定程度上減輕肺部感染，而重組人活化蛋白C無明顯抗感染作用。作為葡萄糖類似物，18F-FDG被細(xì)胞捕獲后，其磷酸化產(chǎn)物不能進(jìn)一步糖酵解而滯留在細(xì)胞內(nèi)，基于此可用于標(biāo)記和追蹤干細(xì)胞。CARDENES等[25]對ARDS綿羊模型以18F-FDG標(biāo)記多潛能成體祖細(xì)胞(multipotent adult progenitor cell, MAPC)，發(fā)現(xiàn)MAPC分布和滯留情況與其輸送方式有關(guān)，然而無論是氣管內(nèi)給藥還是經(jīng)靜脈給藥，動(dòng)脈氧合改善程度均相近。基于18F-FDG本身的生物代謝特性，18F-FDG PET能無創(chuàng)、動(dòng)態(tài)、量化評價(jià)肺局部炎癥，可用于ARDS診療和療效評估。

4 小結(jié)與展望

新型分子影像學(xué)技術(shù)為探索ARDS病理生理機(jī)制及優(yōu)化臨床診療提供了重要依據(jù)，是推進(jìn)ARDS臨床診療進(jìn)展的可靠工具。18F-FDG PET能無創(chuàng)、量化肺局部炎癥，對于診斷ARDS、病情監(jiān)測和評價(jià)治療效果等具有重要臨床意義。雖然因PET檢查成本高、輻射暴露明顯及患者不便于轉(zhuǎn)運(yùn)，尚未用于ARDS臨床常規(guī)診療，但其在鑒別診斷、評估肺部受累程度、監(jiān)測病程進(jìn)展等方面的獨(dú)特價(jià)值值得重視。